Мигрень — частое хроническое заболевание, около 15% представителей популяции отмечают приступы, как правило, односторонней пульсирующей головной боли (ГБ) высокой интенсивности, длительностью от 4 до 72 ч, с сопутствующими симптомами в виде фото- и фонофобии, тошноты, рвоты, усилением боли на фоне физической активности, иногда — с наличием мигренозной ауры [1—3]. Считается, что в РФ распространенность мигрени (особенно хронических форм (ХМ)) выше, чем в других странах, и составляет около 20% [4]. Многие пациенты с мигренью отмечают значительное снижение качества жизни вследствие ГБ. В настоящее время предполагается, что мигрень у мужчин и женщин в возрасте до 50 лет является ведущей причиной снижения качества жизни и трудоспособности среди всех хронических неинфекционных заболеваний [5]. Во многом это обусловлено трудностями подбора и малой доступностью эффективного лечения данной патологии.

В 30% случаев терапия для купирования приступов мигрени может быть неэффективной, в том числе вследствие непереносимости противомигренозных препаратов, ухудшения течения цефалгии при частом их использовании [6]. Профилактическая терапия мигрени также может быть неэффективной у 40—50% пациентов, часто отмечается непереносимость используемого препарата, в связи с чем 1 из 2 пациентов с ХМ отказывается от назначенного лечения, в среднем через 2 мес [7].

В целом традиционные медикаментозные препараты для профилактики мигрени разрабатывались не с целью уменьшить у пациентов количество дней с ГБ — данный эффект был отмечен позднее при оценке их эффективности. Учитывая широкую распространенность мигрени и довольно большое число пациентов с низкой эффективностью либо непереносимостью медикаментозной терапии, длительное время научные исследования были сконцентрированы на поиске молекулы, которая бы стала «ключом» к пониманию патогенеза мигренозных приступов, для создания таргетной терапии. Главным результатом начатой в 1984 г. научной программы, направленной на изучение патогенеза мигрени, стало появление новых биологических таргетных препаратов — анти-CGRP-терапии (антитела к рецептору/лиганду кальцитонин-ген-родственного пептида, связанного с активацией тригеминоваскулярной системы и участвующего в развитии приступа мигрени). Исследования препаратов для профилактической терапии мигрени начались с 2013 г., благодаря высокой эффективности данный вид терапии в 2018 и 2019 гг. был одобрен сначала Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США), а затем и Европейским медицинским агентством (ЕМА) [8].

Эренумаб является единственным полностью человеческим моноклональным антителом к рецептору CGRP, зарегистрированным в РФ в феврале 2020 г. для лечения мигрени у взрослых в виде подкожных инъекций в дозе 70 мг или 140 мг 1 раз в месяц. Ввиду высокой эффективности, хорошей переносимости, крайне низкой встречаемости побочных явлений препарат широко внедряется в клиническую практику по всему миру [9—19].

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность эренумаба (Иринэкс, «Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед», США) у пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ) и ХМ в амбулаторной практике.

Материал и методы

Проведено проспективное наблюдательное нерандомизированное исследование реальной клинической практики по оценке эффективности и безопасности препарата Иринэкс в лечении пациентов с ЭМ и ХМ (более 4 дней с мигренью в месяц), получавших и не получавших ранее медикаментозную профилактическую терапию. В исследование включены 33 пациента с мигренью в возрасте от 18 до 55 лет (91% женщин и 9% мужчин, средний возраст женщин 39,2±9,2 года, мужчин — 49,3±7,6 года), обратившиеся для консультации невролога в МКДЦ ФГБНУ «Научный центр неврологии» с декабря 2020 г. по август 2021 г.

Диагноз установлен в соответствии с критериями Международной классификации головной боли-3 (МКГБ-3, бета-версия, 2018 г.). Все пациенты на предварительном этапе представили данные нейровизуализационных обследований (КТ/МРТ головного мозга, проведенные во время первичной постановки диагноза), осмотра офтальмолога, при необходимости — результаты обследований в случае проведения дифференциальной диагностики.

Исходный уровень частоты ГБ определялся по количеству дней с мигренью в месяц, предшествовавших инициации терапии эренумабом. Все пациенты ежедневно вели дневник ГБ.

