В настоящее время основные направления медицины, а также понимание этиологии и патогенеза заболеваний претерпевают существенные изменения под влиянием активно развивающихся генетических технологий. Известно, что более ¹/₂ генома человека содержит повторяющиеся последовательности ДНК [1], которые остаются недостаточно изученными в отношении функциональной и клинической значимости. В частности, до сих пор остается нерешенным вопрос, какую роль выполняют повторяющиеся последовательности ДНК в репитоме (с англ. RepeatOme; данный термин подразумевает совокупность всех нуклеотидных повторов в геноме) [2].

Тандемные повторы — последовательности фрагментов ДНК, являющиеся существенным компонентом репитома. Установлено, что в геноме человека насчитывается более 1,5 млн коротких тандемных повторов, которые состоят из 1—6 пар оснований (нуклеотидов) ДНК, выполняющих важные молекулярные и клеточные процессы. В частности, показано существование особенности трансляции коротких тандемных повторов в белок-кодирующих и некодирующих регионах генома (англ. Repeat Associated Non-AUG, или RAN), когда белки синтезируются из мРНК собственно повтора без участия AUG-стартового кодона; влияние РНК и белков, синтезируемых с повторяющихся фрагментов ДНК, на жидкофазное разделение и внутриклеточную динамику безмембранных органелл, а также транспорт белков между ядром и цитоплазмой и т.д. [3].

Короткие тандемные повторы нестабильны в соматических и половых клетках и связаны с широким спектром нейродегенеративных заболеваний [4]. Помимо определенного патологического диапазона коротких тандемных повторов, выделяют промежуточный диапазон, определяемый как число повторов чуть ниже патологического, для которого в дальнейшем при передаче от поколения к поколению наблюдается увеличение их числа до полностью патологического диапазона [5, 6]. Например, хорошо известна мутация в гене гентингтина (HTT), связанная с экспансией CAG-повторов (36 и более) в первом экзоне, которая является причиной болезни Гентингтона. В то же время, получены доказательства, что число CAG-повторов гена HTT в промежуточном диапазоне (27—35 повторов) или «промежуточные аллели» (ПА, англ. intermediate alleles, или IA) играет роль в развитии многофакторных заболеваний: депрессии [7, 8], определяет особенности клинической картины болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера [9] и первичной прогрессирующей афазии [10]. Более того, показано, что число CAG-повторов гена HTT ниже порога для заболевания важно для формирования как интеллекта, когнитивных функций, так и эмоционального состояния индивида [11].

В частности, J. Lee и соавт. [12] выявили, что число повторов в гене HTT связано с интеллектом и навыками зрительного восприятия, так как влияет на структуру головного мозга, что было оценено в большой когорте детей с числом CAG-повторов в анализируемом гене ниже порога заболевания (менее 36). Этот благоприятный эффект также подтверждается данными нейровизуализации, показывающими, что число данных повторов в пределах нормального диапазона связано с большим объемом серого вещества в паллидуме (бледном шаре) головного мозга у здоровых индивидов [13, 14]. Однако показано, что внутри диапазона CAG-повторов в гене HTT, вызывающего болезнь Гентингтона (более 36), имеет место обратная корреляция: чем больше число тринуклеотидных повторов, тем более выражена когнитивная дисфункция [12]. Таким образом, предполагается, что эффекты CAG-повторов в гене HTT могут иметь не линейную, а перевернутую U-образную связь с благоприятными изменениями когнитивных функций, происходящими ниже порога заболевания, но при превышении порогового уровня увеличения CAG-повторов развивается ухудшение когнитивных функций. Возможно, число CAG-повторов в пределах нормального диапазона в гене HTT способствует улучшению когнитивных функций у здоровых индивидов. Тем не менее по мере прогрессирования когнитивных нарушений это преимущество пропадает, и более длинные CAG-повторы начинают оказывать пагубное влияние [13—15].

За последние три десятилетия накопились доказательства того, что экспансия тринуклеотидных повторов может вызывать ряд менделевских заболеваний [4]. Однако потенциальная роль полиморфизма данных регионов генома в модулировании ряда признаков и заболеваний остается в значительной степени неизученной [16]. Относительно высокая частота ПА в генах, связанных с болезнями экспансии тринуклеотидных повторов, в популяции РФ и в мире в целом [5, 16, 17] обусловливает актуальность изучения данного вопроса, что будет способствовать оптимизации тактики ведения этой категории пациентов, планированию их семей, расширению понимания патогенеза нейродегенеративных заболеваний.

