Механизмы развития и возможности коррекции констипации при болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, проявляющееся как моторными, так и немоторными симптомами. Многочисленные исследования показывают, что гастроинтестинальные симптомы являются наиболее частыми немоторными проявлениями заболевания и значительно влияют на качество жизни пациентов с БП [1, 2]. Гастроинтестинальные симптомы ассоциированы с выраженным дискомфортом, болью в животе, ощущением вздутия, снижением массы тела, а также нередко являются причиной неотложных состояний, таких как аспирационная пневмония, перфорация и непроходимость кишечника. Кроме того, гастроинтестинальные нарушения играют большую роль в развитии моторных флюктуаций из-за влияния на процесс всасывания леводопы. В числе гастроинтестинальных симптомов наиболее часто встречаются запоры.

Распространенность запоров в зависимости от критериев, применяемых в эпидемиологических исследованиях, колеблется в широком диапазоне — от 20 до 81% [3—6]. Частота хронических запоров составляет примерно 30% [2].

Согласно определению Американской гастроэнтерологической ассоциации, запор определяется как редкий стул или нарушение пассажа каловых масс, а также как сочетание этих признаков. Нарушение пассажа включает необходимость натуживания при дефекации, ощущение затруднения прохождения каловых масс, увеличенное время их транзита, чувство неполного опорожнения кишечника, твердый и сухой кал. Согласно Римским критериям III [7], хронический запор у пациента можно диагностировать, если за 6 мес до установления диагноза не менее 25% дефекаций на протяжении 3 мес отвечают 2 из следующих 6 признаков:

— необходимость натуживания;

— комковатый или твердый стул («овечий» стул);

— ощущение неполного опорожнения кишечника;

— ощущение блокады в аноректальной области;

— мануальные приемы для облегчения дефекации;

— стул реже 3 раз в неделю.

Наиболее важный признак, на который ориентируются при определении запора, — снижение частоты дефекаций менее 3 раз в неделю.

Запоры характерны для всех стадий БП как ранних, так и поздних. Кроме того, запоры рассматривают как частый домоторный признак заболевания. По сравнению с возрастным контролем, частота запоров при БП увеличивается в 6 раз [8—11]. На ранних стадиях заболевания распространенность запоров (de novo пациенты) колеблется в пределах 31—46% [12—16]. По мере прогрессирования заболевания частота встречаемости запоров увеличивается. Так, в одном из исследований была проанализирована частота развития запоров у пациентов с длительностью заболевания менее и более 8 лет. Средние цифры распространенности запоров у пациентов с продолжительностью заболевания менее 8 лет составили 34%, у пациентов, болеющих более 8 лет, — 52% [10, 17—33]. Прямые корреляции имеются также между частотой запоров и стадией БП по шкале Хен и Яра [13—15, 21—24, 31—35, 36]. Большинство исследователей указывают на большую частоту запоров у пациентов с акинетико-ригидной формой заболевания по сравнению с дрожательными формами [16]. Так, у de novo пациентов с акинетико-ригидной формой запоры встречались в 45% случаев, с дрожательной формой — в 21%; у пациентов на развернутых стадиях — в 64 и 49% случаев соответственно [16]. В ряде исследований выявлена большая встречаемость запоров у пациентов с БП и нарушением поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз, по сравнению с группой больных, не имеющих таких нарушений (72 и 50% соответственно). Считается, что для пациентов с нарушением поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз характерна большая тяжесть синуклеинопатии, что коррелирует с большей частотой когнитивных расстройств, ортостатической гипотензии, симпатической денервации миокарда и запоров [37—39]. Не выявлено существенной разницы в частоте распространенности запоров у больных БП по гендерному признаку. Хотя в отдельных исследованиях указывают на бо`льшую частоту запоров у женщин [14, 19, 40].