Критерии включения: продолжительность мигрени не менее 12 мес перед включением в исследование; возраст 18—55 лет; мужской и женский пол; диагноз мигрени с аурой или без ауры, установленный в соответствии с МКГБ-3, бета-версия; наличие у пациентов возможности приезжать на прием 1 раз в месяц на протяжении 3 мес в межприступный период.

Критерии невключения: гемиплегическая мигрень и/или кластерная ГБ в анамнезе; лечение ботулотоксином типа А в течение 4 мес до включения в исследование; использование устройств или процедур для профилактики мигрени в течение 2 мес до исходной фазы, тяжелые психические расстройства; беременность (в том числе планирующаяся в течение ближайших 6 мес) и лактация; алкогольная и другие виды зависимостей; отягощенный соматический статус (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; заболевания, требующие госпитализации, декомпенсация соматической патологии); отягощенный аллергоанамнез (отек Квинке), нежелание участвовать в исследовании; отказ от участия в исследовании.

Всем пациентам проводились неврологический осмотр, подробное полуструктурированное интервьюирование: возраст, возраст дебюта мигрени, характеристика частоты, интенсивности (по визуально-аналоговой шкале — ВАШ (ВАШ)), продолжительности ГБ, сопутствующих симптомов, информация о профилактическом лечении (препарат, дозировка, длительность и эффективность проводимой терапии, количество курсов профилактического лечения), количество препаратов, используемых для купирования приступа мигрени в месяц (триптаны и нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП), сопутствующая патология, в том числе сердечно-сосудистые факторы риска (артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение, курение).

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась терапия Иринэксом в предварительно заполненном шприце с введением 70 мг (1 мл) подкожно 1 раз в месяц на протяжении 3 мес медицинским персоналом, обученным технике введения препарата. Каждый месяц до и во время использования эренумаба врачи регистрировали количество дней с мигренью, изменение длительности и интенсивности приступов мигрени, количество используемых препаратов для купирования приступа мигрени, нежелательные явления, ассоциированные с применением препарата. До и после лечения оценивалось влияние ГБ на повседневную активность при помощи опросника влияния ГБ на повседневную активность Headache Impact Test-6 (HIT-6), проводилась оценка эмоционально-личностного статуса по шкале депрессии Бека, шкале тревоги Спилбергера—Ханина, госпитальной шкале тревоги и депрессии.

Первичная конечная точка определялась изменением количества дней с мигренью в месяц от исходного уровня, вторичная — долей пациентов, у которых наблюдалось 30, 50 и 75%-ное снижение количества дней с ГБ в месяц от исходного уровня в конце 1, 2 и 3-го месяцев терапии. Оценивались динамика интенсивности (в баллах по ВАШ), длительность приступов мигрени, количество дней с использованием триптанов и анальгетиков, изменения по опроснику HIT-6, шкалам эмоционального состояния (шкалы депрессии Бека, тревоги Спилбергера—Ханина, госпитальной шкале тревоги и депрессии).

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии». При включении в исследование все пациенты подписали информированное добровольное согласие.

Статистический анализ данных выполнен с помощью Microsoft Office Excel 2019 и SPSS Statistic 23.0. Нулевая гипотеза отвергалась при p<0,05.

Результаты

Демографические и клинические характеристики включенных в исследование пациентов, страдающих мигренью, приведены в таблице.

Демографические и клинические характеристики обследованных пациентов

Обращают на себя внимание: длительный анамнез мигрени у пациентов, включенных в исследование, высокая частота дней с мигренью в месяц, 57,6% больных имели опыт 1—2 не принесших облегчения курсов профилактической терапии (бета-блокаторы, противоэпилептические препараты, антидепрессанты и др.), 21% — 3 и более. Данную выборку характеризует значительное число (n=21) пациентов с резистентным течением мигрени.

