Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) остается одной из глобальных причин необратимой слепоты в мире, приводя к тракционной отслойке сетчатки, неоваскулярной глаукоме и прочим исходам. Во всех странах, как и в Российской Федерации, продолжается значимый рост распространенности сахарного диабета (СД) и диабетической ретинопатии (ДР) [1, 2]. К настоящему времени в мире около 537 млн взрослых (от 20 до 79 лет) больны СД. Федеральная статистическая отчетность на конец 2021 г. показала, что число пациентов с ДР в Российской Федерации составило 296,8 на 100 тыс. населения. Таким образом, это составило 8,5% от числа зарегистрированных взрослых с СД [1]. Однако скрининг показывает, что действительное число больных с ДР не регистрируется и остается неизвестным.

Несмотря на существование эффективных методов лечения, таких как панретинальная лазерная коагуляция сетчатки, интравитреальная противовоспалительная и антиангиогенная терапия, снижающих вероятность потери остроты зрения, некоторые случаи ДР все же приводят к развитию пролиферативной стадии. Поэтому перечисленный арсенал терапии кажется недостаточно эффективным для остановки потери зрения у пациентов из группы высокого риска развития ПДР и снижения необходимости хирургического лечения посредством витрэктомии [3, 4]. Также вопросом, которому посвящаются многие работы, является отсутствие единого понимания многогранных патогенетических механизмов изменений глаза с течением СД и, как следствие, универсального порядка лечения таких пациентов.

Патогенетические механизмы диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия — нейромикрососудистое осложнение СД, развивающееся постепенно при повышении проницаемости, окклюзии сосудов сетчатки с дальнейшим появлением новообразованных сосудов и фиброзной ткани. Клинически ретинопатия начинается с непролиферативных сосудистых аномалий, и с течением болезни могут развиваться умеренные и тяжелые проявления, что характеризуется наличием мягких и твердых экссудатов, кровоизлияний, фокальных венозных деформаций и неоваскулярных мембран [5]. Главными причинами снижения зрения у пациентов, страдающих ДР, являются диабетическая макулопатия, представленная макулярной ишемией и диабетическим макулярным отеком, и ПДР, осложняющаяся тракционной отслойкой сетчатки, гемофтальмом [6].

Патогенез микрососудистых изменений при ДР до конца не изучен и остается предметом дискуссий. Ключевым пусковым механизмом в каскаде патологических изменений, как известно, является гипергликемия, которая вызывает макрососудистую патологию и создает условия для возникновения микроангиопатии — основной причины ДР, почечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и периферической нейропатии [7]. Главным и, вероятно, общим для микро- и макроангиопатий механизмом влияния гипергликемии является окислительный стресс. В клетках эндотелия сосудистого русла запускаются процессы полиольного пути, образования конечных продуктов гликирования и активации протеинкиназы C, диацилглицерина и гексозамина. Образующиеся активные формы кислорода усиливают оксидативный стресс, вызывая воспалительные реакции и нейродегенерацию [8]. Более того, некоторые данные ясно показывают, что нейродегенерация является ранним событием в патогенезе ДР, которое может быть связано с развитием микрососудистых аномалий. На экспериментальных моделях ДР до возникновения клинически явной микроангиопатии наблюдались признаки вызванной диабетом дегенерации нейроглии, включающие реактивный глиоз, снижение функции нейронов сетчатки и апоптоз нервных клеток [9, 10].

Нейроны (ганглиозные, амакринные, горизонтальные и биполярные клетки), глия (клетки Мюллера и астроциты) и клетки ретинальных сосудов (эндотелий и перициты) участвуют в образовании сложной функциональной связи — нейрососудистой единицы сетчатки [11]. Таким образом, микрососудистая дисфункция и нейродегенерация очень взаимозависимы при СД и проявляются на ранних этапах ДР [12].

