В последние годы во всем мире отмечается тенденция к росту числа больных с нейродегенеративной патологией. Более того, этот диагноз стал устанавливаться в более молодом возрасте. Схожая ситуация отмечается с цереброваскулярными заболеваниями. В большом количестве случаев мы видим сочетание нейродегенеративной и сосудистой патологий, каждая из которых вносит свой вклад в формирование клинической картины. Например, нейродегенеративная патология играет большую роль в формировании постинсультных когнитивных нарушений. Проводимые исследования позволили выявить ряд общих патогенетических механизмов, лежащих в основе как сосудистого, так и нейродегенеративного процесса.

Роль хронической гипоперфузии мозга в развитии нейродегенеративных заболеваний

Убедительно доказана связь между цереброваскулярным повреждением и развитием болезни Альцгеймера (БА). Взаимодействие между сосудистым и нейродегенеративным процессами выходит за рамки суммации их клинических эффектов и приобретает характер синергизма за счет взаимного влияния на уровне промежуточных звеньев патогенеза [1]. Цереброваскулярная болезнь и БА формируют «порочный круг», основными звеньями которого являются снижение реактивности сосудов, гипоксия и ишемия, нейровоспаление, нарушение клиренса и накопление β-амилоида (Аβ). Агрегированный Аβ в свою очередь потенцирует таупатию и одновременно приводит к повреждению церебральных сосудов [2].

По данным J. Attems и соавт. [3], на секционном материале умерших с БА в 80% случаев наблюдались отложения амилоида, свойственные церебральной амилоидной ангиопатии. E. Smith и S. Greenberg [4] на секционном материале показали, что у 70—90% больных с прижизненно верифицированной БА обнаруживались скопления амилоида в сосудах, что само по себе способствует церебральной гипоперфузии. Аβ откладывается в медии и адвентиции артерии, что приводит к нарушению целостности сосудистой стенки. Традиционно принято считать, что церебральная амилоидная ангиопатия клинически проявляется геморрагическим повреждением мозга, однако в настоящее время все больше исследователей склоняются к мнению о том, что она может быть также причиной ишемии с последующим развитием когнитивных нарушений. О взаимной потенциации этих двух процессов свидетельствуют данные исследований биомаркеров амилоидогенеза и нейродегенерации в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), в которых у больных со смешанной деменцией отмечается более значительное снижение уровней Аβ и повышение тау-белка, а коэффициент нейродегенерации (тау/Аβ) значительно выше именно у пациентов со смешанной деменцией [5]. Сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия, атеросклероз и диабет, также способствуют повреждению микрососудов головного мозга и повышают риск развития БА [6].

Нарушение клиренса белков головного мозга

Наиболее распространенной гипотезой развития БА на сегодняшний день является амилоидная, согласно которой в основе заболевания лежит накопление внеклеточных агрегатов Аβ и деструктуризация цитоскелета нейронов и аксонов с образованием нейрофибриллярных клубков. Баланс амилоидного белка в головном мозге определяется соотношением между его продукцией и элиминацией. Основными причинами накопления Аβ и образования амилоидных бляшек в паренхиме мозга являются либо его гиперпродукция, либо недостаточный клиренс. Ферменты-протеиназы (неприлизин, матриксные металлопротеиназы (MMP)-2 и -9, ферменты лизосом и протеосом К1/К7-пептидазы), расщепляющие Аβ, с возрастом становятся менее активными [7]. Среди путей элиминации Аβ из головного мозга наиболее существенным является выведение через периваскулярные пространства Вирхова—Робена, формирующие глимфатическую систему. При их патологии наблюдается отложение Аβ не только в самой ткани мозга, но и в стенке церебральных артерий, что создает предпосылки для развития церебральной амилоидной ангиопатии.

