В практике врача-невролога часто встречаются пациенты с коморбидной патологией, в частности с эпилепсией и другими патологическими состояниями. Пациенты, у которых эпилепсия сочетается со снижением слуха, требуют отдельного рассмотрения. Этиологические факторы эпилепсии и тугоухости могут являться общими для данных нозологий. В частности, они могут быть следствием перинатальной патологии, связанной с внутриутробной инфекцией, гипоксией, гипербилирубинемией при резус-конфликте, перинатальной травмой, недоношенностью и пороками развития. Установлено, что такие инфекции, как цитомегаловирус, краснуха, токсоплазмоз, сифилис, имеют наибольший потенциал к возникновению тугоухости [1]. Последствия менингоэнцефалитов также могут привести к развитию структурной эпилепсии и тугоухости, причем как кондуктивной, так и нейросенсорной. А использование ототоксичных антибиотиков, например аминогликозидного ряда: стрептомицина и его производных (канамицин, мономицин, неомицин, амикацин, гентамицин), может независимо от основного патологического процесса приводить к ятрогенному снижению слуха [2]. Последствия черепно-мозговой травмы (ЧМТ) могут также повлечь не только формирование эпилептогенного структурного очага, но и синдром снижения слуха, связанный с переломом пирамиды височной кости, кровоизлияниями в барабанную полость и внутреннее ухо, развитием посттравматической нейропатии слухового нерва [3]. Кроме того, эпилепсия и тугоухость могут встречаться в рамках наследственных заболеваний, поэтому очень важно их идентифицировать для дальнейшего медико-генетического прогноза.

В одном из исследований M. Vernon и E. LaFalce были проанализированы 2550 пациентов со снижением слуха различных возрастных категорий [4]. Из этой когорты 50 пациентов (60% мужчин и 40% женщин) страдали также эпилепсией и были детально обследованы. Из данной группы 39 пациентов были глухими, 8 — слабослышащими и 3 — имели сочетание снижения слуха по результатам тональной аудиометрии со слуховой агнозией. У данных пациентов был проанализирован возраст дебюта тугоухости. У 35 пациентов снижение слуха было врожденным, потеря слуха в возрасте до 7 лет имела место у 12 пациентов, старше 7 лет — у 2 и в 1 случае возраст начала заболевания был неизвестен. Этиологические факторы снижения слуха и эпилепсии у данных пациентов: менингит (n=9), краснуха (n=7), наследственная генетическая патология (n=7), недоношенность (n=7). У 3 пациентов перинатальный анамнез был отягощен гемолитической болезнью новорожденных вследствие резус-конфликта, 8 пациентов имели другие различные этиологические факторы, включая патологические процессы пренатального периода, ЧМТ. У 9 пациентов этиология эпилепсии и снижения слуха не была установлена. Пациенты со снижением слуха и эпилепсией были также обследованы на предмет наличия сопутствующих симптомов. Какую-либо очаговую симптоматику имели 23 больных, умственную отсталость — 14, церебральный паралич — 8, афазию — 6, психические нарушения — 5, страдали какой-либо соматической патологией 15 пациентов и имели изолированное снижение слуха и эпилепсию — 10. Авторы обращают внимание на возможную коморбидность нарушения слуха и неврологической патологии, в том числе эпилепсии [4].

Особенно важно у пациентов со снижением слуха и эпилепсией, которым ошибочно приписывают последствия перинатальной патологии, нейроинфекций и ЧМТ, распознать наследственные генетические синдромы, что позволит предсказать и предупреждать их наследование следующими поколениями. В данной статье будут рассматриваются эпилептические синдромы MERRF, MELAS, EAST, Айме—Грипп, синдром эпилепсии, потери слуха и умственной отсталости, ассоциированный с мутациями в гене SPATA5, синдромы DOOR, Густавсона. Вышеуказанные синдромы являются орфанными, и их гиподиагностика, вероятно, связана с недостаточной осведомленностью врачей об этой группе заболеваний.

Синдром MERRF

Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с «рваными красными мышечными волокнами») — митохондриальная болезнь, которая возникает вследствие генетических и структурно-биохимических дефектов митохондрий. По различным эпидемиологическим данным, распространенность синдрома MERRF составляет от 0,25:100 000 до 1,5:100 000 населения [5]. Мутации в митохондриальном гене, кодирующем транспортную РНК лизина, приводят к нарушению синтеза белков, участвующих в работе дыхательной цепи, дефициту АТФ и поражению тканей, чувствительных к недостатку энергии. Тип наследования этого синдрома цитоплазматический или митохондриальный, при котором передача мутантной ДНК потомкам происходит через цитоплазму яйцеклетки. Заболевание передается исключительно по материнской линии [6].

