Герпетические энцефалиты (ГЭ), вызываемые вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1/2), являются наиболее частыми спорадическими энцефалитами в развитых странах [1]. Заболеваемость ГЭ составляет 0,2—04 на 100 тыс. населения [1—3], хотя в отдельных исследованиях приводятся значения до 1,2 на 100 тыс. [4]. Среди этиологически верифицированных случаев острых энцефалитов на долю ГЭ приходится от 14 до 20% [1, 5]. Заболевание характеризуется очень тяжелым течением. Без специфической этиотропной терапии от ГЭ погибают до 70% пациентов, но даже при своевременно начатой адекватной терапии летальность достигает 10—25%, а у 40—60% выживших формируются грубые резидуальные неврологические нарушения [1, 6—8].
Одним из факторов, определяющих неблагоприятный исход заболевания, являются его рецидивы. Выделяют ранние рецидивы, манифестирующие в первые 3 мес после окончания лечения ацикловиром, и поздние, развивающиеся спустя 3 мес и более после окончания этиотропного лечения. Чаще встречаются ранние рецидивы — до 27% всех случаев ГЭ [1, 9]. Различают два патогенетических механизма рецидива ГЭ — реактивацию или персистенцию вируса ВПГ в ЦНС или аутоиммунный ответ сенсибилизированной иммунной системы в ответ на высвобождение вирусом поверхностных нейрональных белков либо в результате механизмов молекулярной мимикрии между ВПГ 1/2 и антигенами нервной ткани [1, 2, 10, 11]. Клинические проявления рецидива ГЭ различаются в зависимости от возраста пациентов. Для пациентов старше 4 лет и взрослых характерны прежде всего психические нарушения — 58%, тогда как у детей преобладают гиперкинезы (хореоатетоз, гемибаллизм) и судороги (63%), часто рефрактерные к проводимой противоэпилептической терапии (ПЭП) [1, 3, 11, 12].
Дифференциальная диагностика рецидивов ГЭ базируются прежде всего на лабораторных методах исследования. Обнаружение фрагментов ДНК ВПГ в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) либо результаты серологических тестов, выявляющих нарастание титров специфических антител (АТ) к вирусу в крови, свидетельствует в пользу активного инфекционного процесса. Напротив, отрицательные результаты вышеуказанных тестов в сочетании с выявлением в ЦСЖ или в сыворотке крови АТ класса IgG против различных нейрональных антигенов являются признаком аутоиммунного поражения ЦНС [10, 11, 13]. Диагностика реактивации ВПГ в нервной системе осложняется частыми ложноотрицательными результатами ПЦР ввиду преимущественно внутриклеточного его персистирования, тогда как серологические исследования не всегда дают представление об интратекальном инфекционном воспалительном процессе при сохранности гематоэнцефалического барьера. В этой ситуации особое значение приобретает выявление интратекального синтеза специфических иммуноглобулинов класса IgG к ВПГ.
Своевременная диагностика рецидива ГЭ и установление его природы, несомненно, важны ввиду необходимости незамедлительного проведения комплексной этиотропной и патогенетической терапии, поскольку установлено, что результаты лечения напрямую зависят от сроков начала специфического лечения [1, 2, 6, 11]. Раннее назначение ацикловира (уже при подозрении на ГЭ), учитывая частоту герпесвирусных инфекций как значимого фактора органического поражения ЦНС, является залогом благоприятного течения заболевания [5].
Принимая во внимание, что в патогенезе энцефалитов имеют место сосудистые и дистрофические изменения вследствие вирусемии и эндотелиальной дисфункции, в патогенетической терапии целесообразно использование препаратов с комплексным, в том числе эндотелийпротективным, механизмом действия, примером которого может служить препарат Цитофлавин — комплекс янтарной кислоты, никотинамида, инозина, рибофлавина, обладающий антигипоксическим, антиоксидантным и метаболическим эффектами. Цитофлавин за счет комплексного действия оказывает положительный эффект на энергообразование в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Кроме того, он активирует окислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, ресинтез макроэргов, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот. Препарат обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы, в том числе в ЦНС. Дифференцированное использование при лечении детей с энцефалитами препаратов, направленных как на структурное восстановление эндотелия, улучшение его функциональной активности, так и на коррекцию сосудистого тонуса, имеет не только клиническую, но и значимую экономическую эффективность [14].