Цель данной работы — обзор современных исследований, посвященных оценке клинически значимых признаков нейродегенеративных процессов в зависимости от вариабельности длины тринуклеотидных повторов в пределах непатологических значений.

ПА в генах, связанных с болезнями экспансии тринуклеотидных повторов

Ключевым фактором, определяющим развитие фенотипа наследственных «полиглутаминовых» заболеваний, является экспансия CAG-повторов в экзонах генов HTT, AR, ATN1, ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7 и TBP. Ген HTT связан с развитием болезни Гентингтона, AR — спинобульбарной мышечной атрофии Кеннеди, ATN1 — дентаторубро-паллидолюисовой атрофии, ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7 и TBP — шесть форм спиноцеребеллярной атаксии типа 1, 2, 3, 6, 7 и 17 (см. таблицу). «Полиглутаминовые» заболевания имеют общие черты: все они являются аутосомно-доминантными, кроме X-сцепленной рецессивной спинобульбарной мышечной атрофии Кеннеди; преимущественно поражают ЦНС, а также периферические нервы и мышцы; манифестация клинических симптомов во взрослом возрасте и медленная прогрессия в течение нескольких лет; формирование нерастворимых белковых агрегатов главным образом в нейронах; отсутствие лечения [20].

Индивиды с промежуточным числом CAG-повторов в генах «полиглутаминовых» заболеваний имеют бо`льший риск развития не только собственного фенотипа, но и других нейродегенеративных заболеваний. В частности, промежуточное число CAG-повторов в генах спиноцеребеллярной атаксии типов 1 и 2 (ATXN1 и ATXN2) связано с большим риском развития бокового амиотрофического склероза [21, 22], что предполагает существование специфического взаимодействия данных генов/белков в патогенезе этого тяжелого заболевания [23]. Другой пример аллеля с промежуточным числом CAG-повторов генов «полиглутаминовых» болезней затрагивает ген спиноцеребеллярной атаксии типа 17 (TBP) и увеличение риска развития болезни Паркинсона [24].

Недавнее поперечное обсервационное исследование, включающее 5 крупных европейских популяционных когорт, показало, что 10,7% индивидов являются носителями ПА, по крайней мере в 1 из 9 проанализированных генов «полиглутаминовых» заболеваний [17], что позволяет предположить, что бо`льшее число людей, чем ранее предполагалось в популяции в целом, может подвергаться риску развития нейродегенеративных заболеваний и рождения детей с мутацией de novo в данных генах [17, 25].

Редкие наследственные неврологические болезни, обусловленные экспансией тринуклеотидных повторов

Примечание. НД — нет данных; * — по данным S. Gardiner и соавт. [5]; ** — по данным A. Semaka [18]; *** — по данным M. Alvarez-Mora и соавт. [19].

Кроме «полиглутаминовых» заболеваний, ПА регистрируются в генах других болезней экспансии тринуклеотидных повторов — при миотонической дистрофии, синдроме ломкой X-хромосомы, атаксии Фридрейха и др. Например, двукратное увеличение частоты ПА гена FMR1 у пациентов с болезнью Паркинсона [26], а также снижение когнитивных функций у их носителей предполагает участие этого гена в этиологии расстройств, связанных с паркинсонизмом [27]. В этих случаях, вероятно, риск развития нейродегенерации у носителей ПА вызван как умеренным повышением «токсичной» мРНК, так и взаимодействием с другими генами предрасположенности к болезни Паркинсона [28]. Тем не менее отмечено, что связь между носительством ПА и повышенным риском болезни Паркинсона по-прежнему вызывает много вопросов, касающихся определения порога ПА и их биологической интерпретации [29], а также отсутствия ассоциации ПА и заболевания для некоторых когорт исследования [19, 30].

