Перспектива использования результатов исследования препаратов с анитигипоксантными и антиоксидантными свойствами в нейропротективной стратегии лечения (Заключение совета экспертов от 26 марта 2022 г.)

Инсульт является одной из проблем, имеющих национальную значимость для каждого государства, широко охватывая население планеты бременем инвалидизации и смертности [1]. Современная и доминирующая патогенетическая теория гетерогенности поражения вещества головного мозга при церебральных катастрофах опирается на разнообразие факторов риска и этиологии, особенности ангиоархитектоники, законы гемодинамических и перфузионных расстройств в острой фазе заболевания [2]. Тем не менее при всей мультифакториальности установлены универсальные формы реагирования ткани головного мозга на дискретное снижение церебральной перфузии до пороговых величин, актуальным результатом и стратегической терапевтической целью которого становится ишемическая полутень [3]. Длительность ее существования определяет индивидуальные границы «терапевтического окна», в период которого возможно применение центральных технологий патогенетического лечения по восстановлению кровотока в аффектированном сосудистом бассейне. К сожалению, именно чрезвычайная кратковременность «терапевтического окна» является основным ограничением в программе лечения инсульта [4]. Поэтому приоритетной задачей в текущем десятилетии является поиск активных методов и средств, увеличивающих толерантность мозгового вещества к состоявшемуся гипоксическому повреждению [5]. Большинством специалистов по обоснованию нейропротективной терапии выделяется несколько метаболически достижимых целей при борьбе за выживаемость нейроцитов при состоявшейся ишемии: снижение экспрессии глутамата, нормализация работы ионных насосов и активности Na⁺/K⁺-АТФазы, восстановление уровня фосфатидилхолина, ослабление активности фосфолипазы и снижение уровня арахидоновой кислоты и других медиаторов воспаления [1—5].

Целесообразность цитопротективной программы лечения не вызывает сомнений при острых цереброваскулярных нарушениях, однако важным фактом является прогредиентность функциональных и атрофических изменений при хронической недостаточности мозгового кровообращения, стремительность которой связана с выраженностью окклюзионно-стенотических изменений артериального русла головного мозга, глубиной, длительностью и частотой эпизодов декомпенсации церебральной перфузии [6]. В связи с этим в числе наиболее эффективных нейропротективных стратегий значатся терапевтические усилия по гипоксической устойчивости, метаболическому балансированию энергетических ресурсов клеток и снижению роли промежуточных продуктов окисления в эскалации области ишемии при вторичном повреждении мозгового вещества [7—8].

26 марта 2022 г. в Москве состоялось совещание экспертов, посвященное возможностям повышения эффективности нейропротективной терапии у пациентов с острыми и хроническими цереброваскулярными заболеваниями, когнитивными нарушениями и астеническим синдромом различной этиологии.

Цель мероприятия — разработка стратегии повышения эффективности терапии пациентов с ОНМК, васкулярными когнитивными нарушениями и астеническим синдромом.

По результатам проведенных в ходе совещания научных докладов и дискуссии эксперты пришли к ряду общих заключений.

1. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой. Основное место среди ОНМК занимают ишемические инсульты. Ежегодные безвозвратные потери от инсульта превышают 6 млн человек, в России преодоление смертности от инсультов — одна из целей национальных проектов, в последние 5 лет ее показатель колеблется от 88 до 93 на 100 тыс. населения (данные МЗ РФ 2022 г.). Постинсультная инвалидизация занимает в РФ первое место среди всех причин инвалидизации. К труду возвращаются 20% лиц, перенесших инсульт, притом что одна треть из них — люди трудоспособного возраста [1, 4]. Актуальным остается вопрос повышения выживаемости больных с ОНМК и снижения степени инвалидизации после перенесенного события [1]. Ишемический инсульт возникает вследствие острой фокальной церебральной ишемии, вызывающей определенную последовательность молекулярно-биохимических изменений в веществе мозга, что может приводить как к обратимым, так и к необратимым тканевым нарушениям. Раннее начало нейропротективной терапии в комплексном лечении пациентов с церебральной патологией имеет решающее значение в минимизации степени повреждения головного мозга [1, 4, 7, 8].