Клиническое наблюдение
Пациент В., 9 мес, заболел остро с фебрильной лихорадки 38,9 °C, симптомов интоксикации. Анамнез жизни: ребенок от первой беременности. В I триместре у матери Herpes labiales. Роды на 41-й неделе, масса 3800 г; рост 54 см; оценка по шкале Апгар 8/9. Рос, развивался в соответствии с возрастом, прививался по графику. В семейном анамнезе по материнской линии у мамы и бабушки Herpes labiales с подросткового возраста.
На 2-е сутки на фоне лихорадки возникли локальные приступы миоклонических судорог мимической мускулатуры, в связи с чем был госпитализирован с подозрением на энцефалит, начата этиотропная терапия ацикловиром в дозе 60 мг/кг/сут, ПЭП (вальпроевая кислота 25 мг/кг/сут). Сохранялась субфебрильная лихорадка, миоклонии в лицевой мускулатуре справа, правосторонний гемипарез. На 4-е сутки развился генерализованный тонико-клонический приступ. Проведена диагностическая люмбальная пункция, в ЦСЖ — плеоцитоз 145 кл/мкл (лимфоцитов — 106, нейтрофилов — 31, гистиоцитов — 8); белок 0,59 г/л. В ЦСЖ методом ПЦР обнаружена ДНК ВПГ 1/2, в крови — IgM к ВПГ 1/2. Установлен диагноз: герпетический менингоэнцефалит. Острые симптоматические эпилептические приступы. МРТ головного мозга (5-е сутки) — выявлены патологические участки в обеих височных долях, с распространением на теменную и лобную доли, гиперинтенсивные на T2-ВИ и FLAIR, с накоплением контрастного вещества в патологических зонах, более выражены слева. Аналогичные изменения слева в таламусе с переходом на левую ножку мозга и варолиев мост (рис. 1). В клинической картине сохранялись эпилептические приступы, отмечалось нарушение сознания вплоть до сомноленции, что потребовало медикаментозной седации, перевода на ИВЛ, усиления ПЭП. Лечение: искусственная вентиляция легких в течение 5 сут, ацикловир 60 мг/кг/сут (всего в течение 21 сут), вальпроевая кислота 35 мг/кг/сут, леветирацетам 35 мг/кг/сут, внутривенные иммуноглобулины 1 г/кг/курс, Цитофлавин 0,6 мл/кг/сут 10 сут.
Рис. 1. Пациент В., 9 мес. МРТ.
а — T2-ВИ; б — FLAIR; в, г — T1—ВИ до (в) и после (г) внутривенного контрастирования.
Приступы купированы на 6-е сутки, экстубирован на 11-е сутки. В неврологическом статусе синдром угнетения ЦНС. Переведен в неврологическое отделение на 15-е сутки. Через 2 нед после окончания курса ацикловира подъем температуры до 37,8 °C, сыпь на туловище с единичными везикулезными элементами. Проведен повторный курс ацикловира 60 мг/кг/сут (14 сут). Контрольная МРТ через 8 нед от начала заболевания — участки кистозно-глиозно-атрофических изменений в переднебазальных отделах обеих височных долей (больше справа) и заднем отделе левой лобной доли, без нарушения гематоэнцефалического барьера (рис. 2). ЭЭГ без эпилептиформной активности. Ребенок выписан домой с улучшением через 10 нед от начала заболевания. В неврологическом статусе без патологии. Эпилептические приступы — фармакологическая ремиссия на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты и леветирацетама в прежних дозировках.
Рис. 2. Пациент В., 11 мес. 8 недель от начала заболевания.
МРТ, FLAIR-ИП.