Для оценки степени тяжести запоров при БП используют подразделы шкалы оценки вегетативных симптомов при болезни Паркинсона (SCOPA-AUT — Scales for outcomes in Parkinson’s disease — Autonomic Domain) [41], а также соответствующие домены шкалы оценки немоторных симптомов — NMSS (Nonmotor Symptoms Scale) [42]. Для определения времени транзита каловых масс по кишечнику применяют рентгеноконтрастные методы, реже — радиоизотопные методики. Для оценки аноректальной дисфункции информативны манометрия высокого разрешения и электромиография (ЭМГ) мышц наружного анального сфинктера и тазового дна, а также электронейромиография (ЭНМГ) с изучением параметров проведения по срамному нерву (n. pudendus).

Развитие запоров при БП определяется двумя основными механизмами: замедлением транзита каловых масс по кишечнику и аноректальной дисфункцией. Как показывают исследования, время транзита у больных БП увеличено до 44—130 ч, по сравнению с нормой (20—39 ч) [6, 43, 44]. У de novo пациентов среднее время транзита увеличено до 89 ч [43—45]. Увеличение времени транзита определяется у 80% пациентов с БП [46], в том числе у тех, кто не имеет клинических появлений запоров [47].

Развитие запоров связано с нарушением иннервации кишечника на фоне раннего вовлечения в патологический процесс как центральных, так и периферических отделов вегетативной нервной системы, а также с наличием кишечного дисбиоза. Скопления патологического альфа-синуклеина выявляются в сплетениях энтеральной нервной системы на всех стадиях заболевания, а также за 2—10 лет до развития моторных симптомов БП [48]. Согласно широко обсуждаемой в последние годы теории, патологический альфа-синуклеин способен по прионно-подобному механизму передаваться от клетки к клетке [49] по волокнам парасимпатической и симпатической нервной системы, достигая ядер блуждающего нерва, стволовых структур, черной субстанции [48, 50]. Вовлечение ядер блуждающего нерва наряду с обонятельной луковицей считается начальной стадией синуклеинопатии в головном мозге, согласно теории H. Braak и соавт. [51], после чего тельца Леви распространяются на подкорковые и корковые структуры [52]. Подтверждением этой теории служат исследования, проведенные на экспериментальных моделях паркинсонизма с пероральным использованием ротенона. В этих исследованиях гемиваготония или парциальная симпатэктомия снижали риск развития двигательных симптомов у животных [53]. После хирургического вмешательства в основной группе животных скопления альфа-синуклеина в холинергических нейронах ствола мозга наблюдались преимущественно на стороне контралатеральной гемиваготонии, по сравнению с ипсилатеральной стороной [54]. Наличие активного транспорта альфа-синуклеина из кишечника в стволовые и подкорковые структуры по волокнам блуждающего нерва было также продемонстрировано в эксперименте с введением мономеров/олигомеров/фибрилл альфа-синуклеина в стенку кишечника [55]. У пациентов, перенесших туловищную гемиваготомию, снижался риск развития БП [56].

Тельца Леви выявляют не только в мейснеровом и ауэрбаховом сплетениях, но и в вегетативных ядрах спинного мозга, в частности в интрамедиолатеральном ядре спинного мозга на уровне S_I—S_IV сегментов [57]. Вегетативная дисфункция сопровождается снижением количества возбуждающих холинергических нейронов кишечника, что напрямую коррелирует с увеличением времени транзита по кишечнику [58, 59]. Снижение численности холинергических нейронов в кишечнике характерно и для возрастных изменений, но выраженность его значительно меньше [60]. Дисфункция дофаминергической системы также играет роль в развитии запоров при БП. Дофаминергические нейроны составляют всего 1—2% от популяции нейронов нервной системы кишечника. Вместе с тем в эксперименте с МФТП-индуцированным паркинсонизмом на фоне селективной гибели дофаминергических нейронов электрофизиологические исследования выявляли нарушение процесса расслабления гладкой мускулатуры кишечника, что сопровождалось увеличением времени транзита кишечного содержимого по кишечнику [61]. При гистологических исследованиях была выявлена связь между снижением количества нейронов черной субстанции и развитием запоров [62]. Кроме того, запоры ассоциированы со снижением дофаминового транспортера в скорлупе и хвостатом ядре на ДАТ-скане [63]. Более того, была показана прямая корреляция между степенью тяжести запоров и выраженностью изменений на ДАТ-скане по мере прогрессирования заболевания [63].

