В Российской Федерации (РФ) отмечается неуклонное увеличение детского травматизма: за последние 15 лет количество впервые зарегистрированных случаев травмы у детей в возрасте до 1 года составило более 50%, до 14 лет — 26% [1]. В 2019 г. в России травмы получили более 3,5 млн детей и подростков, из них черепно-мозговую травму (ЧМТ) — более 1 млн, что определяет актуальность и социальную значимость проблемы [1, 2]. Распространенность ЧМТ в РФ в целом — от 300 до 900 случаев на 100 тыс. населения, в Москве — около 1400 случаев на 100 тыс. [3, 4]. Среди всех случаев ЧМТ в России дети в возрасте 0—17 лет занимают 24,6% [3]. Чаще всего ЧМТ связаны с бытовыми и дорожно-транспортными происшествиями [2—4]. По степени тяжести преобладает легкая ЧМТ — около 90%, среднетяжелая составляет около 16%, тяжелая — 4% [5, 6]. В связи с тем, что у детей после ЧМТ часто имеются более выраженные, чем у взрослых остаточные явления, некоторые авторы склонны пересматривать критерии тяжести травмы в детском возрасте, предлагая относить к легкой ЧМТ только сотрясение мозга, а к среднетяжелой — ушибы мозга легкой и средней степени тяжести [5—9].

Факторы, влияющие на рост последствий ЧМТ у детей

Увеличение числа пациентов с последствиями ЧМТ в последние годы обусловлено снижением смертности ввиду совершенствования технологий интенсивной терапии [2, 3, 10]. В России в этот период также фиксировалось снижение детской смертности, обусловленной травмами, с уменьшением смертности от ЧМТ на 72% [3]. Практически повсеместно отмечается сокращение сроков госпитализации в остром периоде ЧМТ и сроков реабилитации [1, 3]. В Москве в 2009—2018 гг. также прослеживались тенденции снижения уровня госпитализации детей с ЧМТ [3]. В 2009—2018 гг. в Москве доля ЧМТ среди всех обусловленных травмой детских госпитализаций сократилась с 26,4 до 20,4% [3]. Только 46,9% детей госпитализировались в первые 2 сут после ЧМТ, а период от момента травмы до госпитализации увеличивается с возрастом [2]. С 2009 по 2018 гг. длительность госпитализации детей с ЧМТ в Москве уменьшилась с 5 до 3,2 дня (в России в целом — с 7,7 до 5,9 дня) [3], дети возвращаются домой и начинают учиться уже в раннем восстановительном периоде, что создает предпосылки для появления неврологических, психологических расстройств и социальной дезадаптации [2, 5, 7, 10]. Хотя за последние 15 лет достигнуты успехи в лечении тяжелых последствий ЧМТ и число детей-инвалидов вследствие таких травм снизилось в 2,5 раза [1], недостаточная эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий приводит к тому, что более чем у 60% детей и подростков сохраняются остаточные явления ЧМТ [1, 2, 8—11].

Формирование последствий ЧМТ

Последствия ЧМТ — эволюционно предопределенный и патогенетически закрепленный комплекс процессов, развивающихся в ответ на повреждение головного мозга, который может приводить к формированию патологического состояния, требующего лечения [6, 7, 10—12]. Формирование последствий таких травм начинается в промежуточном и продолжается в отдаленном периоде таких травм [6, 12]. В основе формирования отдаленных последствий лежит ряд таких патологических процессов, как очаговое или диффузное повреждение вещества мозга, острые и/или хронические нарушения мозгового кровообращения и ликвородинамики, патологические процессы (эксайтотоксичность), нарушения нейротрансмиттерных систем, рубцовые изменения в мозговой ткани [5, 6, 13—16].

Согласно МКБ-10, последствия ЧМТ классифицируются в рубрике Т90 «Последствия травм головы» (Т90.5 «Последствия внутричерепной травмы»). В России предложена классификация последствий ЧМТ, которая учитывает патогенетические особенности, клинические формы, морфологические изменения, особенности течения [12]. Рабочая классификация клинических синдромов, возникших в результате ЧМТ, выделяет астенические расстройства, синдром вегетативной дисфункции, ликвородинамические нарушения, очаговые расстройства, психопатологические нарушения, посттравматическую эпилепсию [17]. Исходы ЧМТ и связанные с ними социальная активность и работоспособность оцениваются через 3, 6, 12 мес после травмы по дифференцированной шкале [6, 18]. Факторами, влияющими на исходы ЧМТ и выраженность ее последствий в детском возрасте, являются тяжесть травмы, возраст ребенка, в котором произошла травма, длительность промежутка времени с момента травмы, локализация и объем повреждения [5, 15, 19—23].