Через 5 мес после выписки у ребенка развились эпилептические приступы в виде кратковременных кивков, с нарастанием в течение месяца до 10—15 в сутки. Проводилась коррекция ПЭП в течение 7 мес — последовательное увеличение дозировки вальпроевой кислоты и леветирацетама до 50 мг/кг/сут каждого, добавление топирамата, его замена на ламотриджин — без клинического эффекта. Эпилептические приступы участились до 10—12 серий в сутки по 20—60 приступов в одной серии, более 100—150 приступов в сутки, наросли по амплитуде, трансформировались в пропульсивные, сопровождающиеся падением ребенка, присоединились вокализмы. Также отмечался регресс в психомоторном развитии — ребенок стал хуже ходить (наросла шаткость походки), сократилась речевая продукция, перестал произносить слова.
Через 14 мес после перенесенного ГЭ (7 мес от дебюта структурной эпилепсии) ребенок был госпитализирован с амбулаторного приема в отделение нейроинфекций ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. На момент поступления (возраст 2 года) плохо вступал в контакт, частично выполнял простые просьбы. В неврологическом статусе — без очаговой симптоматики. Отмечались ежедневные эпилептические приступы до 100—120 в сутки. Отсутствовала экспрессивная речь, походка неуверенная. На ЭЭГ региональная эпилептиформная активность в виде комплексов острая—медленная волна с акцентом в левых височных отведениях амплитудой свыше 300 мкВ (рис. 3). Получал комбинированную ПЭП 3 препаратами (вальпроевая кислота + леветирацетам + ламотриджин). Обследован в связи с подозрением на рецидив ГЭ. Клинический анализ ЦСЖ без патологических отклонений, ПЦР в крови и ЦСЖ на ВПГ 1/2 отрицательный. При иммунологическом исследовании в ЦСЖ выявлен высокий индекс интратекального синтеза IgG к ВПГ 1/2 (10,89). МРТ головного мозга не выявила новых патологических очагов.
Рис. 3. Пациент В., 23 мес. Электроэнцефалограмма.
Был назначен курс ацикловира в/в 60 мг/кг/сут, Цитофлавин в/в капельно по 10,0 мл ежедневно, ПЭП не менялась. На 2-й день лечения отмечено снижение частоты эпилептических приступов, с 6-го дня терапии эпилептические приступы купированы. На ЭЭГ снижение индекса эпилептиформной активности в 5 раз и амплитуды в 3 раза. Улучшился эмоциональный фон, стал активнее вступать в контакт, нормализовалась походка.
Был выписан домой по окончании курса этиотропной терапии. При контрольном лабораторном обследовании через 3 мес — снижение индекса интратекального синтеза IgG к ВПГ 1/2 в 2 раза (5,19). Через 1 год в неврологическом статусе без очаговой симптоматики, развивается соответственно возрасту. Стойкая ремиссия эпилептических приступов, удалось отменить один из ПЭП (леветирацетам) и снизить дозировки вальпроевой кислоты и ламотриджина до среднетерапевтических.
Обсуждение
Представленное наблюдение демонстрирует поздний рецидив ГЭ у ребенка раннего возраста. В литературе широко обсуждается развитие аутоиммунных энцефалитов, в частности NMDA-энцефалита, после перенесенного ГЭ [2, 4—6]. В то же время нам встретились лишь единичные указания в зарубежной литературе [8] и ни одного — в отечественной, описывающих манифестный рецидив вирусной ВПГ 1/2 инфекции в ЦНС. Структурная эпилепсия является одним из частых осложнений ГЭ и встречается с частотой до 60—70% [1, 4, 10]. В большинстве случаев она расценивается как резидуальный симптом энцефалита, особенно при наличии структурных повреждений ЦНС, а лечение ограничивается подбором ПЭП, нередко оказывающимися неэффективными. Возможность рецидива ГЭ после клинико-лабораторного выздоровления не рассматривается либо его диагностика проводится не в полной мере, ограничиваясь рутинными лабораторными методами исследования, которые нередко дают ложноотрицательный результат.
