Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мельников М.В.

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России

Свиридова А.А.

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Роговский В.С.

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Бойко А.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России

Пащенков М.В.

ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России

Роль макрофагов в развитии нейровоспаления при рассеянном склерозе

Авторы:

Мельников М.В., Свиридова А.А., Роговский В.С., Бойко А.Н., Пащенков М.В.

Подробнее об авторах

Прочитано: 2242 раза


Как цитировать:

Мельников М.В., Свиридова А.А., Роговский В.С., Бойко А.Н., Пащенков М.В. Роль макрофагов в развитии нейровоспаления при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(5):51‑56.
Melnikov MV, Sviridova AA, Rogovskii VS, Boyko AN, Pashenkov MV. The role of macrophages in the development of neuroinflammation in multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(5):51‑56. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212205151

Рекомендуем статьи по данной теме:
Оп­рос­ни­ки для оцен­ки фун­кции ру­ки у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):36-42
Осо­бен­нос­ти пер­вич­ных форм го­лов­ной бо­ли при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):70-73
Ней­ро­фи­ла­мент лег­ких це­пей: ди­аг­нос­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):115-119
Вза­имо­действия мик­рог­лии и ней­ро­нов в хвос­та­том яд­ре при раз­ных ти­пах те­че­ния ши­зоф­ре­нии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):154-164
Биобан­ки­ро­ва­ние в кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ни­ях с учас­ти­ем па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):7-15
Диаг­нос­ти­чес­кая эф­фек­тив­ность кри­те­ри­ев за­бо­ле­ва­ний спек­тра оп­ти­ко­ней­ро­ми­ели­та в рос­сий­ской кли­ни­чес­кой прак­ти­ке. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):16-25
При­вер­жен­ность ле­че­нию в ве­де­нии па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):26-32
Оп­ти­маль­ный про­филь па­ци­ен­та для ле­че­ния офа­ту­му­ма­бом: ана­лиз рос­сий­ских дан­ных из ис­сле­до­ва­ния 3-й фа­зы. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):37-42
Вли­яние бе­ре­мен­нос­ти на рас­се­ян­ный скле­роз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):43-49
Сим­птом цен­траль­ной ве­ны в диф­фе­рен­ци­аль­ной ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(7-2):58-65

Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с ранним началом нейродегенеративных изменений [1]. РС является одной из наиболее сложных и социально значимых проблем в современной неврологии, что связано с постоянной тенденцией к росту заболеваемости, а также с инвалидизацией больных РС, представляющих собой преимущественно молодых людей [2].

Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение о нарушении иммунологической толерантности и активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга аутореактивных эффекторных иммунных клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина. Показано критическое патогенетическое значение при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) и РС Th1- и Th17-клеток, вырабатывающих провоспалительные цитокины интерферон-γ (ИФН-γ) и интерлейкин-17 (ИЛ-17) [3]. Патогенетическая роль Th17-клеток при РС обусловлена их способностью мигрировать из периферии в ЦНС посредством экспрессии хемокиновых рецепторов (CCR-6 [CD196]) и продукции провоспалительного ИЛ-17, дестабилизирующего ГЭБ [4, 5]. Показано, что большинство препаратов патогенетической терапии РС подавляет функции Th17-клеток [6].

Также установлена важная роль гуморального звена иммунного ответа в иммунопатогенезе РС, на что указывают высокая диагностическая ценность определения олигоклональных иммуноглобулинов и свободных легких k- и λ-цепей иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости, а также клиническая эффективность анти-B-клеточной терапии при РС [7, 8]. Участие B-клеток в патогенезе РС многофакторное и связано не только с продукцией аутоантител, но также с секрецией цитокинов и презентированием антигенов [9]. При РС B-лимфоциты могут локализоваться в оболочках головного мозга и формировать эктопические лимфоидные фолликулы. Более того, именно с формированием таких лимфоидных фолликулов связывают развитие кортикальной демиелинизации и прогрессирование заболевания [10, 11].

В целом эффекторная фаза патогенеза РС к настоящему моменту достаточно подробно изучена, о чем свидетельствуют успехи современной патогенетической терапии заболевания. Однако этиология РС, а также механизмы, способствующие срыву иммунологической толерантности и развитию аутоиммунного ответа в отношении антигенов ЦНС, нуждаются в уточнении. Согласно современным представлениям, ключевое значение в развитии аутоиммунного ответа может принадлежать антигенпрезентирующим клеткам, способным активировать T-клетки, а также направлять их дифференцирование. Из числа антигенпрезентирующих клеток наибольшее внимание привлекают дендритные клетки и макрофаги. Известно, что макрофаги имеют ключевое значение как в индукции аутоиммунного воспаления, так и в поддержании иммунологической толерантности в ЦНС.