При использовании Иринэкса за 1-й месяц терапии количество дней с ГБ в среднем уменьшилось на 4 дня, в то время как за 2-й и 3-й месяцы — еще на 5 дней в каждом месяце (p<0,005). Полученные результаты указывают на высокую эффективность препарата, которая постепенно нарастает с последующим ежемесячным его введением: в течение 1-го месяца терапии наблюдалось 50%-ное снижение количества дней с мигренью в месяц у 48% пациентов, в течение 2-го — у 53%, в течение 3-го — у 51,5% (p<0,001). При анализе характеристик ГБ выявлено достоверное уменьшение интенсивности, длительности приступа мигрени, уменьшение общего балла по шкале HIT-6 (рис. 1 и 2).

Рис. 1. Изменение среднего балла интенсивности боли по ВАШ (а) и длительности приступа мигрени до и после лечения эренумабом в течение 3 мес (б).

Рис. 2. Изменение среднего балла по HIT-6 до и после терапии эренумабом в течение 3 мес.

На рис. 3 представлены результаты тестирования эмоционального состояния пациентов до и после лечения. Визуально определяется тенденция к уменьшению уровня тревоги и депрессии после лечения эренумабом, но статистически достоверных изменений не обнаружено (p=0,128; p=0,16). Для более подробного анализа было проведено обследование с использованием шкалы депрессии Бека и опросника Спилбергера—Ханина (рис. 4 и 5).

Рис. 3. Результаты тестирования пациентов по госпитальной шкале депрессии и тревоги до и после лечения.

Рис. 4. Средний балл по опроснику Бека до и после лечения эренумабом.

Рис. 5. Средний балл личностной (а) и ситуативной тревожности (б) по опроснику Спилбергера—Ханина до и после терапии.

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии достоверных статистических различий среднего балла по опроснику Бека до и после лечения эренумабом (p=0,22).

Наряду с этим выявлены статистически значимые изменения среднего балла для ситуативной тревожности по данным опросника Спилбергера—Ханина (p=0,02), тогда как результаты тестирования до и после лечения, соответствующие личностной тревожности, достоверно не изменились (p=1,0). Результаты нейропсихологического тестирования до и после лечения указывают на положительную динамику самочувствия пациентов. Учитывая тесную патогенетическую связь между депрессией, тревогой и болевыми синдромами, а также механизм действия препарата, предполагается, что данные изменения опосредованы значительным улучшением течения основного заболевания.

Особенно важно заметить, что терапия эренумабом позволяет уменьшить количество дней с употреблением триптанов в месяц для купирования приступов мигрени (p<0,0005), также отмечено уменьшение количества дней с приемом НПВП и комбинированных анальгетиков (p=0,0018; рис. 6). Таким образом, используя данный препарат, возможно предупредить развитие лекарственно-индуцированной ГБ на фоне частого использования средств для купирования приступов мигрени и сопутствующей гастропатии.

Рис. 6. Среднее количество дней с использованием триптанов (а) и других анальгетиков (б) в месяц до и после лечения эренумабом.

При анализе предикторов 50 и 75% ответа на терапию в зависимости от проводимой ранее профилактической терапии, длительности анамнеза мигрени, интенсивности приступа мигрени и его длительности достоверных результатов не обнаружено, что, скорее всего, связано с гетерогенностью и малыми размерами выборки.

Наши наблюдения показали, что из 33 пациентов, использующих эренумаб для предупреждения приступов мигрени, только у одной пациентки после 3-й инъекции отмечался побочный эффект в виде запора, который привел к отказу от продолжения лечения данным препаратом, несмотря на эффективность (урежение приступов). Следует отметить, что у пациентки в анамнезе отмечался запор, и на фоне эренумаба она отметила ухудшение — дефекация стала возможной только при использовании макрогола. После отказа от эренумаба через 2—2,5 мес отмечалось постепенное восстановление функции желудочно-кишечного тракта до прежнего уровня. В целом пациенты отмечали хорошую переносимость эренумаба. Остальные нежелательные реакции включали незначительное местное покраснение в области инъекции (в 4 случаях), не требующее вмешательства.