Периваскулярные периартериальные пространства — транспортная система, осуществляющая функцию элиминации, в том числе Аβ, против градиента движения крови преимущественно в диастолическую фазу сердечного цикла за счет сокращения сосудистой стенки под действием пульсовой волны, а далее через каналы, образованные аквапорином-4, — внутрь ножки астроцита с последующим перемещением через астроцитарную глию до достижения периваскулярного перивенозного пространства, имеющего связь с шейными лимфатическими узлами [8]. Нарушение периваскулярно-глимфатического транспорта приводит к накоплению Аβ в стенке сосудов различного калибра и локализации. Это потенцирует сосудистое повреждение, которое в свою очередь оказывает влияние на нейродегенерацию. На процессы клиренса оказывают влияние несколько факторов: уровень Аβ в ЦСЖ, пульсовое артериальное давление и сила пульсовой волны, эластико-тонические свойства сосуда, уровень гомоцистеина, генотип APOE, сон и ночное снижение артериального давления [9]. Сон имеет большое значение в регуляции клиренса Аβ, в особенности фаза глубокого сна N3, в которую снижается секреция норадреналина голубым пятном, отмечается расширение интерстициального пространства, снижается сопротивление и тем самым улучшается глимфатический клиренс. Интенсивность клиренса во время глубокого сна превышает в 10 раз таковую при активном бодрствовании [10].

Патология нейроваскулярных единиц и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)

ГЭБ — сложное образование, отграничивающее кровеносное русло от ткани головного мозга, структурной основой которой является нейроваскулярная единица, образованная гистогематическим комплексом, включающим эндотелиальные клетки, базальную мембрану, перициты и ножки астроцитов на прекапиллярном или артериолярном уровнях. Важную роль в полноценности функционирования ГЭБ играют плотные контакты (ПК) эндотелия, образованные, главным образом, белками окклюдином и клаудином-5. С возрастом структура и плотность таких контактов в существенной степени нарушаются, что связано с повышением проницаемости ГЭБ. Важную роль играют перициты, которые обеспечивают фагоцитоз, в том числе амилоидного белка, ангиогенез и образование новых эндотелиальных клеток. Перициты поддерживают гомео-стаз холестерина в головном мозге, экспрессируя белок CERP, который регулирует отток холестерина и фосфолипидов к аполипопротеинам с низким содержанием липидов (апо-А1 и апоЕ), обеспечивают секрецию нейротрофического фактора GDNF, являющегося одной из ключевых молекул, ответственных за активацию экспрессии белка ПК клаудина-5 и проницаемость ГЭБ [11]. Вариабельность кровоснабжения и, как следствие, энергоэффективность мозга реализуются посредством феномена функциональной гиперемии, заключающегося в том, что в ответ на активацию нейронов наблюдается высвобождение глутамата, что приводит к активации Ca²⁺-каналов астроцитов и выбросу либо арахидоновой кислоты, либо простагландина E2, следствием чего является соответственно либо вазоконстрикция, либо вазодилатация [12].

При старении наблюдается изменение структуры всех элементов ГЭБ: увеличение толщины капиллярной стенки, снижение количества эндотелиоцитов, уменьшение экспрессии белков ПК, увеличение толщины базальной пластинки (за счет коллагена, а не ламинина), увеличение количества и размера астроцитов, экспрессии GFAP, изменение формы микроглии, ухудшения синаптической пластичности [13].