Участие макрофагов в иммунопатогенезе экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита и рассеянного склероза

Макрофаги занимают центральное место среди клеток врожденного иммунитета и в зависимости от фенотипа обладают как про-, так и противовоспалительными свойствами (M1- и M2-макрофаги соответственно). В ЦНС макрофаги присутствуют в периваскулярном пространстве, сосудистых сплетениях и мягкой мозговой оболочке. Важно, что резидентные макрофаги ЦНС формируют микроглию, способную продуцировать цитокины, презентировать антигены и, таким образом, участвовать в запуске/поддержании локального аутоиммунного воспаления или, напротив, поддерживать иммунологическую толерантность по отношению к антигенам ЦНС. Установлено, что как в острых, так и в хронических очагах демиелинизации при РС макрофаги присутствуют в значительно большем количестве по сравнению с T- и B-лимфоцитами [12—14]. При этом в составе очагов демиелинизации обнаруженные макрофаги представляют собой несколько клеточных популяций: резидентные глиальные клетки ЦНС, а также моноциты, которые мигрируют через ГЭБ из периферии в ЦНС и дифференцируются в макрофаги, что является характерной особенностью при ЭАЭ и РС, так как в норме такие инфильтрирующие макрофаги в ткани мозга отсутствуют [12—14].

Важно, что критическое патогенетическое значение при РС могут иметь как клетки микроглии, так и макрофаги, мигрирующие из периферии. Так, было установлено, что активация клеток микроглии предшествует развитию клинических симптомов, а также инфильтрации миелоидных клеток из периферии в ЦНС при ЭАЭ. В то же время на пике заболевания клетки микроглии составляют не более 37% от общего количества макрофагов и CD11c+-дендритных клеток, обнаруженных в очагах демиелинизации, что может указывать на участие микроглии и макрофагов на разных стадиях патологического процесса. Вполне вероятно, что активация клеток микроглии происходит на ранней стадии нейровоспаления [15]. Эти данные подтверждаются и другими исследованиями. Так, при гистологическом исследовании ткани мозга больных РС была выявлена активация клеток микроглии в нормально выглядящем белом веществе (до клеточной инфильтрации из периферии и повреждения миелина), что также указывает на раннюю активацию микроглии [16].

Напротив, в эффекторную фазу происходит вовлечение именно макрофагов с периферии, с миграцией которых связано клиническое прогрессирование заболевания. В исследовании B. Ajami и соавт. [17] было показано уменьшение выраженности клинических симптомов ЭАЭ на фоне блокады рецепторов CCL2 и CCR2 на моноцитах, необходимых для их миграции через ГЭБ. В ряде других исследований было установлено, что деплеция циркулирующих в крови моноцитов до индукции ЭАЭ приводит к его более позднему развитию и последующему мягкому течению. Кроме того, было показано, что деплеция моноцитарных клеток у животных с воспроизведенным ЭАЭ замедляет прогрессирование клинической симптоматики [18—20].

Участие макрофагов в патогенезе РС может заключаться не только в развитии и поддержании аутоиммунного воспаления с последующей демиелинизацией. При ЭАЭ было установлено, что макрофаги также способны опосредовать и нейродегенеративные нарушения (аксональная дегенерация), преобладающие при прогрессирующих формах заболевания и являющиеся основной причиной развития стойкого неврологического дефицита [21]. Эти данные также подтверждаются и при РС. В нескольких исследованиях у больных как ремиттирующим, так прогрессирующими формами РС (первично- и вторично-прогрессирующий РС) была выявлена корреляция между накоплением белка-предшественника β-амилоида (маркер аксонального повреждения) в поврежденных аксонах и количеством макрофагов в месте повреждения [22—24]. Обнаружение участия макрофагов в развитии аксонального повреждения при РС также обусловливает большой практический интерес к патогенетической роли макрофагов при данном заболевании, так как среди более десяти препаратов патогенетической терапии ремиттирующего РС лишь часть обладает низкой эффективностью при прогрессирующих формах РС [25].

Важно, что при РС макрофаги способны оказывать и противовоспалительный эффект, связанный, прежде всего, с функциями M2-макрофагов, способных продуцировать противовоспалительные факторы и участвовать в поддержании иммунологической толерантности как на периферии, так и в ЦНС [16]. Было показано, что адаптивный перенос M2-макрофагов оказывает не только профилактический, но и терапевтический эффект при ЭАЭ [26, 27]. У больных РС противовоспалительный эффект M2-макрофагов также подтверждается их обнаружением в бляшках РС в фазе ремиелинизации, наступающей после разрешения в них воспаления [28].

