Результаты последовательного применения ботулинического токсина типа A и бовгиалуронидазы азоксимера в коррекции постинсультной спастичности

Инсульт является второй по значимости причиной заболеваемости и смертности, а двигательный дефицит — третьим по распространенности его следствием. В мире ежегодно происходит около 6 млн случаев инсульта, в России — около 450 тыс. В различных регионах частота заболевания варьирует от 460 до 560 случаев на 100 тыс. человек. Повышение выживаемости после перенесенного инсульта является безусловным достижением современной медицины, при этом все большее значение приобретает последующая реабилитация с целью повышения качества жизни этих пациентов [1]. Одна из ведущих причин инвалидизации вследствие очагового повреждения ЦНС — спастический парез. В Российской Федерации распространенность постинсультной спастичности составляет 32 случая на 100 тыс. населения. Чаще всего отмечается формирование постинсультной спастичности в руке и ноге (68%), реже — только в руке (15%) или только в ноге (18%) [2]. Спастический парез является основным проявлением синдрома центрального двигательного нейрона, возникающего в результате очагового повреждения ЦНС различной этиологии, и сочетает в себе невозможность совершения полноценного активного движения с укорочением мягких тканей и мышечной гиперактивностью [3]. Спастический парез, ограничивающий подвижность пациента, является существенной проблемой для проведения реабилитации после ишемического инсульта (ИИ).

Улучшение понимания патофизиологических основ развития спастичности может помочь в выборе правильной стратегии лечения пациента. Известно, что мышечный тонус определяют как механико-эластические характеристики мышечной и соединительной ткани, так и рефлекторная сократимость мышц (тонический рефлекс на растяжение) [4]. Определение спастичности как «нарушение сенсомоторного контроля, возникающее вследствие повреждения верхнего мотонейрона, проявляющееся перемежающейся или длительной непроизвольной активацией мышц» предполагает, что она является интегративным, а не только двигательным расстройством. Кроме того, оно предполагает, что спастичность представляет собой мышечную гиперактивность, а не только повышенную возбудимость рефлекса растяжения.

Несмотря на то что гиперрефлексия занимает центральное место в развитии спастичности, она может запускать каскад событий, приводящих к нарастанию сопротивления движения [5]. В ретроспективном исследовании с участием пациентов, перенесших инсульт, с длительным умеренным или тяжелым нарушением двигательных функций верхних конечностей у 97% испытуемых наблюдалось повышенное сопротивление пассивным движениям, что было связано с нарушением двигательного контроля [6]. Помимо нарушений супраспинального контроля рефлекса растяжения, дополнительные патогенетические аспекты включают ослабление или потерю полисинаптической рефлекторной активности, связанной с модуляцией активации мышц конечностей во время движения, развитие дискоординации системы управления и чрезмерной активности мышц [7]. У пациентов с тяжелыми нарушениями также обнаружена повышенная активация премоторных областей на стороне поражения [8, 9], связанная с компенсаторными стратегиями движения [10—12]. Предполагается, что «переток» моторной эфферентации между стороной поражения и противоположной стороной способствует усилению спастичности и нарушению двигательного контроля [13].

В развитии инвалидизации при повреждении ЦНС также играют роль вторичные, не связанные непосредственно с нервной системой, изменения механических свойств мышечных волокон, которые приводят к развитию мышечной ригидности (фиброзирование мышечной ткани, ретракция сухожилий и др.). Эти изменения могут способствовать поддержанию тела во время фазы опоры и частично компенсировать парез, но при этом ограничивают скорость, объем, соразмерность движений, усугубляя инвалидизацию. Высказано предположение, что парез приводит к укорочению мышц за счет увеличения пассивного сопротивления движению или растяжению, что может повышать чувствительность к растяжению и, следовательно, вызывать мышечную гиперактивность за счет рефлекторных механизмов [14].