Значимую роль в развитии синуклеинопатии кишечника могут играть изменения микробиома кишечника и развитие воспалительных изменений стенки кишечника. Именно влиянием на микробиом кишечника объясняется снижение риска развития БП у курильщиков и любителей кофе [64]. В то же время пищевые факторы могут провоцировать негативные изменения кишечной микрофлоры. Кишечный дисбиоз в свою очередь способствует развитию воспалительных изменений, что подтверждается повышением уровня провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины, фактор некроза опухолей, хемокины, С-реактивный белок [65, 66]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов выявляется на ранних стадиях заболевания и не имеет тенденции к повышению по мере его прогрессирования [65, 66]. Наличие воспалительных изменений кишечника в анамнезе (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и др.) повышает риск развития БП на 20—35% [66—68]. Хроническое воспаление, возможно, является триггером для конформационных изменений альфа-синуклеина, а также вызывает нарушение проницаемости эпителиального барьера. В свою очередь тельца Леви способствуют высвобождению воспалительных медиаторов, активации микроглии [69—71]. В эксперименте было показано, что воспалительные изменения кишечника через системные механизмы могут нарушать проницаемость гематоэнцефалического барьера и стимулировать процессы гибели нейронов черной субстанции [72].

Запоры могут влиять на колебания моторной активности на фоне приема препаратов леводопы. Растяжение стенки кишечника затрудняет эвакуацию из желудка через механизм кологастрального рефлекса [73]. Важное значение имеет также нарушение адсорбции леводопы в тонком кишечнике на фоне ухудшения моторики кишечника [74]. Улучшение моторики желудочно-кишечного тракта способствует уменьшению выраженности экстрапирамидных симптомов и более предсказуемому действию препаратов леводопы.

Аноректальная дисфункция встречается у каждого 2—3-го пациента с БП и является результатом дискоординации мышц живота, ректоанальных мышц, а также мышц тазового дна во время попытки дефекации и причиной использования мануальных приемов для эвакуации каловых масс [2]. У пациентов с моторными флюктуациями явления аноректальной дисфункции могут усиливаться в период «выключения» [75]. В недавно проведенном ретроспективном исследовании было показано, что почти у 90% пациентов с БП и хроническим запором выявляется нарушение координации мышц по данным аноректальной манометрии высокого разрешения [76]. Для большинства пациентов с аноректальной дисфункцией характерен II или IV манометрические паттерны. Второй тип манометрического паттерна включает неадекватную пропульсию с недостаточным подъемом интраректального давления и парадоксальным сокращением сфинктерного аппарата в момент натуживания, IV тип подразумевает недостаточную пропульсию наряду с недостаточной релаксацией анальных сфинктеров [77]. У 30% пациентов с БП выявляют повышенную чувствительность прямой кишки и отсутствие ингибиторного ректоанального рефлекса, способствующего расслаблению внутреннего анального сфинктера, что подтверждает наличие вегетативной дисфункции [2]. У большинства пациентов отмечаются повышенная возбудимость мышц синергистов и антагонистов во время продвижения каловых масс по прямой кишке и отсутствие расслабления пуборектальных мышц [78]. Парадоксальное сокращение наружного сфинктера и мышц тазового дна в момент дефекации рассматривается как проявление фокальной дистонии на фоне дисфункции нисходящих супраспинальных проводников, идущих от ядер шва среднего мозга к ядру Онуфа [79]. Более того, при БП тельца Леви выявляются в самих мотонейронах ядра Онуфа, аксоны которых формируют волокна полового нерва и иннервируют наружный анальный сфинктер [2, 80].