Комплексная оценка ДР должна включать корреляцию между состоянием нейрососудистой единицы сетчатки и функциональной способностью органа зрения. Так, в рамках оценки нейродегенеративных изменений важным инструментом становятся результаты оптической когерентной томографии сетчатки. В.М. Филиппов и соавт. (2021) в своем исследовании выделили следующие визуализируемые биомаркеры: толщина слоя нервных волокон сетчатки, целостность эллипсоидной зоны, дезорганизация внутренних слоев, наличие или отсутствие отслойки нейроэпителия, характер субретинальной жидкости (при наличии), расположение, размеры и характер кист сетчатки, характер и расположение гиперрефлективных фокусов или точек сетчатки [13]. Определение нейродегенеративных биомаркеров до и после проведенного лечения позволяет давать оценку эффективности терапии, а также определять критерии для смены метода лечения или лекарственного препарата [14].

Нормальная сосудистая стенка капилляра имеет в составе перициты и эндотелиальные клетки. В процессе развития болезни происходит повреждение перицитов, нарушение функции гематоретинального барьера, повышение проницаемости капилляров и утолщение базальной мембраны сосудов. Немаловажной в патогенезе ДР является лейкоцитарная адгезия, что говорит о процессе хронического воспаления как еще одного механизма повреждения сетчатки. Следствием воспалительного процесса становятся гибель перицитов, повреждение гематоретинального барьера, образование бесклеточных капилляров и микроаневризм [15]. Апоптоз клеток сосудов сетчатки и образование «призрачных» поврежденных перицитов, деформация стенок капилляров с образованием микроаневризм, четкообразных расширений и интраретинальных микрососудистых аномалий способствуют нарушению микроциркуляции и ишемии. Возникающая окклюзия капилляров сетчатки приводит к очаговому отсутствию перфузии с последующей гипоксией внутренних ⅔ сетчатки.

Стимуляция индуцированного гипоксией фактора 1α (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α) приводит к выработке эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) [16]. Это индуктор роста новообразованных сосудов сетчатки и диска зрительного нерва, который также вызывает лейкостаз и снижение капиллярной перфузии [17]. В процессе прогрессирования ДР экспрессия VEGF претерпевает определенные изменения: характеризуется сниженным уровнем до появления клинических признаков заболевания, далее переходит к выраженной экспрессии к моменту развития ПДР [18]. В своих работах A.J. Barber и соавт. (1998) и D.A. Antonetti и соавт. (2006) показывали, что пониженная экспрессия VEGF была сопряжена с облитерацией сосудов, появлением бесклеточных капилляров и, как следствие, образованием зон ишемии сетчатки [9, 19]. Объясняется это снижением основного фактора выживания перицитов, эндотелия сосудов, а также нейроэпителия, приводя к их апоптозу. Высокая экспрессия VEGF ведет к повреждению гематоретинального барьера, увеличению проницаемости сосудов сетчатки, усилению пролиферации эндотелиальных клеток с появлением микроаневризм, а в дальнейшем вызывает рост новообразованных сосудов [20, 21].

Ангиофибротический сдвиг

Потеря зрения из-за ПДР в основном связана с ростом новых кровеносных сосудов и образованием фиброзной ткани в стекловидном теле (СТ) глаза. При ПДР наблюдается реакция, аналогичная заживлению ран, которая включает неоваскуляризацию с инфильтрацией воспалительными клетками и образованием миофибробластов. Процесс приводит к сокращению фиброваскулярной ткани, вызывая такие осложнения, как гемофтальм, тракционная отслойка сетчатки и необратимая потеря остроты зрения. В процесс вовлечены различные факторы роста, в том числе VEGF-A, трансформирующий фактор роста β (transforming growth factor β, TGF-β), фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor, HGF), фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor, PDGF), фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF), фактор некроза опухоли α (tumor necrosis factor α, TNF-α), интерлейкин-1β (interleukin-1β, IL-1β) и фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), являющиеся молекулярными биомаркерами [13].