Тяжесть психоневрологических расстройств в остром периоде ЧМТ у детей во многом определяется исходной тяжестью травмы, и хотя в отдаленном периоде такая связь наблюдается далеко не всегда [15, 23—25], ряд исследований убедительно доказывают, что при легкой ЧМТ отмечаются менее выраженные нарушения, чем при более тяжелой [19—21]. Отдаленные последствия легкой ЧМТ у 30—80% детей и подростков проявляются в виде посткоммоционного синдрома, который характеризуется астенией, снижением памяти и концентрации внимания, хроническими цефалгиями, головокружением, расстройствами сна [19, 26—30]. Остаточные явления часто связаны с повреждением аксиальных структур (ретикулярная формация), модулирующих функциональную активность коры, что может приводить к развитию астенического синдрома [19, 20]. В структуре когнитивных нарушений (КН) после легкой ЧМТ наблюдаются нарушения памяти и внимания, способности переключения, негрубое снижение интеллекта, церебрастенические нарушения, которые сопровождаются трудностями в обучении [19, 26, 31—34]. Легкая ЧМТ может быть связана с повышенным риском развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности, поведенческими проблемами, злоупотреблением психоактивными веществами [34]. В неврологическом статусе могут отмечаться легкие нарушения мышечного тонуса, координации, черепной иннервации, снижение вертикальной устойчивости, которое компенсируется увеличением роли зрительного анализатора в поддержании вертикальной позы [19].

Последствия среднетяжелой и тяжелой ЧМТ более серьезны и могут проявиться не сразу, а спустя месяцы и даже годы [12, 20, 21]. После ЧМТ средней степени тяжести регресс неврологической симптоматики наблюдается у 60% больных, стабилизация — у 30%, ухудшение — у 10%, а при тяжелой ЧМТ стабилизация состояния происходит у 41%, может отмечаться значительное количество неблагоприятных исходов [5, 6]. Двигательные нарушения после ЧМТ у детей наиболее часто проявляются расстройствами координации, которые наблюдаются у 86% больных с последствиями среднетяжелой ЧМТ и у 91% — тяжелой, координация нарушается соответственно степени тяжести травмы [21]. При тяжелой ЧМТ чаще, чем при средней тяжести, помимо расстройств координаторной сферы, формируются параличи и парезы [19]. Ведущими в клинической картине являются нарушения вертикальной устойчивости, причем у больных с последствиями среднетяжелой травмы отмечалось более значительное снижение вертикализации, чем у пациентов с легкой травмой, обусловленное как посттравматическим очаговым поражением головного мозга (особенно при повреждении теменно-затылочных отделов, ответственных за реализацию схемы тела), так и сенсорной дисафферентацией с измененного двигательного аппарата ввиду наличия патологических установок и деформаций [19, 30, 31]. Наиболее выраженное снижение вертикальной устойчивости отмечалось у больных со спастическим тетрапарезом, атактическим синдромом. У подростков со среднетяжелой ЧМТ нарушения вертикальной устойчивости выражены в большей степени, чем у детей, у которых отмечалось компенсаторное увеличение роли зрительного анализатора в регуляции вертикальной позы, возможно, ввиду большей возможности компенсаторных перестроек в детском возрасте. После тяжелой ЧМТ снижение вертикальной устойчивости выражено наиболее грубо ввиду как органического поражения мозга, так и наличия контрактур в суставах нижних конечностей [19]. У пациентов с последствием ЧМТ наблюдается нарушение моторики верхних конечностей, их выраженность зависит от тяжести заболевания [19]. После среднетяжелой и тяжелой ЧМТ часто отмечаются расстройства речи — у 78 и 94% пациентов соответственно, КН — у 90 и 100%, нарушения способности к обучению — у 36 и 61%, ограничения самообслуживания — у 62 и 83% [19].

