Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ, дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая недостаточность мозгового кровообращения, хроническое цереброваскулярное заболевание и др.) относится к группе цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), патогенетически связанных с патологией церебральных сосудов [1, 2]. ХИМ характеризуется медленно прогрессирующей дисфункцией, возникшей вследствие диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях длительно существующей неполноценности церебрального кровоснабжения [3]. В связи с различиями в определении хронических форм ЦВЗ, неспецифичностью жалоб, клинической картины, а также неоднозначностью изменений, выявляемых при нейровизуализации, точных эпидемиологических данных по заболеваемости нет, однако отмечается, что ХИМ является одним из самых распространенных патологических состояний в неврологической практике [1, 4—6].

Морфологической основой ХИМ являются повторные асимптомные инфаркты мозга, микрокровоизлияния и диффузная гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), развивающиеся на фоне диффузной гипоперфузии головного мозга вследствие микроангиопатии [1, 7—12]. В первую очередь страдают сосуды малого калибра, наиболее уязвимыми являются длинные перфорантные артерии, поэтому первые морфологические и радиологические признаки ХИМ обычно выявляются в области подкорковых ядер и глубинного белого вещества головного мозга [7]. Микроангиопатия развивается на фоне артериальной гипертензии (АГ), атерогенной дислипидемии, гипергликемии, сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома [4, 13].

Важную роль играет эндотелиальная дисфункция (ЭД), вследствие которой развивается нарушение биодоступности оксида азота (NO) и снижение возможности сосудистой дилатации. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, в связи с чем у пациентов с церебральной микроангиопатией отмечается увеличение уровня циркулирующих маркеров его повреждения [14—16]. Метилированные производные аргинина: асимметричный диметиларгинин (АДМА), симметричный диметиларгинин (СДМА) и монометиларгинин (ММА) необходимы для регуляции синтеза NO и используются в качестве биомаркеров для оценки его баланса [17]. Так, АДМА является наиболее активным ингибитором эндотелиальной синтазы NO (eNOS), вызывает замедление образования NO, представляя собой один из наиболее точных предикторов ЭД и биомаркер дислипидемии и инсулинорезистентности. Существуют доказательства связи увеличения уровня АДМА в плазме крови с ЭД и риском развития сердечно-сосудистых осложнений [18]. В исследовании 210 пациентов с ХИМ и когнитивными нарушениями (КН) показано повышение уровня АДМА по сравнению с группой контроля (n=207), при этом выявлена тесная корреляция уровня АДМА и тяжести КН у пациентов с ГИБВ [17]. В крупном популяционном исследовании (n=5000) показана связь метаболизма аргинина (по уровню АДМА) с регуляцией сосудистой функции [19]. В исследовании с участием пациентов в возрасте 45—81 года отмечена прямая корреляция толщины комплекса интима-медиа (КИМ), являющейся ранним маркером атеросклероза и концентрации АДМА [20]. В метаанализе 22 исследований (n=19 842) показана связь концентрации АДМА с риском сердечно-сосудистых заболеваний [21]. ММА является маркером ЦВЗ, атеросклероза и нарушения функции почек; СДМА также отражает их функциональное состояние [20, 21]. Таким образом, метилированные производные аргинина являются маркерами ЭД, факторов риска развития ХИМ (АГ, курение, сахарный диабет, сердечная недостаточность и т.д.) и предикторами осложнений со стороны органов-мишеней.

Диагностика ХИМ основывается на результатах клинического обследования (жалобы, неврологической и нейропсихологическое тестирование), данных анамнеза, нейровизуализационных признаках (выявление при МРТ лакунарных инфарктов мозга, ГИБВ и др.) [22]. Выделяют 3 стадии ХИМ: I стадия — легкая (компенсированная); II — выраженная (субкомпенсированная); III — резко выраженная (декомпенсированная). На I стадии имеется обилие жалоб без объективно выявляемых изменений в неврологическом статусе. Основные жалобы — головокружение, шум в голове и ушах, неустойчивость при ходьбе, снижение памяти, нарушения сна (трудности засыпания, снижение качества ночного сна), снижение настроения и работоспособности.

Клинические симптомы ХИМ: астенические — общая слабость, повышенная утомляемость, снижение физической и умственной работоспособности; вегетативные нарушения; КН (нарушение памяти, снижение концентрации внимания, замедление запоминания и воспроизведения новой информации); неврологический дефицит (двигательные, чувствительные, координаторные нарушения); эмоциональные нарушения (раздражительность, эмоциональная лабильность, тревога, депрессия) [22—26].