2. Астенический синдром является одним из наиболее часто встречающихся синдромов в клинической практике любого врача. В популяции частота хронической формы астении, или синдрома хронической усталости, достигает 2,8%, а на первичном приеме — 3%. Астения является полиморфным синдромом. Помимо слабости и утомляемости, как правило, отмечаются и другие расстройства, среди которых наиболее частыми являются нарушения когнитивных функций [9]. При этом когнитивные симптомы (нарушение внимания, рассеянность, снижение памяти) могут быть следствием наличия или прогрессирования соматических заболеваний, в частности сосудистых поражений, и развития состояний, связанных с ишемией, что диктует необходимость как можно более раннего лечения [10]. В настоящее время есть основания связывать развитие астенического синдрома и когнитивных нарушений различного генеза с гипоксией и гипоксемией, влекущих за собой энергодефицит нейрональных структур, ослабление биосинтеза макроэргических соединений, нарушение тканевого дыхания и активацию процессов свободнорадикального окисления с последующим повреждением нейрональных и митохондриальных мембран клеток [9—10].

3. Одним из решений задач по цитопротекции может рассматриваться применение субстанций комплексного действия — комбинированных нейрометаболических препаратов, соединяющих несколько терапевтических эффектов, в том числе антиоксидантный, ноотропный, противоишемический, антигипоксический, вазодилатирующий, стресс-протекторный. В настоящее время накоплен богатый клинический опыт применения этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) и триметилгидразиния пропионата. ЭМГПС сочетает в себе фармакологические эффекты янтарной кислоты и структурного аналога витамина В₆. Механизм действия препарата ЭМГПС определяется его антиоксидантным и мембранопротекторным действием [11—14]. Триметилгидразиния пропионат — структурный аналог γ-бутиробетаина, относится к группе цитопротекторов/антигипоксантов, обеспечивает защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Данные о механизме действия, фармакологических эффектах, фармакокинетике, терапевтической эффективности и профиле безопасности препаратов позволяют предполагать их комбинацию как одну из наиболее перспективных в лечении астенического синдрома, различных когнитивных нарушений, острых и хронических цереброваскулярных заболеваний, а также неврологических последствий перенесенной коронавирусной инфекции [15—17]. В связи с этим сочетание триметилгидразиния пропионата и ЭМГПС, объединенных в единой лекарственной форме, следует рассматривать как перспективное. Заявленные и апробированные в клинической практике свойства каждого из них ожидаемо должны иметь синергическое фармакодинамическое взаимодействие. Имеющийся к настоящему времени опыт применения комбинированного лекарственного препарата Брейнмакс демонстрирует его способность к антиамнестическому, противогипоксическому, антиоксидантному и противоишемическому эффектам [18—19]. Разработчики указывают на ряд клинически значимых действий препарата, связывая их с «оптимизацией работы клетки, восстановлением процессов доставки кислорода в клетку, актуализацией его потребления в условиях состоявшейся гипоксии». Нейрональная протекция, по их мнению, направлена на прерывание или замедление последовательности повреждающих биохимических и молекулярных процессов, способных вызвать необратимое ишемическое повреждение — прерывание быстрых процессов некротической смерти клеток, связанных с деятельностью глутамат-кальциевого каскада, а также уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии — окислительного стресса, активации микроглии, дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции, трофической дисфункции и апоптоза, лежащих в основе отсроченной смерти клеток нервной ткани [20].