Зависимость клинических проявлений ЧМТ от возраста и локализации поражения

Обсуждается предположение, что у детей не только тяжесть ЧМТ, но и возраст, в котором она была перенесена, влияют на проявления ее последствий, так как механическая энергия воздействует на головной мозг, развитие и рост которого не закончены [32, 33]. Хотя существует мнение, что острый период ЧМТ у детей клинически протекает менее тяжело, чем у взрослых, за счет эластичности костей черепа, неполной дифференцировки ЦНС, высокой пластичности развивающегося мозга, последствия перенесенной в детском возрасте ЧМТ могут сохраняться спустя многие годы, так как раннее повреждение головного мозга влияет не только на функции, связанные с поврежденной структурой («эффект очага»), но и на функции, развитие которых еще не завершено («эффект вторичного недоразвития») [27, 28, 32, 33]. Более ранний возраст детей с ЧМТ связан с худшим восстановлением когнитивных функций, более высокие результаты лечения наблюдались у детей старшего возраста с тяжелой ЧМТ и детей с менее тяжелыми травмами [32]. Пациенты с легкой или среднетяжелой ЧМТ (перенесенной в возрасте до 2,5 лет) спустя 3 и 12 мес, как правило, не отставали в психическом развитии, а дети с тяжелой ЧМТ чаще имели задержку формирования когнитивных функций [23].

Ранние поражения у детей вызывают преимущественно диффузные нарушения, менее зависящие от внутриполушарного расположения очага, а ведущим механизмом восстановления в детском возрасте является внутри- и межполушарный перенос функции [19, 34]. Известно, что восстановление речевых функций при раннем травматическом поражении речевых зон обеспечивается межполушарным переносом, но если поражение небольшое по объему или возникло в последующие периоды жизни, то центры речи остаются в левом полушарии, а компенсация обеспечивается за счет соседних областей, поэтому у детей могут наблюдаться нарушения речи, которые сопровождаются расстройствами слухоречевой памяти, недостаточностью понимания сложных вербальных и логико-грамматических структур [22, 35].

Ряд нарушений высших психических функций после ЧМТ определяется типичной локализацией очагов повреждения в лобных и теменно-височно-затылочных долях, так как ведущим механизмом травмы наиболее часто является «удар—противоудар» [5, 6, 36—38]. При проведении КТ и МРТ у 91 ребенка с последствиями среднетяжелой и тяжелой ЧМТ были выявлены как локальные (посттравматические кисты), так и диффузные (гидроцефально-атрофические изменения) изменения. Полученные результаты свидетельствуют о преимущественной локализации очаговых изменений в лобных и теменных областях, что согласовалось с данными о наличии постуральных нарушений и КН [19].

КН после ЧМТ у детей

Нарушения когнитивных функций после ЧМТ рассматриваются, согласно МКБ-10, как постконтузионный синдром (F07.2) [21, 39—42]. В структуре КН при ЧМТ типичны нарушения памяти, внимания, скорости обработки информации, которые наблюдаются у обследуемых любого возраста и практически при любой степени тяжести травмы [43—47]. КН у детей с ЧМТ также часто характеризуются нарушениями управляющих функций (планирование, организация, принятие решений), реализация которых обеспечивается префронтальными отделами полушарий головного мозга [35—37]. Результаты обследования детей 3—12 лет с легкой и тяжелой ЧМТ показали стойкие расстройства управляющих функций наряду с нарушениями поведенческими и социальной адаптации [28]. Выраженные КН после тяжелой ЧМТ наблюдаются часто, возможно развитие психоорганического синдрома, снижение интеллекта, нарушение критики, эмоциональной сферы [19—21]. Выделяют 3 основных уровня посттравматических КН: 1) травматическая церебрастения (характеризуется преимущественно негрубыми функционально-динамическими нарушениями); 2) травматическая энцефалопатия (проявляется нарушениями памяти, интеллекта, аффективными расстройствами); 3) травматическая деменция [20, 21, 39].

При обследовании 149 подростков с последствиями ЧМТ было показано, что даже в отдаленном периоде у них сохранялись КН, что может быть обусловлено как травматическим поражением, так и недоразвитием теменно-затылочных и лобных ассоциативных отделов мозга [19]. У подростков с последствиями легкой ЧМТ отмечалось небольшое снижение интеллектуально-мнестических функций, обусловленное наличием церебрастенического синдрома. У больных с последствиями среднетяжелой и тяжелой ЧМТ наблюдались более выраженные КН со снижением показателей невербального интеллекта до 39 и 55%, а вербального — до 54 и 79% соответственно. Существует предположение, что нижнетеменная, височно-теменно-затылочная области в филогенезе формируются поздно, поэтому при повреждении ЦНС на ранних стадиях онтогенеза страдают филогенетически молодые структуры [34]. Учитывая, что патогенез ЧМТ в детском возрасте обусловлен действием повреждающих факторов на еще функционально несформировавшийся мозг, возможно предположение о преимущественном нарушении у детей с последствиями ЧМТ вербальных функций как наиболее филогенетически молодых, так как их становление происходит в более позднем возрасте [19]. При изучении психического развития детей, перенесших ЧМТ в возрасте до 6 лет, были выявлены значимые различия интеллекта, вербального восприятия и развития вербальных функций в целом [22].