Возраст дебюта заболевания колеблется в очень широких пределах — от раннего детского до 5-го десятилетия жизни. Ранний возраст дебюта коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Для синдрома MERRF характерна выраженная клиническая гетерогенность даже у членов одной семьи. Основными симптомами являются миоклонус-эпилепсия, деменция, атаксия, миопатия, нейросенсорная тугоухость, отставание в физическом развитии, полинейропатия. Атрофия зрительных нервов, центральные парезы, липомы, пигментная дегенерация сетчатки, хронический панкреатит и сахарный диабет встречаются реже. Помимо миоклонических приступов, у пациентов также могут встречаться генерализованные тонико-клонические, тонические, атонические и другие типы эпилептических приступов [7].

По данным различных исследований, частота встречаемости эпилепсии при данном синдроме варьирует от 64 до 100%. Частота нейросенсорной тугоухости — от 70 до 91% [7].

Разработан алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий, согласно которому при наличии характерного симптомокомплекса и типа наследования первым этапом проводятся общеклинические исследования с обязательным исследованием уровня лактата, креатинфосфокиназы; диагностика цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ), нейровизуализация. Вторым этапом проводят молекулярно-генетическое исследование — анализ лимфоцитов крови на точковые мутации митохондриальной ДНК. При сомнении в диагнозе следующим верифицирующим методом диагностики является биопсия скелетной мышцы с биохимическим анализом, микроскопией и секвенированием митохондриального генома [8].

У всех пациентов с синдромом MERRF выявляют повышение лактата и пирувата в крови и ЦСЖ. В ЦСЖ также обнаруживают резкое повышение уровня белка. На ЭЭГ обычно регистрируется эпилептиформная активность, соответствующая определенному типу приступов [7].

Важным морфологическим признаком патологии служит обнаружение в биоптатах скелетных мышц характерных красных рваных мышечных волокон. «Красные» означает цвет при модифицированной окраске по Гомори, «рваные» — неровность краев из-за скопления митохондрий увеличенного размера и аномальной формы вследствие митохондриальной дисфункции. При окраске на сукцинатдегидрогеназу можно видеть «рваные синие» волокна. При проведении молекулярно-генетического исследования выявляют соответствующую мутацию в митохондриальном гене. Мутация A8344G в митохондриальном гене MTTK, кодирующем транспортную РНК лизина, наиболее часто (около 80% случаев) выявляется при синдроме MERRF [7].

Синдром MELAS

Синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными состояниями) — самая частая митохондриальная энцефаломиопатия и вторая по частоте (после атрофии зрительных нервов Лебера) с митохондриальным наследованием. Согласно различным эпидемиологическим данным, синдром MELAS встречается с частотой от 1:15 000 до 1:20 000 человек [9]. Молекулярно-генетическая природа синдрома MELAS — мутации генов транспортной рибонуклеиновой кислоты (тРНК) митохондрий. При этих мутациях изменяется конформация тРНК и нарушаются процессы трансляции на рибосомном уровне, что приводит к нарушению продукции АТФ митохондриями и мультиорганной дисфункции [7].

Клиническая картина синдрома MELAS многообразна. Типичный возраст дебюта — от детского возраста до 40 лет, но описаны молекулярно-верифицированные случаи с началом в 50—60 лет. При дебюте в детском возрасте начальными симптомами чаще бывают эпилептические приступы, мигренеподобные головные боли, анорексия, рвота, реже — непереносимость физических нагрузок, проксимальная миопатия и др. Первые проявления синдрома во взрослом возрасте разнообразны: глухота, когнитивные нарушения, нейропатия, инсультоподобные состояния, офтальмоплегия, сахарный диабет [7, 9].