Лечение ХИМ включает базовую терапию, направленную на коррекцию факторов риска (стабилизация АД, гиполипидемические препараты, контроль гликемии), а также нейрометаболическую терапию. Стратегия, направленная на нейропротекцию и восстановление неврологических функций, учитывая накопленные данные о положительном влиянии препаратов на церебральный метаболизм и микроциркуляцию, представляется перспективной в отношении улучшения клинического исхода ЦВЗ, в связи с чем включена в клинические рекомендации по ишемическому инсульту и транзиторной ишемической атаке [27]. Важным для выбора нейропротективного препарата при ХИМ является наличие у него способности эффективно уменьшать выраженность неврологических проявлений ЦВЗ, снижающих качество жизни пациента. Лекарственная терапия ХИМ должна оказывать вазоактивное, нейрометаболическое и антиоксидантное действия для оптимизации церебральной микроциркуляции и повышения устойчивости нейронов к ишемии и гипоксии [7, 22, 28].

Вышеуказанным требованиям соответствует никотиноил-гамма-аминомасляная кислота (Пикамилон, АО «Фармстандарт», Россия). Пикамилон синтезирован в 1970 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте витаминов и введен в медицинскую практику в 1988 г. Накоплен большой клинический опыт его применения при различных неврологических заболеваниях [29]. Пикамилон выпускается в виде раствора для в/м и в/в инъекций и инфузий, таблеток по 20 и 50 мг и раствора для приема внутрь, что обеспечивает доступность и преемственность терапии у различных категорий пациентов.

Пикамилон хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и реализует в головном мозге нейропротективные, ноотропные и вазоактивные эффекты ГАМК [30]. ГАМК является основным тормозным медиатором ЦНС, участвует в обеспечении познавательной деятельности, управлении сном и регуляции тонуса церебральных сосудов, регуляции обменных процессов в нейронах головного мозга, обеспечении антиоксидантного статуса и устойчивости клеточных мембран, оказывает симпатоингибирующий и антистрессорный эффекты [30—35]. При сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях мозга баланс между возбуждающими и тормозными медиаторами смещается в сторону возбуждения, что ведет к повышению энергозатрат и гибели нейронов (эксайтотоксичность). Использование ГАМК-ергических препаратов позволяет нивелировать эксайтотоксичность [33, 36, 37]. Сочетание никотинового остатка и ГАМК в структуре Пикамилона обеспечивает двойное вазоактивное действие и усиливает терапевтические эффекты препарата. Пикамилон увеличивает функциональную устойчивость сосудов мозга к повышению АД, способствует улучшению венозного оттока, оказывает антиагрегантный и эндотелиопротективный эффекты [31, 38—41]. Нейропротективный эффект препарата опосредован также повышением экспрессии белков ангиогенеза и снижением уровня индукторов апоптоза [42].

При курсовом приеме Пикамилон способствует повышению физической и умственной работоспособности, уменьшению головной боли, улучшению памяти, нормализации сна, снижению тревоги, напряжения, страха, улучшению состояние больных с двигательными и речевыми нарушениями [43]. Продемонстрирована способность Пикамилона увеличивать локальный кровоток как в интактных участках коры больших полушарий, так и в условиях глобальной ишемии за счет воздействия на хлорные каналы ГАМК_А-рецепторов, что доказывает наличие церебрального вазоактивного эффекта препарата, и позволяет применять его для лечения пациентов с ХИМ [35, 44, 45]. Пикамилон улучшает когнитивный статус у пациентов с ХИМ, позволяет повысить качество жизни, препятствует прогрессированию ХИМ, а также способствует восстановлению неврологических функций и уменьшению степени инвалидизации пациентов после инсульта с эмоциональными нарушениями и КН [46—48]. Остается актуальным расширение доказательной базы клинического применения препарата у пациентов с ХИМ, когда своевременная патогенетическая терапия способна значимо повлиять на прогноз заболевания.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения различными режимов терапии препаратом Пикамилон у пациентов с ХИМ I стадии.

Материал и методы

Проведено открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование пациентов в возрасте от 45 до 80 лет с ХИМ I стадии.