В целом важное патогенетическое значение макрофагов в патогенезе РС не вызывает сомнений. Наряду с Th17-клетками и B-лимфоцитами модуляция функций макрофагов рассматривается как одна из ключевых задач патогенетической терапии РС.

Новые методы модуляции функций макрофагов и микроглии: роль биогенных аминов

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в патогенетическом лечении, терапия больных РС остается важной проблемой практической неврологии. В настоящее время одобрено более десяти препаратов для лечения различных форм РС. Все они объединены в одну группу — препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). На основании эффективности выделяют несколько линий ПИТРС. Для большинства ПИТРС T- и B-лимфоциты являются ключевыми мишенями (хотя каждый препарат обладает собственным уникальным механизмом действия). Также показано влияние ПИТРС на дендритные клетки. В частности, основной механизм действия препарата глатирамера ацетат связан с модуляцией функций дендритных клеток [43]. В то же время эффект ПИТРС на функции макрофагов и моноцитов менее изучен, хотя и показан для большинства из них (см. таблицу).

Влияние ПИТРС, на функции моноцитов и/или макрофагов при ЭАЭ и РС

Препарат

Заболевание

Влияние на моноциты/макрофаги

Глатирамера ацетат

Усиливает фагоцитарную активность микроглии крыс и снижает продукцию ФНО-α клетками микроглии крыс [29]

РС

Повышает продукцию ИЛ-10 моноцитами и снижает продукцию ИЛ-12p70 ЛПС-стимулированными моноцитами [30]

ИФН-β

ЭАЭ

Подавляет трансэндотелиальную миграцию макрофагов в ЦНС [31]

РС

Повышает на моноцитах экспрессию Ig-подобного транскрипта-3, ингибирующего активацию и пролиферацию T-клеток [32]

Диметилфумарат

ЭАЭ

Подавляет миграцию макрофагов в ЦНС и индуцирует развитие M2-моноцитов [33, 34]

РС

Подавляет уровень экспрессии CD40 и CD150 на моноцитах [35]

Терифлунамид

ЭАЭ

Ингибирует миграцию макрофагов в ЦНС [36]

РС

Направляет дифференцирование моноцитов в сторону M2-фенотипа [37]

Финголимод

ЭАЭ

Снижает экспрессию CD40 и продукцию ФНО-α моноцитами мышей [38]

РС

Подавляет продукцию моноцитами ФНО-α [39]

Натализумаб

ЭАЭ

Подавляет активацию микроглии и миграцию в ЦНС активированных макрофагов [40]

РС

Подавляет активацию микроглии в белом веществе [41]

Ритуксимаб*

РС

Подавляет активацию моноцитов за счет истощения B-клеток памяти, продуцирующих гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [42]

Примечание. * — не зарегистрирован для терапии РС.

В последние годы интерес к макрофагам как ключевым игрокам в патогенезе РС существенно возрос. Прогрессирование РС все больше связывают с наличием локального воспаления в ЦНС (нейровоспаления), в развитии которого микроглия может иметь критическое значение. Как уже отмечалось, существующие ПИТРС обладают ограниченным эффектом на нейровоспаление (в связи с их низкой проницаемостью через ГЭБ), и, как следствие, низкой эффективностью при прогрессирующих формах РС [25, 44]. В связи с этим исследование механизмов, позволяющих модулировать функции макрофагов/микроглии в ЦНС, является важной задачей.

С этой точки зрения наибольшее внимание привлекают биогенные амины, в частности дофамин, норадреналин и серотонин, рецепторы к которым экспрессируются клетками как нервной, так и иммунной систем [45]. Серотонин является одним из ключевых нейротрансмиттеров и опосредует множество эффектов в ЦНС. С другой стороны, серотонин участвует и в регуляции иммунного ответа. При РС показано прямое участие серотонина как в развитии нейропсихологических нарушений, так и в иммунопатогенезе заболевания [46]. Исследования последних лет показали, что серотонин, а также серотонинергическая терапия способны модулировать функции клеток как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа. Показано, что рецепторы к серотонину экспрессируют T- и B-лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки [47].