Раннее применение высокоочищенного ботулотоксина типа A (БТА) в реабилитации пациентов с ИИ и развитием спастического пареза положительно влияет на прогноз. Данный метод обладает доказанной безопасностью и эффективностью. Отсутствие лечения взрослых пациентов с постинсультной спастичностью приводит к вторичным изменениям: утомляемости, сокращению мышечных пучков, тугоподвижности суставов (сначала — к нестойкой, а далее — к стойким некорригируемым контрактурам), болевому синдрому. Также спастичность и ограничение движений усугубляют другие проявления поражения ЦНС, в частности нарушения сна, эмоционального состояния, нарушения мочеиспускания и т.д., что отрицательно сказывается на физическом здоровье пациента [7]. Все перечисленные изменения ограничивают повседневную деятельность и мобильность пациентов, ведут к инвалидизации и увеличению расходов на медицинское обслуживание [15, 16].

Изолированное купирование спастичности в паретичных конечностях не изменяет мышечную активность, а дает только расслабление. Мышечная гиперактивность не всегда отличается врачами от гипертонуса и ригидности мышц, хотя паралич, укорочение мышц и мышечная гиперактивность являются тремя отдельными инвалидизирующими факторами у пациентов со спастичностью, которые, возможно, нуждаются в различном лечении [17].

Присутствующая в периаксиальной жидкости гиалуроновая кислота (ГК) отвечает за транскапсулярный потенциал, который повышает чувствительность сенсорных окончаний к механическим раздражителям [18]. Изменение вязкости раствора ГК в мышечном веретене может повысить чувствительность мышечного веретена к растяжению [19]. Кроме того, мышца, находящаяся в укороченном состоянии, проявляет повышенную чувствительность к растяжению [20, 21]. Сосуществующие парез и неподвижность ведут к накоплению ГК во внеклеточном матриксе мышц, что может повысить чувствительность мышечного веретена к растяжению, особенно в укороченных паретичных мышцах. Наряду с возбуждающе-тормозным дисбалансом нейронной сети после поражения верхних двигательных нейронов, это может дополнительно усиливать повышенную возбудимость рефлекса растяжения, характерную для спастичных мышц. Мышечная перегрузка, возникающая на фоне компенсаторного чрезмерного использования определенных мышц и потенциальной рефлекторной гиперактивности, увеличивает синтез ГК [22]. Это позволяет предположить, что избыточный синтез ГК может дополнительно увеличивать вязкость и внутреннюю жесткость внеклеточного матрикса и способствовать повышению жесткости мышцы. Таким образом, накопление ГК может играть центральную роль в неневральных механизмах, которые вызывают повышенную устойчивость к пассивным движениям суставов у пациентов со спастичностью. Неподвижность мышцы при парезе приводит к увеличению вязкости и внутренней жесткости мышечных волокон, укорочению мышц, а вследствие этого — к увеличению спастичности [23].

Применение бовгиалуронидазы азоксимера (БА) вследствие ее ферментативной активности уменьшает вязкость ГК в паретичной мышце и повышает эластичность мышечной ткани. БА, уменьшая жесткость мышечной ткани, тормозит развитие фиброза, а вследствие этого — возникновение стойких контрактур. Возможность данного препарата восстанавливать баланс ГК приводит к обеспечению качественного скольжения мышечных групп.

В качестве примера эффективности сочетанной терапии постинсультной спастичности с применением БТА и БА (конъюгат гиалуронидазы с сополимером N-оксида 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиметил)-1,4-этиленпиперазиний бромида) приводим клиническое наблюдение.

Пациент В., 69 лет, диагноз: последствия перенесенного ИИ от 2022 г., гемипарез справа, сгибательно-пронационная контрактура верхней конечности (III тип паттерна спастичности по H. Hefter), эквиноварусная деформация стопы. Первая плановая терапия препаратом БТА (Ксеомин) была проведена через 1,5 года после перенесенного ИИ, что не соответствует международным рекомендациям по проведению ботулинотерапии у пациентов с ИИ. Оптимальным терапевтическим окном для пациентов с инсультом является срок до 3 мес. После 4 мес начинают развиваться структурные изменения скелетных мышц, контрактуры, поддерживающие и усугубляющие спастичность. Отсроченное начало ботулинотерапии способствовало значительному ограничению движений в связи с множественными контрактурами верхней и нижней конечностей. Повышение мышечного тонуса в верхних и нижних конечностях наблюдалось более чем в одном суставе при оценке по модифицированной шкале Эшворта (MAS) 3 балла. Оценка амплитуды движений в суставах проводилась гониометрией (разгибание в локтевом суставе до лечения 150°).