Пароксизмальные расстройства после ЧМТ у детей

После перенесенной в детском возрасте ЧМТ часто наблюдаются пароксизмальные расстройства: посттравматическая головная боль, посттравматическая эпилепсия, эпилептиформная активность на ЭЭГ [48, 49]. Посттравматическая эпилепсия может сопровождать и усугублять КН [48]. Риск появления эпилептических приступов наиболее высок в течение 1-го года после травмы и уменьшается в дальнейшем [49]. Намного чаще определяется эпилептиформная активность на ЭЭГ, которая выявляется у ¹/₃ подростков с последствиями ЧМТ [48]. Накоплены данные, свидетельствующие о патологическом влиянии на ЦНС длительно персистирующей эпилептической активности даже при отсутствии в клинической картине приступов эпилепсии [48]. Эпилептиформная активность, нарушая межнейрональное взаимодействие, оказывает негативное влияние на состояние внимания, памяти, а также двигательной и координаторной сфер, что указывает на необходимость динамического наблюдения пациентов, перенесших ЧМТ [47—49]. Эмоциональные и поведенческие расстройства в промежуточном и отдаленном периодах ЧМТ проявляются импульсивностью, расторможенностью, агрессивностью, колебаниями настроения, тревожно-депрессивными расстройствами и часто приводят к трудностям в обучении, общении с окружающими и трудностям в социальных контактах в целом [49, 50]. Предшествующие поведенческие нарушения и материнский дистресс являются значимыми предикторами исхода ЧМТ в детском возрасте [50]. Социально-психологические последствия ЧМТ у детей разнообразны и серьезны, что определяет необходимость ранней комплексной диагностики и коррекции [21, 49, 50].

Комплексная реабилитация детей с ЧМТ

Лечение детей с ЧМТ должно начинаться максимально рано и носить комплексный характер с применением широкого спектра средств медицинской реабилитации, логопедической и психолого-педагогической коррекции, трудотерапии и социально-средовой адаптации, при этом более эффективные результаты лечения, как правило, наблюдаются в течение первых 4 мес после травмы, в меньшей степени выраженные — через 1 год и более [19, 21, 51]. Важное значение имеет использование препаратов с ноотропной, нейротрофической и нейромедиаторной активностью [7, 20, 21, 52, 53]. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ЧМТ предусматривают применение у детей в отдаленном периоде ЧМТ препаратов с ноотропным действием (уровень доказательности C): холина альфосцерата (ХА), кортексина, производных гопантеновой и аминофенилмасляной кислот, церебролизина, актовегина, магне B₆ [8, 9].

Препарат ХА (Церетон, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) содержит 40,5% метаболически защищенного холина и представляет собой нейрометаболическое, нейротрофическое, нейропротективное лекарственное средство, активирующее церебральную ацетилхолинергическую систему [54—56]. ХА легко проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается преимущественно в ткани головного мозга и метаболизируется с образованием двух основных действующих веществ — холина (предшественника ацетилхолина) и глицерофосфата [56, 57]. Холин активирует синтез ацетилхолина в пресинаптических терминалях холинергических нейронов ЦНС, что способствует улучшению холинергической нейротрансмиссии и оказывает прямое положительное воздействие на когнитивные функции [56]. Терапевтическая эффективность Церетона определяется также влиянием на другие нейротрансмиттерные системы — норадренергическую и дофаминергическую, при этом альфа-адреноблокирующее действие препарата, как предполагается, может способствовать улучшению кровотока и нормализации пространственно-временных характеристик спонтанной биоэлектрической активности мозга [53, 56, 58]. Второй метаболит ХА — глицерофосфат — является предшественником фосфатидилхолина, входящего в состав фосфолипидов нейрональных мембран, и способствует нейропротекции и активации репаративных процессов. ХА связан с синтезом гормона роста [56, 58]. Препарат характеризуется хорошей переносимостью, высоким профилем безопасности, выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (85%), а также через почки и кишечник (15%) [56]. Церетон обладает широким спектром положительных эффектов, способствуя восстановлению нейротрансмиссии, а также активации процессов нейропластичности (увеличение количества холинергических нейронов, повышение секреции нейротрофических факторов и рецепторов к ним, стимуляция аксонального спраутинга, восстановление ветвления дендритных отростков, усиление роста дендритных шипиков), что определяет его широкое успешное применение в клинической практике [59—65].