Интерес представляют сведения о роли ГЭБ в патогенезе БА. ГЭБ является важным звеном в гомеостазе амилоидного белка и регулирует его транспорт через два основных рецептора — липопротеин-рецепторный белок-1 (LRP-1) и рецептор для расширенного гликозилирования конечных продуктов (RAGE). Функционирование LRP-1 осуществляется при помощи белка апоЕ, обеспечивающего транспорт холестерина в паренхиме мозга. Генотип APOE4 в значительной степени снижает эффективность такого транспорта и элиминационной способности LRP-1 в отношении Аβ. В соответствии с нейроваскулярной гипотезой БА затруднение клиренса Аβ через ГЭБ при нарушении функционирования LRP1/RAGE-транспорта, аберрантный ангиогенез и эндотелиальная дисфункция могут инициировать нейроваскулярное разобщение, накопление Аβ, гипоперфузию головного мозга и нейрональное воспаление. Последнее, развивающееся при БА, приводит к захвату Аβ перицитами, что вызывает их гибель, а уменьшение экспрессии LRP-1— к снижению содержания нейронального холестерина и повышению Аβ [14]. Поэтому в паренхиме мозга умерших с сосудистой деменцией также нередко в значительном количестве могут обнаруживаться амилоидные бляшки, в большей степени специфичные для БА [15]. В итоге эти изменения приводят к глиальному дисбалансу и, как следствие, к тотальной синаптической и нейрональной дисфункции [16]. Такие результаты могут быть поводом для дискуссии о потенциальном терапевтическом направлении в лечении БА посредством влияния на транспортные белки.

Продукция протеиназ, активирующихся при накоплении Аβ, в особенности MMP-2 и -9, приводит к повреждению ПК эндотелия, воздействуя на белки окклюдин и клаудин-5 [17]. Через рецепторы RAGE ПК эндотелиальные клетки становятся гиперчувствительными к амилоидной токсичности, что индуцирует высвобождение реактивных форм кислорода [18]. Перициты усваивают Аβ, что приводит к уменьшению его клиренса, дегенерации эндотелия и усугублению гипоперфузии, при этом скорость дегенерации эндотелия выше у носителей APOE4. Это приводит к активации микроглии, развитию ограниченного, а затем и распространенного нейровоспаления, высвобождению цитокинов (ИЛ-1, -6 и ФНО-α) и повышению проницаемости ГЭБ [19]. Важнейший установленный фактор риска не только цереброваскулярного повреждения, но и нейродегенерации — сахарный диабет и связанная с его развитием инсулинорезистентность. Нарушение гомеостаза глюкозы оказывает влияние на метаболизм липопротеидов, ухудшает выживаемость нейронов в условиях гипоксии и индуцирует апоптоз посредством активации каспаз-3 и -8 [20]. Артериальная гипертензия, в особенности повышение артериального давления в ночные часы, также является фактором риска развития нейродегенерации, так как снижает активность расщепляющих амилоидный белок ферментов, что в свою очередь уменьшает протеолитическую деградацию Аβ, приводит к ремоделированию сосудистой стенки, снижению пульсации и повышению ригидности, дисфункции глимфатической системы и уменьшению клиренса Аβ [21].

Таким образом, как нейродегенерация, так и цереброваскулярное повреждение связаны с первичной дисфункцией нейроваскулярной единицы: эндотелиальной дисфункцией, повышением давления интерстициальной жидкости, накоплением продуктов обмена, в том числе амилоидного белка. Блокирование ремиелинизации, обусловленное дефектностью белка APOE со сниженной способностью транспорта холестерина, необходимого для синтеза миелина олигодендроцитами, нивелирует репаративные возможности нейронов, а нарушение периваскулярно-глимфатического транспорта в свою очередь связано с активацией микроглии, развитием нейровоспаления, таупатией, холинергической недостаточностью, нейрональной энергетической дисфункцией и гибелью нейрона.

Нейропластичность как единый процесс восстановления мозга

Нейропластичность включает в себя адаптивные структурные и функциональные изменения мозга. Это способность нервной системы изменять свою активность в ответ на внутренние или внешние раздражители путем реорганизации своей структуры, функций или связей. Развитие любого повреждения мозговых структур сразу же приводит к активации нейропластичности.