Инсультоподобные эпизоды — отличительный признак синдрома MELAS; они имеют ряд особенностей. Инсультоподобные эпизоды возникают в молодом возрасте (обычно до 40 лет), при этом часто ассоциированы с провоцирующим фактором (после фебрильной температуры, эпилептического приступа, мигренеподобной головной боли). Характерно постепенное (в течение нескольких дней) нарастание очаговых симптомов и постепенное снижение уровня бодрствования, диссоциирующее с относительно негрубым очаговым неврологическим дефицитом. У ²/₃ больных в остром периоде развиваются судорожные приступы. Очаги, как правило, находятся вне зоны крупных церебральных артерий, чаще располагаясь в коре или глубинных структурах белого вещества головного мозга, при этом наиболее частой локализацией является затылочная область [7, 10]. Патофизиология этих состояний точно не установлена, определенную роль в их развитии играют митохондриальная ангиопатия, цитопатия, обусловленная митохондриальной дисфункцией и ведущая к энергетическому дефициту; вероятна также роль гипервозбудимости нейронов. Ряд признаков инсультоподобных состояний, отличающих их от инфарктов мозга, обусловлен нарастающей энергетической недостаточностью мозга вследствие нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях. Имеются симптомы энцефалопатии, предшествующие инсультоподобным состояниям или появляющиеся после них. Инсультоподобные состояния носят преходящий характер, но повторные эпизоды, иногда даже немногочисленные, могут оставлять после себя стойкие очаговые симптомы и/или изменения МРТ [7].

По данным M. Hirano и S. DiMauro [11], при исследовании 110 больных с синдромом MELAS эпилепсия наблюдалась у 96% из них. Наиболее часто регистрируются миоклонические приступы, однако также могут отмечаться фокальные сенсорные, моторные и билатеральные тонико-клонические приступы. Снижение слуха отмечалось у 75% пациентов.

При диагностике заболевания следует обратить внимание на лактат-ацидоз в крови и ЦСЖ. В мышечном биоптате, как правило, обнаруживают «рваные красные волокна», как и при синдроме MERRF. На МРТ головного мозга выявляют увеличение сигнала в T2-режиме или FLAIR. Повреждения не совпадают с бассейнами крупных мозговых артерий, но в значительной степени затрагивают кору и подлежащее белое вещество с умеренным поражением глубокого белого вещества. Острые повреждения мозга на МРТ могут изменяться, мигрировать или даже исчезать (характерна флюктуация очагов, определяемая при МРТ). На ЭЭГ обнаруживается эпилептиформная активность, соответствующая типу приступа [7, 9].

При проведении молекулярно-генетического исследования выявляют соответствующую мутацию в митохондриальном гене. Наиболее часто (80—90% случаев) при синдроме MELAS выявляется мутация A3243G в митохондриальном гене MTTL1, кодирующем транспортную РНК лейцина [12].

Синдром EAST

Орфанное заболевание, характеризующееся эпилепсией (Epilepsy), атаксией (Ataxia), нейросенсорной тугоухостью (Sensorineural deafness) и тубулопатией (Tubulopathy). Возникновение заболевания связано с мутациями в гене KCNJ10 хромосомы 1q23.2-23.3, кодирующем калиевые каналы, представленные в нейронах головного мозга, волосковых клетках внутреннего уха и почках, что обусловливает клиническую симптоматику. Данный синдром имеет аутосомно-рецессивный тип наследования [13]. Распространенность синдрома EAST составляет <1:1 000 000 [14].

Этиопатогенез возникновения эпилептического синдрома при данном заболевании связан с нарушением процессов реполяризации из-за дисфункции калиевых каналов, кодируемых геном KCNJ10. Внеклеточное накопление калия приводит к снижению мембранного потенциала и способствует дальнейшему возбуждению нейронов. Кроме того, определенную роль в эпилептогенезе играет нарушение миелинизации, индуцированное мутантным KCNJ10 [15]. Эпилепсия при синдроме EAST представлена генерализованными тонико-клоническими приступами с дебютом в младенчестве, с возможным присоединением фокальных приступов в более позднем возрасте, хорошо реагирующих на терапию [13, 16, 17].

Нейросенсорная тугоухость при данном заболевании связана с патологией калиевых каналов, находящихся в клетках внутреннего уха (в частности, в сосудистой полоске). Из-за дисфункции калиевых каналов ионы калия покидают клетку, но не поступают в нее. Это вызывает нарушение преобразования механических звуковых колебаний в электрический сигнал [16].

Помимо эпилепсии, сенсоневральной тугоухости и мозжечковой атаксии, также характерны задержка моторного и умственного развития, повышение мышечного тонуса с возможным формированием дистонических поз. Тубулопатия при данном синдроме приводит к гипокалиемическому метаболическому алкалозу, гипомагниемии. Особенностью клинических проявлений при данном синдроме обычно является их непрогрессирующее течение [13, 17].