Показан положительный эффект Церетона в отношении КН и других нарушений при остром инсульте, хронической ишемии головного мозга (ХИМ), болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, ЧМТ [66—71]. В наиболее крупном исследовании, включавшем более 2 тыс. пациентов, у которых лечение начиналось не позднее 10 дней после инсульта или транзиторной ишемической атаки, была подтверждена эффективность ХА при восстановлении неврологических и психических расстройств [59]. После курса терапии Церетоном у пациентов в восстановительном периоде ишемического инсульта улучшились показатели неврологического статуса, повседневной активности, повысилось значение содержания фактора роста нервов в 13 раз (с 140 до 1839 пг/мл), в то время как в контрольной группе — только в 5 раз (с 202 до 1018 пг/мл), что свидетельствует об активации трофических систем головного мозга [68]. У пациентов с ХИМ показан положительный эффект Церетона в виде улучшения концентрации внимания и умственной работоспособности, регресса эмоционально-поведенческих нарушений, головной боли, головокружения [64]. При ХИМ и умеренных КН Церетон способствовал достоверному улучшению памяти, концентрации внимания, гибкости мышления, умственной работоспособности, что сопровождалось снижением показателей уровней тревоги и депрессии [69]. У пациентов с мягкими КН отмечалось уменьшение содержания в липидах плазмы крови уровня фосфатидилхолина. Прием Церетона в течение 3 мес приводил к значительному повышению уровня фосфатидилхолина, что не только соответствовало норме, но даже несколько превышало уровень по сравнению со здоровыми обследованными, при этом высокий уровень фосфатидилхолина сохранялся спустя 3 мес после окончания терапии, что свидетельствовало о его пролонгированном действии [62, 68]. При лечении Церетоном (1000 мг/сут в/в капельно в течение 5 дней, затем в/м в течение 10 дней) у больных с ХИМ отмечались улучшение самочувствия, нормализация сна, улучшение памяти, уменьшение выраженности очаговой неврологической симптоматики, что сопровождалось уменьшением представленности медленноволновой активности и увеличением альфа-ритма на ЭЭГ [70].

У 40 пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом сравнительное плацебо-контролируемое исследование показало эффективность Церетона (при применении в дозе 1000 мг/сут в/в капельно в течение 10 дней) в восстановлении памяти и других когнитивных функций (увеличение показателей по шкале MMSE, а также повышение уровня запоминания 10 слов), с уменьшением уровня депрессии по шкале Бэка и тревожности по шкале Спилбергера [71]. Церетон показал себя как высокоэффективное и безопасное средство, которое хорошо переносилось пациентами и вызывало минимум побочных эффектов.

Имеются многочисленные данные об эффективности ХА у больных с острой ЧМТ и ее последствий [53—60]. Важная роль в развитии КН после ЧМТ отводится диффузному аксональному поражению мозга (ДАП) [6, 13, 14, 36], которое обнаруживается при ЧМТ любой тяжести [14, 15, 36]. Даже сотрясение мозга представляет собой легкую форму ДАП, которая проявляется обратимым нарушением функциональной активности аксонов (так называемая функциональная асинапсия) [13, 36]. После легкой ЧМТ могут длительное время сохраняться структурные и функциональные повреждения белого вещества, которые можно выявить при использовании методов функциональной нейровизуализации в лобной и височной коре, мозолистом теле, внутренней капсуле, таламусе и мозжечке [15, 35—37], что определяет важное значение применения в комплексном лечении препаратов ХА, стимулирующих процессы нейропластичности [52, 56].