Общий подход к лечению запоров включает увеличение в пищевом рационе клетчатки прежде всего нерастворимой клетчатки (не менее 20—30 г/сут; хлеб грубого помола, орехи, крупы, овощи, фрукты), повышение потребления жидкости, молочных продуктов, содержащих пробиотики. Для больных БП характерно снижение потребления жидкости и очень важно обращать на это внимание. Необходимы поддержание физической активности, укрепление мышц живота и мышц тазового дна. Следует исключить из схемы лекарственной терапии препараты, которые могут усиливать запор (нейролептики, холинолитики, блокаторы кальциевых каналов).

Дофаминергические препараты могут ускорять моторику, особенно в нижних отделах кишечника, но ухудшают эвакуацию пищи из желудка. На развернутых стадиях леводопа может влиять на моторику кишечника через периоды «включения—выключения». В стадии «включения» уменьшается выраженность дистонических изменений наружного сфинктера. Поэтому у пациентов с моторными флюктуациями процесс дефекации должен осуществляться только в период «включения». Для этого может быть рекомендован прием быстродействующего препарата леводопы или дополнительной дозы леводопы. Во время дефекации должна использоваться специальная позиция, при которой рекомендуют подставлять небольшую скамейку под ноги. Такая позиция способствует расслаблению пуборектальной мускулатуры и открытию аноректального угла.

Медикаментозная терапия используется при неэффективности немедикаментозных рекомендаций и коррекции схемы противопаркинсонической терапии. В схеме терапии запоров могут быть использованы перечисленные ниже препараты:

— домперидон — незначительный эффект на запоры, но ускоряет эвакуацию из желудка, уменьшает чувство тяжести в животе. Механизм действия основан на стимуляции периферических дофаминовых рецепторов;

— синтетические пищевые волокна (псиллиум, метилцеллюлоза) — увеличивают объем каловых масс, что вызывает сокращение круговой мускулатуры кишечника и улучшение перистальтики. Псиллиум — пищевая добавка из листьев подорожника (порошок, капсулы, жевательные лепешки). Синтетические пищевые волокна не влияют на время транзита по кишечнику и аноректальную дисфункцию. Кроме того, пищевые волокна могут усугублять явления гастропареза;

— осмотические слабительные (макрогол, лактулоза) — широко используются в лечении запоров. Механизм действия связан с увеличением объема каловых масс в просвете кишечника, что стимулирует процесс опорожнения. Осмотические слабительные не оказывают раздражающего действия на стенку кишечника, но должны быть использованы с осторожностью в случае почечной и сердечной недостаточности, а также у пожилых людей, так как могут вызывать электролитные нарушения и объемную перегрузку;

— стимулирующие слабительные (сенна, бисакодил, пикосульфат натрия) — оказывают непосредственное действие на рецепторы слизистой оболочки кишечника, ускоряя продвижение кишечного содержимого, уменьшают всасывание электролитов и воды;

— серотонинергические препараты (мозаприд, прукалоприд) — улучшают эвакуацию из желудка и моторику кишечника. Серотонинергические препараты оказывают стимулирующее действие на холинергические нейроны кишечника;

— активаторы хлорных каналов (лубипростон) — увеличивают секрецию кишечного сока, облегчают пассаж содержимого кишечника, увеличивают частоту дефекаций, а также уменьшают вздутие, абдоминальный дискомфорт, нормализуют консистенцию каловых масс, уменьшают период натуживания при хроническом запоре.

Для лечения аноректальной дисфункции может использоваться метод биологической обратной связи на основе манометрии. Однако нет рандомизированных исследований, оценивающих эффективность данного метода. Инъекции ботулотоксина в пуборектальные мышцы и наружный сфинктер эффективны при диссинергии мышц тазового дна с развитием дистонических реакций, а также в случае болезненной дистонии ануса [81].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.