Верификация рецидива ГЭ трудна как в клиническом, так и в лабораторном аспектах, что и демонстрирует приведенное клиническое наблюдение. В данном наблюдении у ребенка отсутствовали как клинические признаки текущей нейроинфекции (инфекционный, общемозговой синдромы), так и ее маркеры в рутинных лабораторных тестах (нормальные показатели ЦСЖ, отрицательная ПЦР в крови и ЦСЖ, отсутствие воспалительных изменений на МРТ). Лишь расширение спектра используемых методов диагностики позволило обнаружить высокий индекс интратекального синтеза IgG к ВПГ 1/2 и подтвердить реактивацию герпетической инфекции. Это указывает на необходимость одновременного использования комплекса современных высокочувствительных и специфичных лабораторных тестов для диагностики рецидива нейроинфекции, одним из которых является хорошо зарекомендовавший себя на практике метод ИФА для детекции интратекального синтеза иммуноглобулинов IgG.
При установленной реактивации инфекции в ЦНС показано комплексное лечение, базирующееся в первую очередь на адресной этиотропной терапии в сочетании с необходимыми патогенетическими и симптоматическими средствами, среди которых приоритетное место занимает Цитофлавин как препарат многофункционального действия, разрешенный к применению с рождения. Без проведения специфической терапии симптоматическое лечение, в том числе ПЭП, может оказаться неэффективным, что демонстрирует приведенное наблюдение. На фоне рецидива ГЭ терапия четырьмя ПЭП была неэффективной, тогда как назначение специфической этиотропной терапии в сочетании с комплексной патогенетической терапией (парентеральное применение Цитофлавина) сопровождалось быстрым улучшением. Не исключено, что только адресная этиопатогенетическая терапия в сочетании с ПЭП позволяет купировать симптоматические эпилептические приступы при текущем нейроинфекционном процессе. Это сочетается с данными по лечению симптоматической эпилепсии при аутоиммунных энцефалитах, свидетельствующими, что приступы лучше поддаются лечению при адекватной иммунотерапии [2, 4, 10].
Вопрос о противорецидивном лечении при ГЭ на сегодняшний день остается нерешенным. Большинство исследований указывает на неубедительность доводов, что увеличение продолжительности курса этиотропной терапии при первичном эпизоде ГЭ либо пероральный прием ацикловира после окончания основного курса лечения снижает риск его рецидива. Почти 80% (11 из 14) пациентов с поздним рецидивом ГЭ получали ацикловир в течение как минимум 2 нед при первом эпизоде [5]. Приведенный случай подтверждает данное наблюдение — курс ацикловира в/в в течение 21 дня по 60 мг/кг/сут (20 мг/кг/сут каждые 8 ч) с последующим повторным в/в 2-недельным курсом не предотвратил развитие позднего рецидива ГЭ. Это также согласуется с данными об отсутствии эффективности профилактического применения глюкокортикостероидов или внутривенного иммуноглобулина после острого периода ГЭ с целью снизить частоту аутоиммунных заболеваний [5]. Безусловно, поиск путей предотвращения рецидивов ГЭ требует дальнейших исследований.
Заключение
Одним из перспективных направлений данных исследований является уточнение роли генетической предрасположенности как в целом к заболеванию ГЭ, так и к его рецидивам. Установлена значимость toll-подобных рецепторов, в частности дефектов в TLR3, в предрасположенности к тяжелому течению ГЭ [7]. К сожалению, генетическая диагностика трудновыполнима в практическом здравоохранении. На наличие наследственной предрасположенности к ВПГ 1/2 инфекции в нашем наблюдении может указывать наличие манифестной формы герпетической инфекции у родственников ребенка по материнской линии (herpes labiales у мамы и бабушки с подросткового возраста). Несомненно, генетическая диагностика больных ГЭ в будущем позволит прогнозировать тяжесть и характер течения заболевания и с учетом этого оптимизировать проводимую терапию как в остром периоде, так и после его окончания, в том числе с целью предотвращения его рецидивов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.