Критерии включения: мужской и женский пол; возраст 45—80 лет; верифицированная ХИМ I стадии [49]; подписанное информированное согласие пациента на включение в исследование; способность выполнять процедуры программы клинического наблюдения и строго соблюдать указания врача относительно медикаментозной терапии.

Критерии невключения: гиперчувствительность к компонентам препарата; хроническая почечная недостаточность; беременность; период грудного вскармливания; непереносимость фруктозы; глюкозо-галактозная мальабсорбция; дефицит сахарозы/изомальтозы (для назначения таблетированной формы); острые инфекционные заболевания; тяжелые психические заболевания; некомпенсированное течение сахарного диабета, наличие тяжелых КН (деменция); острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующего года; несоответствие критериям включения; прием ноотропных, нейрометаболических, антиоксидантных, антиастенических препаратов, средств, улучшающих метаболизм головного мозга, витаминов группы В; отказ от подписания информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: добровольный отказ пациента от участия в исследовании; развитие серьезных нежелательных реакций; развитие в процессе лечения состояний, ассоциирующихся с критериями исключения, которых не было на момент включения в исследование; прием препаратов, относящихся к запрещенным.

В исследование были включены 44 пациента (3 мужчин и 41 женщина) в возрасте от 46 до 67 лет (средний возраст — 55,6±6,7 года). Из сопутствующих заболеваний, которые рассматриваются как факторы риска развития ХИМ, у 73% (n=32) выявлена АГ, у 46,3% (n=19) — гиперхолестеринемия, у 31,7% (n=13) — сахарный диабет 2-го типа; у 39% (n=16) — инсулинорезистентность. Пациенты были рандомизированы методом централизованного компьютерного распределения вариантов лечения в одну из двух групп терапии. Пациенты 1-й группы (n=23) получали Пикамилон в таблетках по 50 мг 3 раза в день в течение 60 дней. Пациенты 2-й группы (n=21) получали Пикамилон сначала в/м по 100 мг (50 мг/мл, 2 мл) в течение 10 дней, затем перорально в таблетках по 50 мг 3 раза в день 50 дней. Общая продолжительность терапии в обеих группах составила 60 дней. По медицинским показаниям участники исследования могли получать другие лекарственные препараты для лечения сопутствующих заболеваний.

Исходно различий между группами по демографическим показателям, сопутствующим заболеваниям не было, возрастная характеристика пациентов в группах представлена на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту.

Клиническое наблюдение проводилось в рамках рутинной медицинской практики в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта», Конституции РФ; Федерального закона от 21.11.11 г. №323 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Федерального закона от 27.07.06 №152-ФЗ «О персональных данных», в соответствии со всеми принципами надлежащей клинической практики (Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика», ГОСТ Р 52379—2005). Дизайн исследования представлен в табл. 1.

Таблица 1. Схема дизайна исследования

Для оценки когнитивных функций применялась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) [50]. Исследование вегетативных функций проводилось по шкале А.М. Вейна [51], оценка сна — по анкете субъективной оценки Я.И. Левина [52]. Анкета Я.И. Левина включает 6 вопросов, заполняется пациентом, максимальная суммарная оценка — 30 баллов. Норма — 22 и более баллов, при сумме 19—21 балл результат оценивается как пограничный, сумма менее 19 баллов свидетельствует о наличии инсомнии. Неврологическая симптоматика оценивалась на основании амбулаторной шкалы ХИМ А.И. Федина [53], которая разделена на 5 блоков («Общемозговые и астенические симптомы», «Черепные нервы», «Двигательная система» при условии отсутствия парезов (поза, сухожильные и кожные рефлексы, патологические рефлекс, походка, координация движений), «Речь и другие когнитивные функции», «Аффективные нарушения»), что позволяет диагностировать изменения неврологического статуса и оценивать в динамике эффективность проводимого лечения. Максимальное количество баллов 180, большее количество баллов соответствует худшему состоянию пациента. Проводилась оценка эффективности проведенной терапии пациентами, исход лечения оценивался как хороший, удовлетворительный, неудовлетворительный; в результате подсчитывалось количество пациентов (%) с различными исходами. Также пациентами заполнялась шкала общей переносимости терапии, возможные варианты ответов : «хорошая», «удовлетворительная» и «неудовлетворительная»; подсчитывалось абсолютное и относительное количество пациентов с разными вариантами ответов. Профиль безопасности оценивался на основании регистрации количества и типа нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ (СНЯ).