Связь вариабельности числа CAG-повторов в гене HTT с болезнью Гентингтона и психоневрологическим фенотипом

Из числа всех «полиглутаминовых» заболеваний наиболее частым является болезнь Гентингтона. Установлено, что число CAG-повторов гена HTT положительно коррелирует с тяжестью болезни Гентингтона и имеет обратную связь с возрастом начала симптомов [31]. Патологическая экспансия CAG-повторов обусловлена их нестабильностью при репликации ДНК. Патологический белок отличается по структуре из-за увеличенного количества аминокислоты глутамина в N-концевой части, ведущего к накоплению со временем структурно изменившегося и модифицированного гентингтина и фрагментов белка в головном мозге и других органах или клетках [32]. Такой процесс имеет сходство с другими нейродегенеративными протеинопатиями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или мультисистемная атрофия, где общим является образование агрегатов белковых фибрилл в комбинации с продуктами разрушения белков.

При болезни Гентингтона патоморфологическим критерием является прогрессирующая нейродегенерация средних шипиковых нейронов стриатума и нейронов коры головного мозга с накоплением агрегированного и разрушенного белка гентингтина. Белок гентингтин участвует в большом количестве разнообразных физиологических процессов, а также необходим для нормального эмбриогенеза, нейрогенеза как во время развития, так и в зрелом возрасте. Гентингтин также участвует в контроле синаптической активности нейронов. Разнообразие эффектов гентингтина в разных тканях, вероятно, связано с ролью регулятора транскрипции и внутриклеточного гомеостаза [33].

Исследования in vitro продемонстрировали, что гентингтин дикого типа обладает нейропротективным действием в клетках мозга, подвергшихся воздействию различных апоптотических стимулов [34, 35]. Тракты из полиглутамина стабилизируют белковые взаимодействия [36], возможно, оптимизируя конформацию и усиливая функцию полипептидов. Функция белка может быть связана с длиной полиглутаминового тракта посредством нелинейной зависимости, при этом наилучшая функция достигается при промежуточном числе CAG-повторов в гене HTT [37]. В соответствии с этими данными модели логарифмической регрессии лучше всего объясняют отношения между длиной CAG-повтора данного гена и нейропсихологическими показателями, предполагая, что сила влияния тринуклеотидных повторов на когнитивную функцию имеет тенденцию к снижению по мере роста числа данных повторов.

Здоровые индивиды имеют 35 CAG-повторов и менее, преимущественно 15—21, в то время как лица с болезнью Гентингтона — 36 и более. Необходимо отметить, что если число CAG-повторов в гене HTT находится в диапазоне 36—39, пенетрантность болезни Гентингтона снижена, при их числе свыше 40 эта мутация обладает 100% пенетрантностью, а при превышении 60 обычно развивается ювенильная болезнь Гентингтона с дебютом симптомов в детском и юношеском возрасте до 20 лет [16, 38]. В зависимости от длины мутантных CAG-трактов гена HTT возникают зависящие от возраста хорея и другие моторные симптомы болезни Гентингтона, снижение когнитивных функций, потеря способности к независимой повседневной жизни и другие проявления нейродегенерации, характерные для данного заболевания и более выраженные с увеличением числа CAG-повторов [38, 39].

Одно из исследований нейробиологических предикторов болезни Гентингтона PREDICT-HD, сравнивающее клинико-визуализационные параметры в двух группах: у 21 индивида с 27—35 CAG-повторами в гене HTT (ПА) и у 280 индивидов контрольной группы (26 и менее), не обнаружило различий в моторных, когнитивных и поведенческих симптомах, а также в результатах нейровизуализационных исследований определения объема полосатого тела головного мозга, однако в данной работе использовались небольшие по размеру выборки [40].

Напротив, в результате двух других исследований были обнаружены клинические отклонения у индивидов с ПА. Так, в проспективном обсервационном исследовании риска болезни Гентингтона PHAROS у носителей ПА более часто встречались суицидальные мысли, апатия и поведенческие нарушения по сравнению с теми, у кого было нормальное число CAG-повторов в гене HTT [7, 41]. Схожие результаты были получены в наблюдательном исследовании болезни Гентингтона COHORT, согласно которому индивиды с ПА имели больше суицидальных и поведенческих нарушений, а также более выраженные двигательные нарушения по сравнению с контрольной группой [42].