Влияние серотонина на функции макрофагов недостаточно изучено. Известно, что в моноцитах человека экспрессируется мРНК генов-рецепторов серотонина, в частности 5-HT1E, 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT4 и 5-HT7, в макрофагах — 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3 и 5-HT7 [48, 49]. Также была установлена экспрессия в макрофагах транспортера серотонина [50]. В то же время способность макрофагов продуцировать серотонин, а также значение активации или блокады различных рецепторов серотонина на макрофагах предстоит уточнить. Немногочисленные данные указывают, что активация 5-HT2B-рецепторов может быть связана с M2-поляризацией макрофагов [49, 51]. Схожие результаты были получены при исследовании влияния агониста 5-HT2B-рецепторов на функции дендритных клеток. Так, A. Szabo и соавт. [52] установили, что стимуляция 5-HT2B-рецепторов с использованием агониста 5-HT2B-рецепторов BW 723C86 подавляет активацию CD1a+-дендритных клеток человека и снижает продукцию ими ИЛ-6, -8 и -12. Также была обнаружена сниженная способность таких дендритных клеток индуцировать Th1- и Th17-иммунный ответ.

Частично эти данные согласуются с результатами недавнего исследования, в котором было установлено, что флуоксетин оказывает ингибирующий эффект на продукцию ИЛ-6 и ИЛ-1β стимулированными дендритными клетками больных ремиттирующим РС и здоровых доноров. При этом блокада 5-HT2B-рецепторов специфическим антагонистом RS 127445 снижала выраженность ингибирующего эффекта флуоксетина на продукцию ИЛ-1β в обеих группах и ИЛ-6 в группе здоровых доноров. Активация 5-HT2B-рецепторов специфическим агонистом (BW 723C86), напротив, усиливала ингибирующий эффект флуоксетина на продукцию дендритными клетками ИЛ-6 в обеих группах, но не изменяла эффект флуоксетина на продукцию ИЛ-1β. Блокада 5-HT1A- и 5-HT2A-рецепторов специфическими антагонистами (NAD 299 и MDL 100907 соответственно) не оказывала какого-либо влияния на ингибирующий эффект флуоксетина на продукцию цитокинов [53]. В целом имеющиеся к настоящему моменту данные позволяют предположить противовоспалительный эффект активации 5-HT2B-рецепторов как на дендритных клетках, так и на макрофагах, что тем не менее нуждается в уточнении.

Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на функции макрофагов также мало изучено. В экспериментах на грызунах было обнаружено, что терапия флуоксетином или флувоксамином оказывает ингибирующий эффект на цитотоксическую активность макрофагов. В то же время в экспериментах in vitro эти данные не подтвердились [54]. В другом исследовании было показано влияние флуоксетина на NLRP3-инфламмасому: флуоксетин подавлял активацию NLRP3-инфламмасомы, расщепление каспазы-1 и секрецию ИЛ-1β инфильтрирующими макрофагами, а также клетками микроглии [55].

В нескольких исследованиях также изучалось влияние дофамина на функции макрофагов и микроглии. В частности, было показано, что дофамин подавляет продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1β липополисахарид (ЛПС)-стимулированными клетками микроглии грызунов путем подавления NF-kB-сигнального пути. В то же время рецепторы, способные опосредовать ингибирующий эффект дофамина на клетки микроглии, не были установлены: блокада или активация D1- и D2-рецепторов дофамина специфическими антагонистами/агонистами не влияла на ингибирующий эффект дофамина [56].

В другом исследовании было показано влияние дофамина на макрофаги посредством подавления NLRP3-инфламмасомы. Дофамин снижал активацию NLRP3-зависимой каспазы-1, а также продукцию ИЛ-1β и ИЛ-18 клетками микроглии, стимулированными ЛПС и аденозинтрифосфатом. Было установлено, что данный эффект дофамина может быть опосредован D1-рецептором дофамина: выключение D1-рецепторов дофамина блокировало ингибирующий эффект дофамина на активацию NLRP3-инфламмасомы, тогда как агонист D1-рецептора дофамина (A-68930), напротив, оказывал сопоставимый с дофамином ингибирующий эффект [57].

Заключение

Таким образом, существующие данные указывают на ключевую роль макрофагов в патогенезе РС. Важно, что макрофаги/микроглия могут выступать в качестве инициаторов аутоиммунного воспаления непосредственно в ЦНС и далее в наибольшей степени опосредовать нейровоспаление, лежащее в основе прогрессирования РС. Дальнейшее изучение новых механизмов модуляции функций макрофагов в ЦНС, в частности посредством таргетирования рецепторов биогенных аминов, возможно, позволит разработать дополнительные методы терапии РС.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и Правительства Москвы в рамках научного проекта №21-315-70014.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.