Проводилось ультразвуковое дуплексное сканирование общих, наружных и внутренних сонных и позвоночных артерий (ОСА, НСА, ВСА и ПА соответственно). Регистрировались линейная скорость кровотока (Vmax), индекс резистентности (RI), индекс пульсации (PI), толщина КИМ. Исследование проводилось на аппарате Philips Affiniti 70 (Philips, Германия).

У 37 пациентов в венозной крови определялись концентрации АДМА, СДМА и ММА до начала и после завершения терапии. Референсные значения для данных: MMA 94,2—316,5 нг/мл; СДМА <73 нг/мл — низкий, 73—135 нг/мл — промежуточный, >135 нг/мл — высокий; АДМА <100 нг/мл — низкий, 100—123 нг/мл — промежуточный, >123 нг/мл — высокий. Повышенный уровень АДМА может привести к снижению синтеза NO, окислительному стрессу и ингибированию предшественников эндотелиальных клеток, что в свою очередь ведет к атеросклерозу и повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Статистическая обработка и оформление результатов анализа проведены с помощью пакетов программ SPSS Statistics 26.0 и MS EXCEL 2013. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественных показателей использовали t-критерий Стьюдента для зависимых выборок и U-критерий Манна—Уитни для данных, не соответствующих нормальному распределению. Для сравнения двух групп количественных данных, распределение которых отличалось от нормального, использовался критерий Вилкоксона. Количественные данные, полученные в ходе клинического наблюдения, прошли проверку на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, переменные, соответствующие нормальному распределению, описаны числом пациентов, средним арифметическим значением, стандартным отклонением среднего (M±SD); данные, не соответствующие нормальному распределению, описаны при помощи медианы и интерквартильного размаха (M [Q₁; Q₃]). Для оценки достоверности различий между процентными долями двух выборок, в которых зарегистрирован интересующий эффект, использованы критерии МакНемара, Бхапкара и точный тест Фишера. Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами (n, %). Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05).

Результаты

Все пациенты, включенные в исследование, завершили курс терапии. При исходной оценке по шкале MoCA у пациентов отмечалось умеренное снижение когнитивных функций (24,9±3,8 балла). На фоне лечения наблюдалась положительная динамика результатов к визитам 3 и 4 (p=0,022 и p<0,001 соответственно, критерий Манна—Уитни) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика значений по шкале MoCA.

Дополнительно оценивали длительность выполнения заданий опросника MoCA: на визите 1 — 9,1±3,2 мин (отмечались трудности при попытке сосредоточиться и выполнить задание), на визите 3 — 6,0±2,7 (на 19% быстрее). Результаты выполнения тестов опросника MoCA не различались на визите 3 (p=0,143) у больных двух групп. Улучшение когнитивных функций после терапии наблюдалось у 34% пациентов всей выборки, на визите 4 — у 42% (p=0,013, критерий МакНемара).

При оценке на визите 1 выявлены признаки вегетативной дисфункции (значения по опроснику А.М. Вейна — 26,7±14,0 баллов). Основные жалобы — диффузная головная боль (38%), нарушения сна (трудности засыпания, просыпания в ночное время, отсутствие чувства отдыха после сна — 47%). На визите 3 отмечена положительная динамика как в общей выборке, так и в обеих группах (p<0,0001, p=0,0004 и p=0,007 соответственно, критерий Манна—Уитни). Полная нормализация вегетативных функций наблюдалась у 29% пациентов (p=0,024, критерий МакНемара), значимой межгрупповой разницы не выявлено, что указывает на одинаковый эффект разных режимов терапии (p=0,235, критерий Манна—Уитни) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика вегетативных симптомов по шкале А.М. Вейна.

При исходной оценке по шкале Я.И. Левина пациенты общей выборки имели пограничные нарушения качества и структуры сна (19,7±3,77 балла). На визите 2 фиксировалось улучшение качества сна, увеличение длительности ночного сна, снижение частоты ночных пробуждений у 28% пациентов (p=0,013, критерий Бхапкара). На визите 3 уже у 50% больных отсутствовали жалобы на нарушение сна, при этом отмечался отсроченный эффект — на визите 4 нормализация сна была зафиксирована у 84% пациентов (p<0,0001 и p=0,0025, критерий Бхапкара) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика выраженности нарушений сна, шкала Я.И. Левина, баллы, M±SD

В обеих группах имелось статистически значимое снижение выраженности нарушений сна (табл. 3), однако на визите 2 в 1-й группе повышение качества сна на визите наступило у 28% пациентов против 11% во 2-й группе, а на визит 3 эффект в группах был сопоставим (p=0,508, точный критерий Фишера), что может свидетельствовать о более быстром наступлении клинического ответа при начале с инъекционных форм терапии.