До сих пор остается нерешенным вопрос, почему некоторые индивиды с ПА в гене HTT имеют клинические симптомы, а другие — нет. Предполагается, что эти различия могут быть обусловлены соматическим мозаицизмом. Вследствие этого индивидуумы с ПА и симптомами заболевания отличаются тем, что имеют патологическую экспансию CAG-повторов только в нейронах полосатого тела, но не в других тканях и органах [43].

Частота появления de novo CAG-повтора (36 и более) в гене HTT является относительно высокой и составляет ≥10% [44, 45]. Несмотря на то что носители ПА обычно не имеют клинических симптомов заболевания, число 27—35 CAG-повторов нестабильно, и может произойти увеличение их числа в половых клетках при мейозе до патологического диапазона, когда ребенок унаследует аллель ≥36 CAG-повторов и у него разовьется болезнь Гентингтона [46]. Установлено, что отцы подвергаются особенно высокому риску передачи патологического аллеля болезни Гентингтона своему потомству, при этом предполагаемый риск колеблется от 1 на 6241 до 1 на 951 [47]. Значительная часть de novo мутаций в гене HTT наследуется по отцовской линии, что объясняется большим числом клеточных делений в процессе мужского гаметогенеза, а также соматическим мозаицизмом в семенниках, приводя к экспансии CAG-повторов и клиническим проявлениям болезни Гентингтона в следующем поколении [48, 49].

Однако феномен антиципации также отмечается при передаче ПА в гене HTT от матери [50], что представляет проблему для медико-генетического консультирования. Вследствие этого в 2013 г. были обновлены международные руководства по прогностическому тестированию, в которых рекомендуется сообщать о потенциальном риске ПА при консультировании семей перед планированием беременности [51—53]. Лаборатории, выполняющие молекулярно-генетическое диагностическое тестирование болезни Гентингтона, зачастую описывают ПА в гене HTT как «вариабельные нормальные аллели», без уточнения того, что у части индивидов могут проявиться симптомы нейродегенеративного заболевания. Согласно руководству для лабораторий клинической генетики Американского колледжа медицинской генетики и геномики (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG), рекомендуется с осторожностью трактовать функциональную значимость ПА в гене HTT в связи с риском болезни Гентингтона [54].

Согласно результатам неврологического обследования, у индивидуумов с ПА в гене HTT, так же как у пациентов с болезнью Гентингтона, наиболее распространенным двигательным расстройством является хорея, и только затем следуют нарушения походки, стереотипии и тики [55]. Ранее сообщалось, что любое из этих нарушений, включая тики, может быть начальным клиническим проявлением болезни Гентингтона [56]. Кроме того, у всех пациентов с данным заболеванием при проведении нейропсихологического тестирования выявляются психотические расстройства, в числе которых депрессия — наиболее распространенное. Описаны случаи функциональных двигательных расстройств, индуцированных общением индивидуумов с ПА (29 CAG-повторов) в гене HTT [5].

В связи с этим пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, которые являются носителями ПА в гене HTT, необходимо оценивать при клиническом неврологическом осмотре с использованием Унифицированной шкалы оценки болезни Гентингтона (Unified Huntington’s Disease Rating Scale, UHDRS) и нейропсихологического тестирования, что будет способствовать систематическому анализу лиц с данной генетической особенностью. Применение нейропсихологических шкал и опросников способствует выявлению когнитивных, эмоционально-аффективных и поведенческих нарушений, в частности с использованием краткой шкалы оценки когнитивного статуса и Монреальской шкалы оценки когнитивного статуса. Дополнительно могут применяться тест Струпа, шкалы беглости распознавания букв и категорий, сопоставление символов и цифр, тест построения пути и др. Необходимо иметь в виду, что когнитивные расстройства при болезни Гентингтона часто опережают в своем развитии появление моторных нарушений [9].

Также в клинической практике важным представляется наблюдение как самих пациентов, так и семьи в целом, что будет способствовать не только прогнозированию и профилактике рождения ребенка с заболеванием, но и пониманию связи генотипа и фенотипа. Основным ограничением ряда работ, в фокусе которых находятся пациенты-носители ПА в гене HTT с симптомами различных нейродегенеративных заболеваний, является описание лишь в единичных случаях патоморфологической картины [5]. Поэтому, вполне вероятно, что феноменология этих пациентов может быть не связана с наличием ПА или имеются другие генетические и негенетические факторы, которые модулируют фенотип заболевания. Исследование большого количества случаев симптоматических носителей ПА в гене HTT может способствовать лучшему пониманию фенотипа ПА, возможной связи данного аллеля с патогенезом заболевания и его роли при медико-генетическом консультировании семьи [57—59].