Мозг представляет собой сложную сеть различных подмножеств клеток, которые обладают способностью перепрограммироваться, а также структурно перестраиваться. Мозг компенсирует повреждения за счет реорганизации и создания новых связей между неповрежденными нейронами [22]. Нейропластичность можно разделить на два основных механизма: регенерация нейронов (сюда относятся синаптическая пластичность и нейрогенез) и функциональная реорганизация [23]. Сохранение существующих нейронов и межнейрональных связей, а также осуществление процессов нейропластичности возможны при устранении факторов риска, увеличении нейронных резервов и нейропротекции. Особое внимание уделяется физической активности, влияние которой приводит к уменьшению риска развития деменции [24]. Физическая активность у больных с когнитивными нарушениями позволяет не только стабилизировать, но и улучшить когнитивные функции, уменьшить и отсрочить появление тяжелых психоневрологических симптомов, таких как депрессия, спутанность сознания, апатия и др., нормализовать сон, повысить независимость в повседневной деятельности, снизить риск падений [25]. Физическая активность уменьшает симптомы депрессии и тревоги у здоровых взрослых, включая пожилых людей. Физическое здоровье связано с уменьшением депрессии и одиночества, а также с улучшением настроения и удовлетворенности жизнью [26]. Влияние на ЦНС, оказываемое физической активностью, опосредуется различными механизмами. Одним из путей воздействия физической активности на мозг является предотвращение или более эффективное управление факторами сердечно-сосудистого риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и ожирение). Физическая активность улучшает здоровье мозга за счет увеличения нейрогенеза и синаптической пластичности. Физическая активность, особенно аэробные упражнения, связана с увеличением содержания нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который стимулирует рост клеток и поддерживает нормальное функционирование нейронов [27, 28]. Увеличение содержания BDNF за счет физической активности может улучшить функционирование областей/нейронных цепей мозга, имеющих ключевое значение для поддержания когнитивного статуса (например, в лобной коре и гиппокампе) [29]. Этот эффект может быть опосредован выделением экзеркинов — биомолекул, которые выделяются тканями организма и действуют на нервную систему, мышцы, внутренние органы, способствуя в них благоприятным метаболическим изменениям. Всемирная организация здравоохранения рекомендует пожилым людям не менее 150 мин аэробной физической активности средней интенсивности, 75 мин — высокой интенсивности или эквивалентную комбинацию упражнений средней и высокой интенсивности каждую неделю [26].

Другим важным аспектом является обогащение социальной среды. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована связь между наличием социальных контактов и состоянием когнитивной сферы. Наличие ограниченного количества социальных контактов ассоциировано с более высоким риском развития деменции. Наличие такой связи может быть объяснено снижением когнитивного резерва, усилением стресс-реактивности, рядом эндокринологических и поведенческих изменений, более высокой распространенностью хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистая патология или сахарный диабет [30]. Активный когнитивный тренинг позволяет достичь увеличения и церебрального, и когнитивного резервов. Церебральный резерв определяется фактическими различиями в мозге, которые могут повышать толерантность к патологии, а когнитивный резерв относится к индивидуальным различиям, определяющим вариабельность выполнения задач, которые могут позволить одним людям быть более устойчивыми, чем другим [31]. Более высокие уровни когнитивного резерва, оцениваемые на основании косвенных показателей, связаны с лучшими когнитивными функциями и сниженным риском возникновения когнитивных нарушений. Когнитивный резерв — важный механизм сохранения когнитивных функций, который может нарастать на протяжении всей жизни [32].

Независимо от природы патологического состояния важное значение имеет когнитивная реабилитация — лечение, направленное на решение когнитивных проблем и связанных с ними нарушений повседневных навыков больного. Несмотря на то что эффективность когнитивной реабилитации многими исследователями ставится под сомнение, результаты последнего систематического обзора 250 исследований, опубликованных с 2009 по 2014 г., подтвердили ее действенность [33]. Убедительно доказана эффективность когнитивной реабилитации после инсульта, а также у пожилых пациентов с умеренными когнитивным расстройствами (УКР) или деменцией (одинаково эффективное у пациентов с деменцией и УКР) [34]. Было продемонстрировано, что комбинированное вмешательство имеет больше преимуществ в отношении когнитивных функций по сравнению с любым отдельно проводимым тренингом у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями, перенесших инсульт [35].