Таблица 3. Динамика оценок выраженности нарушений сна, шкала Я.И. Левина, баллы, M±SD

При оценке по шкале А.И. Федина наибольшие изменения выявлены по разделу «Общемозговые и астенические симптомы», общий балл на визите 1 у пациентов общей выборки составил 11,9±8,3; на визите 3 его значение достоверно снизилось до 6±6,1 баллов (p<0,0001, критерий Манна—Уитни), что отражает положительную динамику регресса симптомов неврологического дефицита, которая продолжала нарастать в отсроченном периоде до 2,77±4,43 баллов (p<0,0001). Улучшение было отмечено у 77% пациентов. В обеих группах имелось значимое снижение выраженности неврологических симптомов между визитами 1 и 3, статистически значимые отличия отсутствовали (табл. 4).

Таблица 4. Динамика выраженности неврологических нарушений по шкале А.И. Федина, баллы, M±SD

Результаты субъективной оценки пациентами назначенной терапии показали высокую степень эффективности лечения ХИМ (89% хороших исходов, неудовлетворительных исходов не зафиксировано) (рис. 4). Большинство пациентов (98%) отметили хорошую переносимость и комфортность терапии, при этом группы и подгруппы не различаются по данной оценке (p>0,05) (рис. 5).

Рис. 4. Доля пациентов с различным клиническим исходом по субъективной оценке эффективности проведенной терапии.

Рис. 5. Результат оценки комфортности и переносимости терапии, %.

Терапия Пикамилоном имела благоприятный профиль безопасности — количество зарегистрированных НЯ составило менее 8,6% (рис. 6). Все пациенты завершили назначенный курс лечения, НЯ самостоятельно купировались и не требовали коррекции дозы препарата. Не было отмечено ни одного СНЯ и досрочного прекращения терапии.

Рис. 6. Распределение случаев НЯ.

Инструментальная оценка проводилась до и после курса терапии препаратом Пикамилон на визитах 1 и 3. Данные дуплексного сканирования исследуемых артерий представлены в табл. 5.

Таблица 5. Динамика показателей ультразвукового дуплексного сканирования магистральных сосудов головы и шеи, (M±SD)

На фоне терапии наблюдалась тенденция к повышению скорости кровотока во всех исследуемых артериях к визиту 3, статистически значимое — только по ОСА и НСА, доля пациентов с Vmax в пределах нормы к завершению курса терапии составила 96% против 77% при исходной оценке. Толщина КИМ на фоне терапии достоверно уменьшалась при исследовании всех церебральных артерий слева. Также на фоне терапии отмечалась тенденция к снижению RI в большинстве исследованных артерий, статистически значимо — в ОСА и ПА (p<0,05). Имелось увеличение доли пациентов, достигших нормализации показателя, — 93—98% против 80—98% на визите 1. Влияние Пикамилона на RI не достигает статистической значимости, однако проявлялась тенденция к увеличению доли пациентов, достигших нормализации показателя, — 82—93% против 68—86% на визите 1.

Исходные уровни АДМА и СДМА у наблюдавшихся пациентов были значительно выше нормы. Показатели ММА при этом были ниже референсного интервала, что может указывать на нарушение почечной функции, АГ и/или атеросклероз. На фоне терапии статистически значимо снижались уровень АДМА и соотношения АДМА/ММА, (АДМА+СДМА)/ММА (p=0,001, p<0,001 и p<0,001 соответственно), а показатель СДМА не претерпевал значимых изменений (p=0,104) (рис. 7—10). Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии Пикамилона на эндотелиальную функцию.

Рис. 7. Динамика концентрации АДМА в общей выборке пациентов.

Рис. 8. Динамика концентрации СДМА в общей выборке.

Рис. 9. Динамика отношения АДМА/ММА в общей выборке пациентов с ХИМ I стадии.

Рис. 10. Динамика отношения (АДМА+СДМА)/ММА.