Пациенту проведены реабилитационные мероприятия, включающие на первом этапе ботулинотерапию, на втором — лечебную физкультуру, роботизированные техники, массаж, бальнеотерапию, отмечено возвращение к исходному уровню спастичности через 3 мес. На фоне регулярной ботулинотерапии у пациента уменьшалась спастичность паретичных мышц, что нашло отражение в изменении потребности в дозе БТА, но при имеющейся положительной динамике спастичности сохранялось снижение эластичности мышечных групп.

Было решено провести терапию БА в фиброзно-измененные группы мышц. Под контролем ультразвуковой навигации (УЗИ, аппарат Mindray M7, Китай) проведены две инъекции БА с интервалом в 7 дней (первая — на 18-е сутки от введения БТА) в спастичные мышцы верхней конечности (m. biceps brachii, m. brachialis). Доза БТА (incobotulinum toxin) составила 500 ЕД (для m. biceps brachii — 200 ЕД, для m. brachialis — 100 ЕД). Доза БА составила 3000 МЕ, лиофилизат был восстановлен 2 мл 0,9% NaCl. Препарат распределялся в две мышцы (m. biceps brachii, m. brachialis) по две точки, по 1500 МЕ в мышцу. Перед проведением инъекции проводилось УЗИ мышц. Наблюдались гиперэхогенность и повышенная исчерченность мышечной ткани за счет множественных фиброзных включений и увеличенной толщины эндомизия и перимизия (m. biceps brachii, m. brachialis) (рис. 1). После ботулинотерапии разгибание в локтевом суставе составило 160°. Также через 1 нед после введения БТА была проведена электромиография (ЭМГ) m. biceps brachii и m. brachialis для оценки мышечной активности паретичной и здоровой конечностей.

Рис1. УЗИ мышечных структур на уровне нижней трети правого плеча.

а — после введения БТА (02.08.2024); б — через 2 нед после введения БА (20.08.2024).

При клинической оценке после проведенной ботулинотерапии в мышцы верхней конечности через 18 дней отмечалась положительная динамика в виде снижения значений по шкале MAS с 3 до 2 баллов. При осмотре через 1 нед после первого введения БА отмечалась дополнительная положительная динамика: уменьшение мышечного тонуса по шкале MAS с 2 до 1b балла, контрольное УЗИ показало уменьшение гиперэхогенности ткани, уменьшение концентрации фиброзных включений в мышце (см. рис. 1, табл. 1). По данным ЭМГ, тонус мышц в m. biceps brachii справа сопоставим со здоровой стороной, в m. brachilais асимметрия тонуса в мышце справа составила 48% в сравнении со здоровой стороной (табл. 2). Увеличилась амплитуда разгибания локтевого сустава (см. табл. 2, рис. 2). В связи с сохраняющейся асимметрией тонуса m. brachilais было решено провести повторное введение в нее БА. При оценке в динамике разгибание локтевого сустава составило 180°.

Таблица 1. Результаты оценки состояния m.bicepsbrachii,m.brachialis правой верхней конечности до и после проведенного лечения препаратами БТА и БА

Таблица 2. Результаты ЭМГ m.bicepsbrachii,m.brachialis после введения БТА и БА

Рис2. Гониометрия правого локтевого сустава.

а — после введения БТА (02.08.2024); б — через 2 нед после введения БА (20.08.2024).

Положительные результаты сохранялись в течение 12 нед. Важным следствием введения БА являлись изменение эхогенности мышцы и увеличение ее эластичности. Повторные введения БА уменьшили мышечную ригидность и увеличили амплитуду пассивных и активных движений в суставах верхней конечности у пациента с постинсультной спастичностью (табл. 1).