Продемонстрировано развитие у пациентов с ЧМТ комплекса нарушений нейротрансмиттерных систем, что является точкой приложения восстановительных мероприятий [52, 54, 72, 73]. После ЧМТ отмечается быстрое высвобождение ацетилхолина с повышением его внеклеточной концентрации, с последующим подавлением активности холинергических систем [72]. Связывание рецепторов и плотность транспортера ацетилхолина уменьшается уже через 1 ч после травмы, сохраняясь в гипофункциональном состоянии длительное время, при этом отмечается преимущественное поражение холинергических путей, сохранность которых имеет важнейшее значение для восстановления мозговых функций [72]. При ЧМТ могут возникать структурные нарушения связей переднего мозга и утрата холинергических нейронов переднего мозга [73]. Таким образом, ввиду значительных изменений холинергической системы после ЧМТ для восстановления когнитивных функций патогенетически обосновано применение Церетона, нормализующего работу нейротрансмиттерных систем и обеспечивающего коррекцию холинергической передачи, обладающего нейротрофическими свойствами [52, 56, 75, 76].

Применение ХА при острой тяжелой ЧМТ у взрослых ускоряет выход из комы, уменьшает длительность проведения ИВЛ, улучшает неврологический статус [54, 60]. ХА в остром периоде ЧМТ не только приводит к регрессу неврологического дефицита, но и улучшает мнестические функции, оказывает позитивное влияние на кровоток в бассейне средней мозговой артерии [53]. Применение ХА в комплексной терапии больных с ЧМТ позволяет достичь улучшения у 78% пациентов в когнитивной и психоэмоциональной сферах с повышением концентрации и устойчивости внимания, уменьшением тревожности, облегчением центрального и периферического головокружения, уменьшением частоты приступов цефалгии [55].

Изучена эффективность Церетона (1000 мг/сут в течение 10 дней в/в) у 39 пациентов (в возрасте 21—56 лет), перенесших сотрясение головного мозга и обратившихся за медицинской помощью на 3—10-й день после ЧМТ. Проводилась оценка общего состояния, неврологического и вегетативного статуса, уровня астении, тревоги и депрессии в момент обращения, через 1, 3, 6 и 12 мес. Через 1 мес наблюдения у пациентов, получавших Церетон, уровень астении, тревоги и депрессии и выраженность вегетативных расстройств были невысокими, что позволило всем обследованным вернуться к труду. Через 3, 6 и 12 мес после травмы пациенты основной группы не предъявляли жалоб, лишь у небольшой их части наблюдались астения легкой степени, редкая умеренная головная боль и легкие нарушения сна, что свидетельствовало о благоприятном течении посттравматического периода при использовании Церетона. В группе сравнения у большинства пациентов на протяжении 1 года наблюдения сохранялись жалобы на головную боль, повышенную утомляемость, нарушение сна и другие расстройства, при этом большинству пациентов для купирования патологических проявлений потребовались назначения лекарственных средств (анальгетики, вазоактивные препараты, антиоксиданты и др.), проведение курсов массажа и физиотерапии, при этом к концу 1-го года наблюдения жалобы сохранялись у 35% пациентов. Применение Церетона в комбинированной терапии позволило быстро купировать вегетативный и астенический синдромы, уменьшить тревогу и депрессию, ускорить сроки восстановления трудоспособности, отказаться от дополнительного лечения [57].

Результаты открытого 10-дневного исследования применения ХА (по сравнению с пирацетамом) при КН вследствие ЧМТ свидетельствовали, что улучшение при использовании ХА наблюдалось достоверно чаще, чем при использовании пирацетама (40 и 25% соответственно). Применение ХА повышает кровоток на стороне травматического поражения мозга и улучшает метаболические процессы в ЦНС, что связано с улучшением неврологического статуса, памяти и других когнитивных функций [52].

При назначении Церетона (4 мл в/в капельно 10 дней) пациентам с ХИМ и больным с последствиями ЧМТ наблюдается достоверный регресс КН и астено-депрессивных расстройств [58]. Пациенты исходно жаловались на снижение памяти и концентрации внимания, повышенную утомляемость и общую слабость, снижение настроения, цефалгии, головокружения и неустойчивость при ходьбе. В результате проведенного лечения у всех больных уменьшились частота и интенсивность головных болей, головокружения, жалобы астенического характера и проявления эмоциональной лабильности. Наблюдалась положительная динамика при оценке самочувствия, активности, настроения, выявлялось увеличение показателей по шкале MMSE, параметров слуховой памяти, внимания и скорости мышлении. Церетон оказывал выраженное положительное влияние на когнитивные, эмоциональные, координаторные нарушения, улучшал общее состояние у пациентов с ЧМТ [58].