Обсуждение

Полученные результаты позволяют комплексно оценить как клинико-лабораторную картину симптомов пациента на ранней стадии ХИМ, так и их динамику на фоне лечения Пикамилоном. У больных с ХИМ 1 стадии преобладают астенические симптомы, КН; среди вегетативных проявлений, хотя и не достигающих стадии декомпенсации, преобладают соматовегетативные симптомы (диффузные головные боли и нарушения сна). Выраженность симптоматики соответствует результатам лабораторно-инструментального обследования. У пациентов с ХИМ I стадии снижается линейная скорость, увеличивается толщина КИМ, RI повышается, а PI, наоборот, уменьшается. Данные изменения затрагивают не все исследованные артерии головы и шеи, но выявленные отклонения свидетельствуют о тенденции нарушения магистрального кровотока как причины ЦВЗ.

У пациентов с ХИМ I стадии наблюдается снижение синтеза NO, что свидетельствует об ЭД и наличии окислительного стресса. Нормальная функция эндотелия характеризуется балансом релаксирующих и констрикторных, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов и др. NO играет роль вазодилататора, регулируя АД, взаимодействует с центральными и периферическими отделами нервной системы путем модуляции нейротрансмиссии, оказывая широкий спектр биологических эффектов. Для оценки баланса NO нами выбраны метилированные производные аргинина, которые ингибируют eNOS. АДМА — наиболее активный ингибитор eNOS, является чувствительным биомаркером ЭД. Даже незначительное увеличение АДМА связано с высоким риском сосудистых заболеваний [54—58]. Также имеет значение соотношение показателей метилированных форм аргинина — повышение отношения АДМА/ММА прямо коррелирует с толщиной КИМ, а увеличение (АДМА+СДМА)/ММА является индикатором сердечно-сосудистой патологии.

Такие изменения свидетельствуют о системном характере ХИМ и диктуют необходимость комплексного патогенетического подхода к терапии. В данном исследовании пациентам с ХИМ I стадии была назначена терапия Пикамилоном. Полученные результаты клинической и инструментально-лабораторной оценки свидетельствуют о значительном терапевтическом эффекте Пикамилона у больных с ХИМ. Препарат эффективен в отношении основных симптомов ХИМ: КН, вегетативных, диссомнических и астенических расстройств.

Выраженность КН на фоне терапии уменьшалась, средние значения достигли 28,3 баллов. На момент окончания терапии полная нормализация отмечалась у 34% пациентов, а через 1,5 мес у 42% пациентов. Отсроченный эффект терапии Пикамилоном имеет большое значение для пациентов с ХИМ, так как позволяет длительно сохранять достигнутый клинический эффект. Вероятно, благодаря ГАМКергическому и вазотропному действию Пикамилона активируются нейрональный метаболизм и механизмы нейропластичности, что обеспечивает нарастание эффекта терапии в отсроченном периоде. Данный феномен установлен в отношении не только КН, но и неврологического дефицита. Разница среднего значения между оценкой на исходном уровне и в отдаленном периоде по шкале ХИМ А.И. Федина составила 9,14 баллов (p=0,0001), а статистически значимое улучшение наблюдалось у 77% пациентов. Нормализация сна по завершении терапии наблюдалась у 50% пациентов, а через 1,5 мес у 84%. Оценка качества сна через 10 дней после начала лечения показала, что при назначении ступенчатой терапии с в/м введения препарата наблюдается более раннее наступление клинического эффекта. Эффективность различных режимов терапии одинакова при завершении полного курса. Это свидетельствует о более быстром насыщении терапевтических мишеней при инъекционном введении препарата, с чем связано и более раннее клиническое улучшение. Однако при оценке динамики симптомов после завершения лечения и в отсроченном периоде наблюдается сопоставимый эффект разных схем терапии, что показывает выраженное влияние Пикамилона вне зависимости от режима назначения.

Также отмечен вегетостабилизирующий эффект Пикамилона: на фоне терапии снижается выраженность вегетативных нарушений, вне зависимости от режима терапии значимое улучшение наступило более чем у ¹/₃ пациентов. Известно, что ГАМК, являясь основным медиатором в процессах центрального торможения, блокирует избыточные информационные потоки и оставляет только актуальные в данный момент, ограничивает избыточные двигательные и эмоциональные реакции [59]. Пикамилон нормализует процессы торможения в ЦНС и устраняет избыточную возбудимость нейронов за счет синаптических эффектов ГАМК, обеспечивая оптимальный баланс вегетативных влияний.