ПА в гене HTT при болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона является хроническим нейродегенеративным заболеванием, которое относится к «двигательным расстройствам» (согласно The International Parkinson and Movement Disorder Society, MDS). Однако исходя из современных представлений, регистрируемые у пациентов с болезнью Паркинсона немоторные симптомы оказывают существенное влияние на качество жизни как самих пациентов, так и их родственников. В настоящее время немоторные симптомы признаны продромальными доклиническими проявлениями болезни Паркинсона и включены в новые диагностические критерии данного заболевания [60]. Установлено, что каждый пациент с болезнью Паркинсона имеет целый ряд немоторных симптомов. Более того, появляется все больше доказательств того, что подгруппы пациентов с болезнью Паркинсона имеют определенные комбинации немоторных проявлений, которые можно идентифицировать как кластеры недвигательных нарушений у данной категории больных [61].

Патогенез немоторных нарушений, в том числе эмоционально-аффективных расстройств при болезни Паркинсона, имеет многофакторную природу. С одной стороны, это дисфункция дофаминергической, серотонинергической и норадренергической медиаторных систем головного мозга [9, 62], а с другой — существенный вклад вносит психологическая реакция пациента с болезнью Паркинсона и его родственников на наличие хронического, прогрессирующего заболевания, которая в свою очередь наряду с относительно универсальными механизмами во многом зависит от преморбидных психологических особенностей личности [62, 63]. Подобные межиндивидуальные различия отчасти объясняются генетической вариабельностью индивидов. В последние годы появились данные о модулирующей роли конкретных молекулярно-генетических факторов в формировании депрессивных симптомов в ответ на стресс [64].

На сегодняшний день остается актуальным и нерешенным вопрос о роли ПА в генах, связанных с болезнями экспансии тринуклеотидных повторов, в патогенезе болезни Паркинсона. Показано, что как относительно большое, так и относительно малое число CAG-повторов в гене HTT связано с развитием депрессивных состояний и снижением когнитивных способностей [65, 66]. Кроме гена HTT, в качестве кандидатов для исследования причин депрессии в популяции рассматриваются и другие гены, которые имеют вариабельность числа CAG-повторов, включая ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, TBP, ATN1 и AR [67, 68]. Так как у пациентов с болезнью Паркинсона депрессия является одним из самых распространенных немоторных проявлений, присутствующим практически в 90% случаев [69] и являющимся предиктором моторных проявлений, особый интерес представляет анализ вариабельности коротких тандемных повторов как у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, так и у их родственников, которые также подвержены депрессии.

В нескольких зарубежных исследованиях отмечается, что у индивидов с ПА в гене HTT могут наблюдаться клинические, нейровизуализационные и морфологические проявления болезни Гентингтона [32, 33, 38, 70—72]. Эти особенности также были установлены у российских пациентов, в частности выявлено, что носительство ПА в гене HTT модифицирует фенотип болезни Паркинсона [73], свидетельствуя в пользу возможной функциональной значимости ПА при данном нейродегенеративном заболевании. В этой работе описан случай атипичного течения болезни Паркинсона с клиническими проявлениями болезни Гентингтона у пациентки с ПА (27 CAG-повторов) в гене HTT [73]. Пациентка имела фенотип болезни Паркинсона, соответствующий клиническим диагностическим критериям MDS и отягощенный семейный анамнез по данной патологии. Особенностью было раннее развитие в дебюте болезни таких немоторных проявлений, как когнитивные и психотические расстройства, ранняя дистония в кисти и камптокормия, а также слабый ответ на леводопу. Предполагается, что ПА в гене HTT модифицирует клинический фенотип болезни Паркинсона у данной пациентки.

Еще в одном из исследований особенностей ассоциации ПА в гене HTT с клиническим течением, нейропсихологическими и нейровизуализационными данными и особенностями лечения пациентов с болезнью Паркинсона также была выявлена вероятность маскировки фенотипа болезни Гентингтона под болезнь Паркинсона, клинические симптомы которого не поддавались коррекции препаратами леводопы [62].