МРТ при синдроме EAST характеризуется гиперинтенсивностью ядер мозжечка, гипоплазией зубчатых ядер, также могут наблюдаться кортикальная атрофия, истончение мозолистого тела, гипоплазия ствола и спинного мозга [13].

Синдром Айме—Грипп

Следующий синдром, который требует рассмотрения, — синдром Айме—Грипп с аутосомно-доминантным типом наследования [18].

Первое описание заболевания было представлено в 1996 г.двумя независимыми группами авторов [19, 20]. Первая группа авторов описали больных с сочетанием врожденной катаракты, нейросенсорной тугоухости, брахицефалии и нанизма [19]. Другая группа авторов считала, что они описали новый синдром, в симптомокомплексе которого, помимо указанных симптомов, имелась умственная отсталость, а фенотип напоминал синдром Дауна [20]. В 2015 г. M. Niceta и соавт. [18] доказали, что за возникновение заболевания ответствен ген MAF, белковый продукт которого является гомологом онкогена мышечно-апоневротической фибросаркомы птиц, и предложили обозначать заболевание как синдром Айме—Грипп. Исследования, проведенные в последние годы, показали существование более широкого клинического полиморфизма.

В настоящее время известно, что продуктом гена MAF, локализованного на хромосоме 16q23.2, является транскрипционный фактор, регулирующий пространственно-временную экспрессию тканеспецифических генов и обеспечивающий терминальную дифференцировку многих тканей и органов, включая хрусталик, сетчатку, головной мозг, костную ткань и поджелудочную железу [18]. Распространенность синдрома Айме—Грипп составляет <1:1 000 000 [14].

Ядро клинических признаков состоит из врожденной катаракты, нейросенсорной тугоухости, специфических дисморфических черт строения лица, эпилепсии (приступы с фокальным/генерализованным началом) с дебютом в раннем детстве и мнестического дефицита. С различной частотой у пациентов отмечаются радиоульнарный синостоз, дисплазии скелета и остеоартриты, аномалия Арнольда—Киари, асептический перикардит, аномалии зубов и патология почек [21].

К дисморфическим чертам при синдроме Айме—Грипп относят плоское лицо, брахицефалию, птоз, короткий кончик носа, длинный губной желобок, маленький рот, низко посаженные и загнутые назад уши, дистрофию ногтей [18, 21].

Синдром эпилепсии, потери слуха и умственной отсталости, ассоциированный с мутациями в гене SPATA5

Синдром эпилепсии, потери слуха и умственной отсталости, ассоциированный с мутациями в гене SPATA5 на хромосоме 4q28, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования [22]. Ген SPATA5 и кодируемый им белок описали Y. Liu и соавт. в 2000 г. как фактор, участвующий в сперматогенезе [23]. Авторы пришли к выводу, что ген SPATA5 может играть важную роль в сперматогенезе за счет ремоделирования митохондрии из ортодоксальной формы в конденсированную. Кроме того, описана связь вариантов в гене SPATA5 с нейродегенеративными заболеваниями, а также их участие в развитии нейронов и росте аксонов [24]. В настоящее время в мире описаны 30 пациентов с гомозиготными и компаунд-гетерозиготными вариантами в гене SPATA5 [25—27].

Данный синдром характеризуется задержкой моторного и речевого развития, снижением слуха, эпилепсией, микроцефалией, изменением мышечного тонуса с гипермобильностью суставов, аномалиями структуры головного мозга (атрофия головного мозга, микроцефалия и отсроченная миелинизация), корковыми нарушениями зрения, желудочно-кишечными нарушениями, иммунодефицитом, тромбоцитопенией [22, 28].

Все описанные пациенты имели сходные фенотипические особенности, дебют заболевания в раннем младенчестве. Снижение слуха было обусловлено нейросенсорной тугоухостью в 77% случаев. Эпилепсия, верифицированная по данным ЭЭГ, отмечалась в 73% случаев. При этом отмечались различные варианты приступов — тонико-клонические, миоклонические и/или абсансные, инфантильные спазмы с гипсаритмией. При проведении генетического тестирования у пациентов обнаружены 25 различных вариантов в гене SPATA5: 14 миссенс-мутаций, 5 нонсенс-мутаций, 3 — со сдвигом рамки считывания, 2 делеции в рамке считывания и 1 вариант сайта сплайсинга [25—27].