4. В рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях продемонстрировано, что лекарственный препарат Брейнмакс по сравнению с монокомпонентами (триметилгидразиний пропионат и ЭМГПС) оказывает положительное влияние на состояние пациентов с ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периоде, повышая уровень дееспособности и мобильности пациентов, значительно уменьшая выраженность когнитивных нарушений и улучшая неврологический статус. Обосновано как можно более раннее включение лекарственного препарата Брейнмакс в схемы терапии церебральных сосудистых катастроф для минимизации повреждающего биохимического воздействия на клетки, профилактики вторичных повреждений головного мозга и генерализации системной воспалительной реакции [18, 19]. Сочетание фармакологических эффектов компонентов лекарственного препарата Брейнмакс позволяет снизить глутаматную нейротоксичность за счет влияния триметилгидразиния пропионата (через влияние на NR2- и NR3-рецепторы) и нормализовать энергетический метаболизм за счет активации анаэробного гликолиза, антиоксидантного действия ЭМГПС при ишемии [21]. Сочетание рецепторных эффектов компонентов лекарственного препарата Брейнмакс определяет улучшение переносимости и повышение профиля безопасности терапии. Так ЭМГПС относится к агонистам сигма-1-рецепторов и ослабляет антихолинергический эффект второго компонента препарата — триметилгидразиния пропионата, что снижает риски повышения нервной возбудимости или тахикардии, характерной для приема монокомпонентов, что особенно важно для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [22]. Более того, известно, что сигма-1-рецепторы модулируют NMDA-нейротрансмиссию, что способствует защите клеток от гибели в условиях избытка активных форм кислорода. Это обеспечивает дополнительную нейропротекцию при применении комбинированного препарата Брейнмакс как при острой ишемии, связанной с длительной окклюзией сосудов мозга, так и при легких и отсроченных сосудистых повреждениях. Терапия комбинированным препаратом Брейнмакс характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью, в частности не было отмечено местнораздражающего действия препарата [18, 19, 21].

5. Высокая частота развития и широкий спектр неврологических нарушений при COVID-19, в частности на постковидном этапе, делает целесообразным раннее назначение цитопротекторной и нейропротекторной терапии [22]. Возможно, является целесообразным включение лекарственного препарата Брейнмакс в схемы лечения как постковидного астенического синдрома, так и на этапе лечения новой коронавирусной инфекции после проведения соответствующих клинических исследований. Ожидается, что оптимизация энергетических возможностей клеток организма в условиях постоянной гипоксии и окислительного стресса, а также антиоксидантный и нейропротекторный эффекты препарата обеспечат ускорение восстановления и повышение работоспособности после перенесенного заболевания, снижение риска развития постковидных неврологических нарушений в целом [22, 23].

Комбинированный препарат Брейнмакс является современным и реальным объектом для возможного применения в круге проблем, связанных с защитой вещества головного мозга при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях, состояниях, сопровождающихся диффузными и региональными гипоксическими и метаболическими расстройствами. Оценка влияния на механизмы патогенетического каскада церебральных повреждений требует детального обсуждения и построения вектора дальнейших клинических исследований.

Необходимо проведение дальнейших исследований клинической эффективности препарата у пациентов с легкими и умеренными когнитивными нарушениями и астеническими расстройствами, в том числе после перенесенной коронавирусной инфекции. Целесообразным также является проведение новых клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного лекарственного препарата на маркеры положительного прогноза и факторы риска повторных сосудистых катастроф.

Основанием к заключению совета экспертов послужили представленные на заседании эпидемиологические данные, результаты завершенных исследований эффективности и безопасности лекарственного препарата Брейнмакс, имеющиеся литературные данные о фармакологических эффектах компонентов препарата, а также высказанные в ходе обсуждения экспертные мнения. Компоненты препарата Брейнмакс обеспечивают стабилизацию уровня эндогенных антиоксидантов, активацию рецепторов ацетилхолина, улучшение передачи нервного сигнала и улучшение когнитивных функций пациентов. Широкий спектр фармакологических эффектов вышеописанных компонентов, реализуемый на трех уровнях — нейрональном, сосудистом и метаболическом, лежит в основе нейропротекторных, нейроактивирующих, а также нейровосстановительных эффектов лекарственного препарата Брейнмакс.

Резолюция одобрена и принята единогласно по результатам открытого голосования участников экспертного совета 26 марта 2022 г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.