VEGF признан основным фактором роста, управляющим ангиогенезом, который увеличивает экспрессию CTGF в различных типах клеток неоваскулярных мембран. CTGF является цитокином, модулирующим действие множества факторов роста и белков экстрацеллюлярного матрикса, что ведет к реорганизации тканей, синтезу интерстиция, базальных мембран, апоптозу перицитов, ангиогенезу, активации процессов заживления и фиброзу [22]. В своих работах E.J. Kuiper и соавторы предположили, что повышенные уровни CTGF, обнаруженные в СТ пациентов с ПДР с активной неоваскуляризацией, инактивируют VEGF за счет снижения его продукции. Когда баланс между этими двумя факторами достигает определенного порогового соотношения, происходит переход к ангиофибротическому сдвигу, при котором высокие уровни CTGF вызывают фиброз и приводят к образованию тракций [23, 24].

CTGF и VEGF являются двумя ключевыми факторами, которые способствуют ангиогенезу и фиброзу [25]. R.J. Van Geest и соавторы также выявили, что соотношение CTGF/VEGF является предиктором ангиофибротического сдвига у пациентов, перенесших интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза. Таким образом, авторы подтвердили заключение о том, что введение антиангиогенных лекарственных средств снижает уровень экспрессии VEGF и одновременно повышает уровень экспрессии CTGF [26].

СД характеризуется нарушением экспрессии нескольких нейротрофических факторов, необходимых нейронам для существования и нейротрансмиссии. Вследствие развития ДР в сетчатке снижается синтез нейропротекторных факторов, таких как фактор пигментного эпителия (pigment epithelium-derived factor, PEDF), соматостатин и кортистатин, что также способствует нейродегенерации [27]. PEDF, также известный как serpin F1, — это серпин, который действует как естественный ингибитор ангиогенеза и обладает нейропротективным действием. В глазах PEDF активно вырабатывается с помощью пигментного эпителия, нейронов сетчатки и фоторецепторов [28]. Стоит отметить, что PEDF является одной из молекул, ответственных за аваскулярность СТ и внутриглазной жидкости, заполняющей камеры глаза, что обеспечивает зрительные функции [29]. Баланс между VEGF и PEDF имеет решающее значение при неоваскулярных заболеваниях глаза.

В результате в условиях подавления экспрессии антиангиогенных факторов параллельно с повышенной продукцией проангиогенных молекул развивается ПДР. Этот дисбаланс приводит к формированию сосудистой сети, в которой отсутствует поддерживающая волокнистая или глиальная строма, что и называется «неоваскулярной мембраной». Дефектные стенки сосудов обладают ломкостью, что способствует возникновению гемофтальма. В первую очередь неоваскуляризация сетчатки происходит в направлении вдоль задней гиалоидной мембраны (ЗГМ), однако новообразованные сосуды способны прорастать в СТ. С развитием заболевания появляется фиброзный компонент (фиброваскулярные пролиферации), мембрана сокращается и начинает оказывать тракционное воздействие на сетчатку (динамическая тракция). Затем фиброваскулярные ткани регрессируют и трансформируются в чисто фиброзную пролиферацию, приводя к статической тракции [30].

Роль стекловидного тела в патогенезе

Традиционно изменения в СТ при диабете считались вторичными, вызванными патологическими процессами в сетчатке. Однако появление новых методов исследования, открытия в области анатомии и биохимии этой структуры привели к тому, что в настоящее время все больше внимания исследователей притягивает к себе СТ и его роль в патогенезе и лечении ПДР.

СТ является прозрачным, бесцветным, гелеобразным матриксом, заполняющим полость глаза. Без глазной патологии волокна его подвижные, тонкие и не оказывают тракционного воздействия на сетчатку. В случае же развития СД еще до возникновения клинических признаков поражения сетчатки структуры СТ подвергаются необратимым изменениям, что подтверждают многие авторы [31—33]. Вклад витреоретинальных взаимоотношений в прогрессирование ДР в ПДР привел к появлению концепции «пролиферативной диабетической витреоретинопатии» [11].