Обсуждение

Полученные данные соответствуют результатам других зарубежных и российских исследований и свидетельствуют в пользу эффективности использования ежемесячной терапии эренумабом в дозе 70 мг у пациентов, страдающих мигренью [10—14, 20—24]. Например, в исследовании J. Schoenen и соавт. [8], посвященном изучению эффективности эренумаба в течение 12 мес терапии, к концу 3-го месяца лечения наблюдалось 50%-ное уменьшение дней с мигренью в месяц у 55% пациентов с ЭМ и 43% — с ХМ (p=0,05). В условиях практики при наборе пациентов как с ЭМ, так и с ХМ (n=110) к 3-му месяцу использования эренумаба у 53,6% пациентов отмечалось 50%-ное уменьшение количества дней с мигренью в месяц, в аналогичном исследовании R. Ornello и соавт. [23] (n=89) — у 69,7%. Согласно данным исследования практики Университетской клиники ГБ (Москва), (n=68), уменьшение количества дней с ГБ минимум на 50% отмечалось у 70% пациентов после 3 инъекций эренумаба [20], по данным А.В. Бердниковой и соавт. [22] — у 53,5% (n=80). Зарубежные исследования клинической практики сообщают о снижении интенсивности боли, уменьшения потребления анальгетиков при использовании эренумаба (например, в исследовании EARLY2 при ЭМ отмечено уменьшение балла по ВАШ на 1,8±1,9, при ХМ — на 3,0±2,2, балла HIT-6 на 12,3±11 при ЭМ и 13,1±11,2 при ХМ; уменьшение медианы количества дней с использованием анальгетиков с 11 до 5 при ЭМ и с 20 до 6 при ХМ) [24].

Сопутствующие тревога и депрессия неоднократно оценивались как потенциальные факторы, способные отрицательно влиять на эффективность терапии моноклональными антителами. Рандомизированное исследование S. Tepper и соавт. [25] показало 50%-ное уменьшение дней с мигренью в месяц у 54% пациентов с тревогой/депрессией против 41% пациентов без сопутствующих тревоги/депрессии, что предполагает отсутствие влияния сопутствующих эмоциональных расстройств на эффективность терапии эренумабом. По данным итальянского исследования клинической практики, при сравнении исходных средних значений по данным шкалы депрессии Бека и шкалы генерализованного тревожного расстройства (шкала ГТР-7) с показателями 6-го месяца терапии отмечается их достоверное уменьшение (с 12 до 6 баллов для шкалы Бека, с 7 до 3 — для ГТР-7) [23]. В исследовании A. Russo и соавт. [14] при оценке эмоциональных расстройств у пациентов с хронической мигренью через 3 мес терапии эренумабом достоверных изменений результатов тестирования тревоги и депрессии не наблюдалось, в то время как в конце 6-го месяца были обнаружены достоверные различия (17,0±1,4, 13,2±1,5, 11,2±1,6 и 17,1±1,2, 15,1±1,7, 13,2±1,6 — исходный средний балл, среднее значение к концу 3-го мес, среднее значение к концу 6-го мес соответственно для шкалы Бека и шкалы тревоги Гамильтона). В нашем исследовании мы наблюдали достоверное уменьшение среднего балла для ситуативной тревожности после лечения, в то время как для показателей личностной тревожности и депрессии достоверных отличий не выявлено, что можно объяснить более коротким интервалом динамического наблюдения, а также преобладанием в выборке пациентов с резистентным течением заболевания.

В настоящее время отдельные исследования указывают на возможное отрицательное влияние на эффективность препарата следующих факторов: длительного анамнеза мигрени, неуспешных курсов профилактической терапии, неэффективности триптанов, наличия непульсирующей диффузной ГБ, постоянной боли [24, 26]. Однако в нашем исследовании не обнаружены предикторы эффективности эренумаба, количество проводимых ранее курсов профилактической терапии не оказывало влияние на эффективность препарата.

Заключение

Таким образом, на выборке пациентов с частыми приступами мигрени и наличием в анамнезе неуспешных курсов профилактической терапии показана эффективность ежемесячных подкожных инъекций эренумаба в виде уменьшения интенсивности, длительности и тяжести приступов мигрени, безопасность применения эренумаба, сопутствующее уменьшение количества дней с используемыми для купирования приступа мигрени триптанами и другими анальгетиками, уменьшение выраженности коморбидной тревоги в сочетании с безопасностью применения эренумаба в клинической практике. Случаи резистентной к терапии мигрени не ограничивают использование таргетной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.