Коррекция спастичности нижних и верхних конечностей у взрослых, перенесших ИИ, препаратами БТА признана безопасным и эффективным методом уменьшения тонуса и облегчения пассивной функции конечностей (уровень доказательности — A). Применение этих препаратов дает улучшение восстановления и выполнения функциональных движений при правильно подобранном протоколе введения [24]. Перед ботулинотерапией необходимо проводить подробное мышечное тестирование и выбирать мышечные группы с выраженной спастичностью и ее влиянием на функциональные возможности. При спастичности, обусловленной поражением ЦНС, в соединительной ткани мышц развиваются вторичные изменения, которые также способствуют тугоподвижности и ограничению движений. Накопление и биофизическое изменение гиалуронана (высокомолекулярный гликозаминогликан) лежат в основе вторичной мышечной ригидности. Спастичность и изменение биофизических параметров мышцы приводят к прогрессированию фиброза и мышечных контрактур.

Подходы к купированию спастичности включают лечебную гимнастику, массаж, стрейч-терапию. Повторяющееся статическое растяжение может привести к временному снижению вязкоупругого напряжения мышц у пациентов со спастичностью [25, 26]. Показано наличие гиалуронана в капсулярном пространстве мышечного веретена, который меняет свою вязкость на фоне спастичности. Его избыточное количество в мышечном веретене и в перимизиуме влияет на рефлекторную реакцию растяжения. Избыточное накопление гиалуронана в межклеточном матриксе повышает его вязкоупругие свойства и устойчивость к пассивным движениям, может повышать чувствительность мышечных веретен и усугублять спастичность. Это нарушает периферическую пластичность, которая может иметь решающее значение для восстановления движений и функций.

Борьба со вторичной ригидностью может осуществляться введением БА, относящейся к группе ферментов, регулирующих метаболизм гиалуронана. Нарушения метаболизма гиалуронана вызывают повышенную пассивную резистентность к движению, а введение БА ведет к улучшению эластичности. Основным компонентом эндомизия, перимизия и эпимизия является высокомолекулярный гликозаминогликан, который в сочетании с ГК облегчает скольжение волокон внутри мышц и между ними. Нарушение гомеостаза гиалуронана из-за снижения клиренса вследствие пареза, а также возможной мышечной гиперактивности и компенсаторного перенапряжения приводит к его накоплению и изменению биофизиологических свойств [27]. Применение БА восстанавливает клиренс и уменьшает вторичные нарушения тонуса. Оценку эффективности действия БА (Лонгидаза) предлагается проводить несколькими методами: с использованием шкал MAS и/или шкалы Тардье, гониометрии и УЗИ эндомизия.

Представленный клинический опыт позволяет предположить, что возможности реабилитации могут быть расширены последовательным воздействием на мышечную спастичность. На первом этапе предлагается введение препаратов БТА, а через 14 дней и более — БА, активизирующей катаболизм полимера гиалуронана, для уменьшения жесткости мышц с увеличением пассивной и активной амплитуды движения у пациентов со спастичностью.

БТА является препаратом выбора для купирования спастичности, которая вызывает изменения структуры мышечной ткани и гиалуронана. БА позволяет изменить эластичность мышечной ткани и улучшить двигательную функцию. Пациентам, перенесшим ИИ и имеющим спастичность, корректируемую с помощью БТА, введение БА, что позволяет улучшить эластичность мышечных пучков, вторым этапом, возможно, принесет дополнительную пользу. Терапия БА улучшает пассивное растяжение мышечных пучков за счет противофиброзного действия, потенцирует расширение объема движений в суставе, позволяет безболезненно проводить активные реабилитационные мероприятия.

Синдром спастического пареза состоит из двух накладывающихся друг на друга нарушений: неврологического и мышечного, поэтому последовательное применение БТА (Ксеомин) и БА (Лонгидаза) позволяет улучшить работу мышечных групп и повысить эффективность реабилитационных мероприятий. Необходимы дальнейшие расширенные исследования для определения эффективности и оптимальных схем предлагаемой терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.