Считается, что в случае возникновения СД задняя часть глаза, в том числе СТ, претерпевает метаболические изменения. Это связано с нарушением гематоофтальмического барьера, в результате чего меняются концентрации белков в СТ, в частности повышаются уровни глюкозы и мочевины [34]. Согласно распространенной среди многих авторов точке зрения, СТ является местом скопления метаболитов, резервуаром, куда поступают проангиогенные, провоспалительные факторы, продукты обменных процессов в результате нарушения гематоофтальмического барьера, что ведет к его деструкции и способствует пролиферативному процессу [35—37]. Именно удалением накапливающихся биологически активных веществ долгое время объясняли эффективность витрэктомии при ПДР. В то же время, если рассматривать СТ именно в качестве резервуара, накопление продуктов обмена, факторов роста и цитокинов должно наблюдаться и после витрэктомии [31]. В 2010 г. S. Yoshida и соавторы показали отсутствие накопления проангиогенных факторов в витреальной полости даже через 9 мес после хирургического лечения [38].

По данным некоторых авторов, в результате развивающегося при СД ацидоза нарастает количество коллагена и гиалуроновой кислоты, что также отличает такое СТ от здорового, а главное способствует фиброваскулярной пролиферации в дальнейшем [39]. Немаловажным является еще тот факт, что в условиях увеличения коллагеновых волокон СТ уменьшается в объеме и становится более плотным. Причем отсутствие у пациентов исследуемой категории адекватных межколлагеновых связей, которые делают коллагеновую сеть упорядоченной и стабильной, способствует дестабилизации СТ при СД [31]. Подтвердить биомеханическую роль СТ в патогенезе ПДР позволяет также исследование Д.Б. Бабаевой и М.М. Шишкина (2024), где плотность СТ оценивали при помощи мультиспиральной компьютерной томографии. Увеличение плотности СТ в центральных отделах послужило биомаркером нарастания тракционного воздействия на сетчатку [32].

ЗГМ представляет собой плотно упакованные коллагеновые фибриллы, образующие наружный слой кортекса СТ, который прилежит к внутренней пограничной мембране сетчатки. Степень адгезии между этими слоями с возрастом изменяется [40]. Однако наиболее интересным в контексте ДР является взаимоотношение ЗГМ и сетчатки.

Можно выделить три основных варианта витреоретинальных взаимоотношений в контексте прогрессирования ДР:

1. При полной отслойке ЗГМ выраженная пролиферативная стадия болезни не возникает.

2. Частичная задняя отслойка стекловидного тела (ЗОСТ) имеет большое число возможных вариаций. Если ЗГМ перипапиллярно прикреплена к сетчатке и напоминает по форме воронку, то пролиферация считается более благоприятной для хирургического лечения. В случае наиболее плотного соединения ЗГМ с сетчаткой в области диска зрительного нерва и сосудистых аркад макулярная область вовлекается в зону тракционного воздействия, что значительно осложняет лечение и ухудшает прогноз.

3. При отсутствии ЗОСТ рост пролиферативной ткани происходит вдоль наружной поверхности ЗГМ (или, по мнению других авторов, по корковым слоям СТ) [40].

В своей работе R. Ono и соавт. (2005) оценили прогрессирование ПДР в течение 3 лет более чем у 400 пациентов и обнаружили, что у 44% пациентов без ЗОСТ отмечалось прогрессирование ДР. У всех пациентов с частичной ЗОСТ и утолщенной задней гиалоидной мембраной заболевание также прогрессировало в течение этих 3 лет. Ни у одного из пациентов с полной ЗОСТ не произошло прогрессирования ПДР в течение периода наблюдения [41]. Важно также отметить, что в большинстве случаев отсутствует развитие пролиферативных стадий ДР при миопии высокой и средней степени [42], поскольку практически у всех пациентов данной группы имеется полная ЗОСТ, хотя в этом случае имеют значение и изменения гемодинамики.