Эффективность применения ХА в детском возрасте

Исследования, демонстрирующие эффективность применения ХА в детском возрасте, немногочисленны и проводились преимущественно за рубежом (Узбекистан). При анализе результатов 3-месячного лечения с применением препарата Церетон (по 400—800 мг ежедневно) у 46 подростков 16—17 лет с нарушением школьной адаптации и затруднениями обучения выявлена положительная динамика в виде регресса субъективной и объективной симптоматики, повышения показателей когнитивных функций (памяти, концентрации внимания, продуктивности запоминания), уменьшения симптомов школьного невроза, повышения интереса и улучшения отношения к учебе, поведения [74]. Другое исследование продемонстрировало, что включение препарата Церетон (400 мг перорально 2 раза в день, курс 14 дней) в комплексную терапию 30 больных с детским церебральным параличом способствовало у большинства пациентов уменьшению выраженности неврологической симптоматики, улучшению когнитивных функций (памяти, запоминания, скорости реакции), ночного сна, уменьшению раздражительности, у 46% больных наблюдалось уменьшение индекса медленноволновой активности, нормализации альфа-ритма на ЭЭГ [77].

ХА с 2015 г. включен в национальные клинические рекомендации по лечению последствий ЧМТ у детей и подростков в промежуточном и отдаленном периодах [8, 9]. Церетон в настоящее время является единственным препаратом ХА, применение которого разрешено в педиатрической практике в России. В марте 2022 г. получено разрешение Минздрава России на применение Церетона при когнитивных нарушениях легкой и средней степени тяжести, обусловленных ЧМТ и/или геморрагическим инсультом (включая восстановительный период и отдаленные последствия вышеуказанных состояний) у детей 11 лет и старше.

При изучении клинической эффективности и безопасности применения Церетона (2,0 мл в/м по схеме «1—1—0», с перерывом на 3-й день, 6—10 введений) у детей и подростков (41 пациент 7—17 лет) в комплексном восстановительном лечении резидуально-органического поражения ЦНС, а также после ЧМТ уже к концу 2-й недели лечения отмечались снижение выраженности неврологической симптоматики, нормализация выполнения координаторных проб, уменьшение шаткости и пр. Оценивали эффект от лечения как «очень хороший» 14,6% пациентов, «хороший» 70,7%, «удовлетворительный» 14,7%. Отмечались улучшение процессов запоминания и памяти, концентрации внимания, повышение настроения, что сопровождалось положительной динамикой биоэлектрической активности мозга [76].

Результаты проведенного в 2019—2021 гг. двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного исследования возможностей применения препарата Церетон у детей с КН легкой и средней степени тяжести в восстановительном периоде ЧМТ и геморрагического инсульта продемонстрировали выраженный комплексный положительный эффект препарата. Были обследованы 148 пациентов в возрасте 11—17 лет, рандомизированные в 2 группы, одна из которых получала Церетон, другая — плацебо. Пациенты в возрасте 11—15 лет принимали препарат по 1 капсуле (400 мг) утром и днем, после еды, в течение 60 дней, в возрасте 16—17 лет — по 2 капсулы (800 мг) утром и 1 капсуле (400 мг) днем, после еды, курс лечения 60 дней.

Критерии включения: мужской и женский пол, возраст 11—17 лет включительно; ранний восстановительный период ЧМТ или геморрагического инсульта (начиная с 22-го дня до 6 мес от начала заболевания); постгеморрагические или посттравматические КН легкой и средней степени тяжести; показатель IQ 70—109 баллов на основании теста Векслера, соответствующего возрасту пациента (для детей 11—15 лет — WISC и 16—17 лет — WAIS); результаты МРТ головного мозга, подтверждающие анамнестические сведения об особенностях этиологии и патогенеза КН.

Критерии невключения: повышенная чувствительность к компонентам препарата; дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врожденная галактоземия; тяжелые КН (умственная отсталость, олигофрения и деменция) в анамнезе; данные о предыдущей тяжелой ЧМТ, тяжелых последствиях травм и заболеваний нервной системы, нейрохирургической патологии, тяжелых психических заболеваниях; КН, зафиксированные до текущей ЧМТ/геморрагического инсульта; пороки развития головного мозга (шизэнцефалия, лизэнцефалия, пахигирия, фокальная корковая дисплазия и др.); генетические заболевания и хромосомные аномалии; перинатальная патология ЦНС; тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания.