Таким образом, диагностика эмоционально-аффективных, когнитивных и психотических нарушений у больных нейродегенеративными заболеваниями и окружающих их близких — это задача не менее важная, чем выявление двигательных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона и другой экстрапирамидной патологией. Анализ особенностей нейропсихологических и поведенческих расстройств позволяет уточнить локализацию и степень распространенности патологического процесса, что может иметь большое дифференциально-диагностическое значение. Учитывая интерес к этой проблеме, вероятно, вопрос причинности ПА коротких тандемных повторов в развитии клинических проявлений болезни Паркинсона будет решен, как только станет больше клинических, генетических, патоморфологических и функциональных исследований.

ПА в гене HTT при других нейродегенеративных заболеваниях

В настоящее время имеется ограниченное количество исследований, оценивающих связь ПА в гене HTT с когнитивными функциями, в том числе при легких и умеренных нарушениях. Показано, что число CAG-повторов в гене HTT влияет на память, зрительно-пространственные способности, исполнительную и языковые функции индивида [11]. В частности, обнаружена прямая корреляция между числом CAG-повторов и результатами нейропсихологического тестирования у пациентов с субъективными когнитивными нарушениями (лица, жалующиеся на снижение когнитивных функций), но обратная корреляция в группе с умеренными когнитивными нарушениями. Кроме того, установлена обратная связь между числом CAG-повторов в гене HTT и преморбидным интеллектом у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, выявленными с помощью краткого теста интеллекта [13], итальянской версии Национального теста чтения для взрослых [14].

Отмечена высокая распространенность ПА в гене HTT у индивидов с легкими и умеренными когнитивными нарушениями, что соответствует верхнему пределу доверительных интервалов, описанных в общей популяции [74—76]. Однако недостатком исследования является отсутствие контрольной группы, и, следовательно, невозможно оценить, является ли ПА фактором риска развития когнитивных расстройств. Еще ряд ограничений включает относительно небольшой размер выборки, преобладание в числе участников европейцев (одноцентровое исследование пациентов из клиники, специализирующейся на расстройствах памяти), вследствие чего полученные результаты не могут быть распространены на популяцию в целом. Наконец, отсутствие данных о последующем наблюдении, факторах риска заболеваний, нейровизуализационных методах исследования головного мозга и биомаркерах болезни Альцгеймера также позволяет рассматривать полученные результаты лишь как предварительные. В связи с этим важно воспроизвести подобное исследование в другой популяции на более крупной выборке, с наличием группы контроля для подтверждения данных выводов.

Известно, что между различными нейродегенеративными заболеваниями имеется определенная патогенетическая связь [9]. Основываясь на этом предположении, изучена распространенность ПА в гене HTT в трех группах пациентов с нейродегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и лобно-височная деменция). В результате исследования установлено, что частота ПА в гене HTT выше у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми [9]. Необходимо обратить внимание, что, согласно данному исследованию, не было обнаружено связи носительства ПА с наличием атипичных признаков или симптомов, характерных для болезни Гентингтона. Механизмы, которые лежат в основе ассоциации ПА в гене HTT с болезнью Альцгеймера, неясны. Стоит также обратить внимание на возможность развития нескольких нейродегенеративных заболеваний у одного пациента, что также предполагает тесную связь между ними. В частности, в работе, базирующейся на исследовании аутопсийного материала 15 пожилых больных с клиническим и молекулярно-генетическим диагнозом болезни Гентингтона [63], обнаружены свидетельства сопутствующей патологии болезни Альцгеймера у 9 (82%) из 11 пациентов с выраженной деменцией.

Другой интересный аспект непростого взаимодействия генов в реализации отдельных нейродегенеративных фенотипов и их комбинаций связан с наличием фенокопий заболеваний. Так, в литературе описаны 19 случаев с промежуточным числом CAG-повторов в диапазоне 28—34 в гене HTT с характерными клиническими и патологоанатомическими проявлениями болезни Гентингтона в позднем возрасте [77]. При аутопсии 81-летнего пациента, который имел 28 CAG-повторов в данном гене, выявлены как классические признаки болезни Гентингтона, включая атрофию хвостатого ядра, большой процент погибших нейронов в базальных ганглиях с сопутствующим глиозом в этих областях, так и изменения, характерные для болезни Альцгеймера, такие как наличие бляшек бета-амилоида и тау-протеина в медиальных отделах височной доли [78].