Синдром DOOR

Следующее генетическое заболевание, клинически сопровождающееся снижением слуха и эпилепсией, — синдром DOOR. Мутация при данном синдроме располагается в генах TBC1D24/SMARCB и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Данные гены кодируют белок, участвующий в транспорте везикул, в реакциях на окислительный стресс, а также в функционировании стереоцилий волосковых клеток внутреннего уха. Распространенность данного заболевания составляет <1:1 000 000 (на данный момент описано 50 случаев) [14, 29].

Аббревиатура «DOOR» обозначает характерные отклонения, связанные с синдромом: Deafness — сенсоневральная тугоухость вследствие патологии внутреннего уха или слухового нерва; Onychodystrophy — ониходистрофия, или порок развития ногтей; Osteodystrophy — пороки развития некоторых костей; Retardation — легкая или глубокая умственная отсталость [29].

В большинстве случаев у детей с синдромом DOOR наблюдается врожденная глухота на оба уха из-за сенсоневральной тугоухости. У пациентов с таким нарушением слуха звуковая волна может нормально проходить через наружное и среднее ухо. Однако из-за дефекта внутреннего уха или слухового нерва нарушается процесс преобразования звуковых колебаний в нервные импульсы, что приводит к потере слуха. С возрастом глухота может привести к задержке или нарушению развития речи. Дети с синдромом DOOR также обычно имеют характерные аномалии структуры, текстуры и цвета ногтей на руках и ногах, вплоть до их отсутствия на некоторых пальцах. Также могут наблюдаться различные костные деформации пальцев рук и ног. Большие пальцы рук и ног часто длинные, с аномально большими дистальными фалангами. Кроме того, на больших пальцах рук и ног может присутствовать дополнительная третья фаланга — состояние, известное как «трифалангия». В некоторых случаях эта дополнительная кость может иметь неправильную рудиментарную форму. Также может наблюдаться недоразвитие или отсутствие дистальных фаланг других пальцев рук или ног, у некоторых пациентов имеется синдактилия. Дети с синдромом DOOR могут иметь различную степень умственной отсталости, от легкой до глубокой, а в некоторых случаях — различную степень задержки физического развития в дополнение к задержке речевого развития [29].

Кроме вышеупомянутых клинических проявлений, для данного синдрома характерны эпилептические приступы. При этом их дебют — в младенчестве; чаще всего встречаются генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонические приступы, также могут встречаться фокальные приступы с нарушением и сохранностью сознания. При тяжелом течении могут наблюдаться серии приступов, нередко развитие эпилептического статуса [29].

У ряда пациентов наблюдаются микроцефалия, другие черепные аномалии (краниосиностоз, тригоноцефалия или брахицефалия), стоматологические аномалии (отсроченное прорезывание, большое расстояние между зубами, их неправильная форма, размер и количество), врожденные пороки сердца (двойное отхождение магистральных сосудов от правого желудочка), скелетные аномалии (деформации пяточной кости), гипотиреоз, аномалии почек и мочевыводящих путей (гидронефроз, нефрокальциноз), повышенный уровень α-кетоглутаровой кислоты в моче, нарушения зрения и периферическая нейропатия [30].

Синдром Густавсона

При синдроме Густавсона, который имеет X-сцепленное наследование, мутация располагается в гене GUST. Помимо эпилепсии и снижения слуха, для больных этим орфанным заболеванием характерны тяжелая умственная отсталость, микроцефалия, атрофия зрительных нервов, спастичность, ограничение подвижности крупных суставов, дисморфические черты лица — большие диспластичные уши и короткий широкий нос [31].

Впервые этот синдром был описан в 1993 г. K. Gustavson и соавт. [31], когда они наблюдали 7 детей мужского пола из семьи, состоящей из двух поколений, у которых отмечались симптомы, упомянутые выше. Врачи пришли к выводу, что этот случай был частью нового X-сцепленного рецессивного синдрома. С тех пор новых случаев зарегистрировано не было. Для синдрома Густавсона характерен летальный исход в младенчестве или раннем детстве [14, 31].

Заключение

Таким образом, эпилепсия и снижение слуха могут иметь общий этиопатогенез. Сочетание данных синдромов зачастую является инвалидизирующим состоянием, требующим особенного терапевтического подхода. Распознавание орфанных генетических заболеваний под масками «последствий перинатальной патологии» и «последствий перенесенных нейроинфекций» позволит своевременно установить верный диагноз, выбрать оптимальную тактику ведения пациента, что положительно скажется на исходе лечения, а также позволит предупреждать наследование данных заболеваний у потомства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.