Полученные результаты свидетельствуют, что Пикамилон оказывает влияние на показатели церебральной гемодинамики: повышает линейную скорость кровотока, достоверно снижает толщину КИМ и резистентность сосудов. На фоне терапии увеличивается доля пациентов, достигших нормализации гемодинамических параметров: до 96% при оценке Vmax и до 98% при оценке RI. Увеличение мозгового кровотока под влиянием Пикамилона обусловлено стабилизацией тонуса каротидных и позвоночных артерий, артериол, увеличением скорости кровотока, благодаря чему применение Пикамилона патогенетически обоснованно при ХИМ I стадии.

По данным лабораторного исследования маркеров ЭД на фоне терапии препаратом Пикамилон достоверно снижается риск сердечно-сосудистой патологии и прогрессирования ЦВЗ. Исходно уровень АДМА был значительно выше нормы, что свидетельствует о наличии ЭД и окислительного стресса. На фоне терапии значительно снизилась концентрация АДМА (до 135 нг/мл, p=0,001). Снижение отношения АДМА/ММА (14,5/12, p<0,001) и приближение его к нормальным значениям свидетельствует об улучшении функции эндотелия, а динамика показателя (ADMA+SDMA)/MMA (31,4 и 26,3, p<0,001), имеющая тенденцию к приближению к норме (12,2—21,6), также отражает эндотелиопротективные свойства Пикамилона.

Заключение

Полученные результаты доказывают клиническую эффективность Пикамилона в терапии ХИМ I стадии и подтверждают его положительное влияние на церебральную гемодинамику и эндотелиопротективные свойства, что позволяет отнести его к вазоактивным ноотропным препаратам с патогенетическим механизмом действия. Наряду с терапевтической эффективностью Пикамилон обладает хорошей переносимостью, благоприятным профилем безопасности при применении как в парентеральной, так и пероральной форме (зафиксировано менее 8,6% НЯ у пациентов в общей выборке), что делает его препаратом выбора у данной категории пациентов. Оптимальная продолжительность терапии Пикамилоном при ХИМ I стадии составляет 2 мес, при этом возможно назначить в/м инъекции по 100 мг (раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл 2 мл) в течение 10 дней, а затем перейти на прием в таблетках по 50 мг 3 р/сут 50 дней для более раннего наступления клинического эффекта по ряду симптомов или исходно рекомендовать пероральный прием 50 мг 3 р/сут (либо в растворе для приема внутрь по 12,5 мл 3 р/сут). Эффективность разных схем терапии при соблюдении полного курса лечения одинакова.

Таким образом, можно заключить, что Пикамилон эффективен в терапии основных симптомов ХИМ I стадии, что проявляется в уменьшении неврологического дефицита, снижении выраженности КН и улучшении качества сна. Пикамилон обладает вегетокорректирующим действием: на фоне терапии снижается вегетативная симптоматика независимо от режима терапии, значимое улучшение наступает более, чем у ¹/₃ пациентов. При назначении ступенчатой терапии с парентеральным началом (100 мг в/м 10 дней, затем перорально 150 мг 50 дней) наблюдается более раннее наступление клинического эффекта, чем только при пероральном приеме, при этом эффективность у различных режимов терапии одинакова при завершении полного курса. Благодаря ГАМК-ергическому и вазотропному механизму действия эффект терапии достоверно нарастает в течение 1,5 мес после окончания приема препарата. Терапия Пикамилоном имеет высокую эффективность (до 89%), хорошую переносимость у 98% пациентов и характеризуется благоприятным профилем безопасности. Пикамилон достоверно оказывает влияние на показатели церебральной гемодинамики: повышает линейную скорость кровотока, снижает толщину КИМ и индекс резистентности кровотоку. Пикамилон оказывает влияние на маркеры обмена NO и функции эндотелия — уменьшает повышенные уровни АДМА и соотношений АДМА/ММА и (ADMA+SDMA)/MMA, что свидетельствует о снижении риска сердечно-сосудистой патологии и прогрессирования цереброваскулярной недостаточности и отражает эндотелиопротективный эффект терапии [60]. Оптимальная продолжительность терапии препаратом Пикамилон при ХИМ I стадии составляет 2 мес.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.