Эти наблюдения представляют серьезную проблему для клинической практики и уточнения диагноза. В случае, если симптомы болезни Гентингтона дебютируют в более позднем возрасте, двигательные расстройства обычно менее выражены, и причиной для обращения за медицинской помощью могут быть жалобы на когнитивные нарушения, соответственно болезнь Гентингтона с поздним началом может быть ошибочно принята за другое нейродегенеративное заболевание, например болезнь Альцгеймера, особенно в отсутствие подтверждения диагноза с помощью биомаркеров или молекулярно-генетической диагностики [59].

Заключение

Следует отметить, что в настоящее время нет четкого и однозначного представления о роли полиморфизма коротких тандемных повторов генома, в том числе аллеля с промежуточным числом тринуклеотидных повторов, в риске развития и течения нейродегенеративных заболеваний. Так, с одной стороны, обнаружена нелинейная связь между числом CAG-повторов в гене HTT и дебютом когнитивных расстройств и депрессии при болезни Паркинсона, когда риск развития данного патологического состояния в течение жизни увеличивался в случае как «коротких», так и «длинных» аллелей [66, 73]. С другой стороны, в ряде работ показано, что полиморфизм коротких тандемных повторов может модулировать эмоционально-аффективные, поведенческие и психотические нарушения при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях [67, 68, 73]. По-видимому, ПА коротких тандемных повторов могут приносить пользу или вред их носителям в зависимости от влияния других генетических и средовых факторов, как в случае гена HTT, играя важную роль в формировании интеллекта или обусловливая неврологическое заболевание.

Многие исследования являются ретроспективными, проведены в маленьких по размеру выборках, сформированных из лиц преимущественно европейского происхождения и проживающих, как правило, в какой-то одной популяции, или используют ограниченную клиническую информацию, что делает фенотипирование носителей ПА менее точным [57]. Усилия по обеспечению детального и стандартизированного клинического, нейровизуализационного и нейропсихологического обследования у симптомных и бессимптомных носителей и здоровых, особенно при выполнении продолжительных когортных и мультицентровых исследований, в фокусе которых будет не конкретный индивид, а несколько поколений одной семьи, являются важными, поскольку это служит основой для понимания связи между генотипом и отдельными эндофенотипами заболевания.

Не менее важным является развитие более точных молекулярно-генетических технологий для определения вариабельности коротких тандемных повторов в целом в геноме (а не только в отношении гена HTT) у индивидов в различных популяциях мира и группах пациентов с нейродегенеративными заболеваниями для понимания не только порога для «промежуточного» диапазона числа повторов, но и их структуры, особенностей эпигенетических модификаций, обеспечивающих регуляцию функциональной активности [79, 80]. Разработка новых клеточных и in vivo моделей, таких как нейроны с разным числом коротких тандемных повторов, полученные из пациент-специфических индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, и трансгенные обезьяны обеспечат лучшее понимание патогенеза нейроденеративных заболеваний.

Анализ ПА в гене HTT важен для формирования группы риска по неврологической патологии, а также при медико-генетическом консультировании семьи, когда родители являются носителями данного аллеля, с целью оценки риска экспансии CAG-повторов у их потомков. Однако необходимо дальнейшее накопление информации о клинической значимости молекулярно-генетического тестирования коротких тандемных повторов других локусов генома в отношении риска развития отдельных симптомов и фенотипов неврологических заболеваний.

Таким образом, проведение крупномасштабных междисциплинарных клинических неврологических и молекулярно-генетических экспериментальных работ в данном направлении является важным этапом для расшифровки молекулярных механизмов связи тандемных повторов генома с клиническими симптомами нейродегенеративных заболеваний. Расширение существующих и генерация новых знаний о биологии репитома при заболеваниях различной природы — как менделевских, так и многофакторных — будет являться основой для разработки новых профилактических и терапевтических подходов широкого круга нейродегенеративных заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.