Таким образом, хотя полная ЗОСТ у пациентов с диабетом происходит реже, чем частичная ЗОСТ, полная ЗОСТ может защищать от образования выраженной неоваскуляризации и агрессивной ПДР. Витрэктомия или отделение СТ могут повысить клиренс ангиогенных факторов, облегчая циркуляцию кислорода вокруг поверхности сетчатки или оксигенации из цилиарного тела [33]. Эти наблюдения указывают на то, что СТ, и в частности витреоретнальный интерфейс, участвует в прогрессировании ПДР [11].

Внутренняя пограничная мембрана занимает ключевую позицию в процессе формирования витреоретинальной адгезии и тракции. В настоящее время показания к витреоретинальному вмешательству расширяются, существуют подходы хирургического лечения резистентного диабетического макулярного отека, эпиретинального фиброза и их сочетания [43]. Однако вопрос проведения пилинга внутренней пограничной мембраны остается спорным для многих авторов. По мнению ряда специалистов, пилинг внутренней пограничной мембраны сетчатки способствует улучшению остроты зрения, уменьшению средней центральной толщины сетчатки и улучшению профиля центральной зоны. С другой стороны, нельзя игнорировать возможные осложнения, дальнейшее повреждение клеток Мюллера, риск субфовеолярной атрофии и диссоциации слоя нервных волокон [44].

Немаловажно также учитывать само по себе тракционное воздействие на сетчатку в патогенезе ПДР. Ряд авторов высказывают мнение о том, что статическая и динамическая тракция натянутых волокон СТ провоцирует воспалительный ответ и выброс биоактивных молекул, инициируя патологический процесс [31]. Это объясняет стабилизацию процесса и отсутствие репролиферации в случае, если при витреоретинальной хирургии устранен тракционный компонент при сохранении участков фиброваскулярных мембран.

Большое внимание в клинической практике уделяется витреомакулярному тракционному синдрому, однако развитие такого варианта течения ДР, как витреопапиллярный тракционный синдром, имеет не меньшую клиническую значимость. Патогенетический механизм формирования тракций в папиллярной области объясняется увеличением ишемии этой зоны и пролиферацией астроглии. Каркасом для пролиферативного процесса становится оптиколентикулярный канал. В связи с закономерным при диабете изменением СТ образуется механическое воздействие на диск зрительного нерва, приводящее не только к вытяжению волокон зрительного нерва, но и к нарастанию пролиферативного ответа. По мнению авторов, следствием формирования витреопапиллярного тракционного синдрома становится повреждение волокон папилломакулярного пучка за счет их вытягивания и нарушения аксонального транспорта, а также, вероятно, уменьшение калибра сосудов, приводящее к ишемической нейрооптикопатии [45]. Своевременное хирургическое вмешательство останавливает прогрессирование фиброваскулярной пролиферации и тракционного синдрома.

Заключение

Таким образом, в условиях тенденции к старению населения и сдвига манифестации СД в сторону более молодых людей существенно важным является вопрос контроля ДР и стабилизации пролиферативного процесса органа зрения. Сложные и многогранные патогенетические механизмы ПДР остаются не до конца изученными. На сегодняшний день неоспоримым является участие в патогенезе ПДР ангиофибротического сдвига, который служит пусковым механизмом для возникновения фиброваскулярной мембраны и тракционного воздействия на сетчатку. Актуальным вопросом является поиск предикторов ангиофибротического сдвига и дальнейшего вмешательства в процесс развития болезни до начала пролиферации. Современное понимание патогенеза ДР акцентирует внимание специалистов на характерном диабетическом изменении СТ, его роли в развитии ПДР, влиянии нейродегенерации, провоспалительных и проангиогенных факторов на ход заболевания. Понимание механизмов патогенеза откроет новые горизонты для совершенствования и разработки новых методов лечения ДР на более ранних стадиях, когда стойкое снижение функциональных возможностей еще не произошло.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.