Для оценки эффективности лечения использовали показатель IQ по тесту Векслера, соответствующего возрасту пациента (для детей 11—15 лет — WISC и 16—17 лет — WAIS); сумму вербальных и невербальных показателей по тесту Векслера; балл по каждому субтесту по тесту Векслера; показатели запоминания 10 слов; оценку врачом эффективности терапии по 5-балльной шкале; показатели состояния по шкале CGI-C на 11, 31 и 61-й дни терапии. В соответствии с протоколом исследования доказательством гипотезы превосходства терапии препаратом Церетон являлось установление статистически значимого различия между группами терапии Церетоном и плацебо по среднему значению величины эффекта (по возрастным подгруппам). За величину эффекта принималось значение d по Коэну, рассчитанное на основании данных до и после лечения в каждой группе терапии.

Полученные данные свидетельствовали, что в результате сравнительного анализа баллов вербального, невербального и общего показателя IQ были выявлены статистически значимые различия между группами препарата Церетон и плацебо (табл. 1), при этом вербальный показатель IQ при лечении Церетоном улучшился на 9,4%, плацебо — на 5,9%, невербальный — на 11,3 и 8,9% соответственно, общий показатель IQ — на 10,9 и 7,5%.

Таблица 1. Динамика значений IQ в процессе лечения, баллы

Примечание. * — p=0,00001, ** — p=0,0043, *** — p=0,00005 (описание в тексте).

В результате оценки выполнения теста Векслера были выявлены статистически значимые различия между группами препарата Церетон и плацебо (табл. 2), отмечалось улучшение показателей вербальных оценок теста Векслера на 21,8% (в группе плацебо — на 14,3%), невербальных — на 19,8% (в группе плацебо — на 15,6%), общей суммы оценок — на 20,8% (в группе плацебо — на 14,9%), эффективность Церетона в 1,5 раза превышала эффективность плацебо.

Таблица 2. Динамика показателей теста Векслера в процессе лечения, баллы

Примечание. * — p=0,00001, ** — p=0,0008, *** — p=0,00001 (описание в тексте).

Анализ динамики теста запоминания 10 слов выявил значимые различия до и после применения Церетона (p<0,05), а также между показателями в группах Церетона и плацебо (p=0,0052). При оценке эффективности терапии по 5-балльной шкале отмечалась достоверная положительная динамика (p<0,00001) до и после лечения Церетоном, в группе плацебо значимые различия выявлены не были (p<0,2231). При анализе динамики показателей клинического состояния по шкале CGI-C отмечалась выраженная достоверная положительная динамика после лечения Церетоном (p<0,00001), вместе с тем были выявлены статистически значимые различия между группами Церетона и плацебо (p<0,00001) начиная уже с 11-го дня лечения (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей клинического состояния по шкале CGI-C в процессе исследования, баллы

Примечание. * — p<0,001; ** — p<0,0422; *** — p<0,0001; **** — p<0,00001 (описание в тексте).

Церетон, будучи предшественником ацетилхолина, восстанавливает нейротрансмиссию, а также активирует процессы нейропластичности, что способствует улучшению когнитивных функций. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования, описанного выше, продемонстрировали улучшение показателей оперативной памяти и ряда других параметров, оценивающих когнитивные функции, в группе детей, получавших Церетон. В группе пациентов, получавших Церетон, не было зарегистрировано нежелательных явлений, что свидетельствовало о высокой безопасности применения препарата.

Помимо медикаментозной терапии, в комплексной реабилитации детей с последствиями ЧМТ также применяются современные методы кинезитерапии, аппараты для роботизированной механотерапии, тренажеры с биологической обратной связью. Показана высокая эффективность применения лечебно-нагрузочных костюмов Гравистат, Адели в коррекции различных последствий ЧМТ [19, 21]. Продемонстрирована эффективность применения в качестве когнитивного тренинга иммерсивной виртуальной среды, которая способствовала значительному улучшению когнитивных и моторных функций (таких как внимание, зрительно-моторная координация, равновесие), у детей с последствиями ЧМТ [77]. Таким образом, последствия ЧМТ в детском возрасте чрезвычайно многообразны и сложны, комплексный подход к диагностике и реабилитации с применением современных технологий способствует значительному повышению эффективности восстановительного лечения и социальной адаптации пациентов.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.