Важнейшим направлением терапии заболеваний различной природы является использование препаратов с потенциальным нейротрофическим действием. Один из таких препаратов — Церебролизин, содержащий в своем составе пептиды, действие которых во многом сходно с действием естественных нейротрофических факторов и экзеркинов, а также аминокислоты, служащие основой для репаративных процессов. Благодаря такому составу Церебролизин повышает репаративный потенциал за счет как непосредственно стимуляции механизмов нейропластичности, так и активизации действия естественных нейротрофических факторов. В экспериментальных исследованиях подтверждено положительное влияние действия Церебролизина на синаптическое ремоделирование, облегчение синаптической передачи, олигодендрогенез, нейрогенез и ангиогенез [36].

В 2021 г. появились данные о том, что Церебролизин может снижать проницаемость церебрального эндотелия, уровень провоспалительных и прокоагулянтных белков, а также увеличивать экспрессию окклюдина и клаудина-5 на 50% с использованием tPA-модели оценки ГЭБ (p<0,001) [37]. В экспериментальной модели Церебролизин оказывал влияние на ангиогенез, увеличивая уровень эндотелиального фактора роста сосудов при введении в течение 14 дней (p<0,01) [38]. На модели острой церебральной ишемии показано влияние Церебролизина на нейрогенез — увеличение количества мигрирующих нейробластов в субвентрикулярной зоне через 28 дней после экспериментальной эмболической окклюзии средней мозговой артерии [39]. Препарат влияет на процессы амилоидогенеза, уменьшая клеточный транспорт белка-предшественника амилоида APP [40]. Таким образом, Церебролизин, обладая полимодальным механизмом действия, оказывает влияние на многие звенья патологического процесса, опосредованного повреждением нейроваскулярной единицы, и может быть эффективен как при нейродегенеративных заболеваниях, так и при сосудистых поражениях мозга.

Проведенные клинические исследования с применением современных нейровизуализационных методов также подтвердили изменение нейропластичности под влиянием Церебролизина. В частности, в исследовании ECOMPASS было выполнено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности применения Церебролизина у пациентов в подострой стадии инсульта в сочетании со стандартной программой реабилитации [41]. Клинические результаты сопоставлялись с данными диффузионно-тензорной и функциональной МРТ. На фоне применения препарата было отмечено более выраженное образование функциональных связей и изменений кортикоспинального тракта, которое способствовало восстановлению двигательных функций.

Церебролизин продемонстрировал клиническую эффективность у больных с сосудистой деменцией. Это подтвердили данные метаанализа 6 рандомизированных исследований, выполненного Кохрейновским сообществом [42]. Эффективность Церебролизина при БА была продемонстрирована в нескольких метаанализах [43, 44]. Церебролизин хорошо переносился и не вызывал серьезных побочных эффектов. Эффективность Церебролизина при нейродегенеративной патологии может быть обусловлена мультимодальным действием, включающим снижение образования амилоида и активацией процессов нейрогенеза в субгранулярной зоне гиппокампа и зубчатой извилине [45]. В экспериментальных моделях также отмечено снижение гиперфосфорилирования тау-протеина в гиппокампе на фоне введения Церебролизина [40]. Результаты метаанализа 9 рандомизированных исследований, включавшего данные обследования 1879 пациентов, подтвердили более полное функциональное восстановление и снижение риска смертности, а также безопасность применения препарата [46, 47]. Положительные клинические результаты в отношении восстановления ранней двигательной активности, неврологического дефицита и общего функционирования послужили основанием тому, что Церебролизин был включен в Руководство по нейрореабилитации Европейской академии неврологии (EAN) [48].

Таким образом, на примере Церебролизина, обладающего мультимодальным действием, которое включает в себя влияние на ГЭБ, потенциально нейротрофический эффект, прямое влияние на нейроваскулярную единицу, улучшение дренажной функции головного мозга, противовоспалительное действие, может быть показано преимущество одновременного воздействия на различные звенья, имеющие отношение к единому механизму повреждения мозга при различных по своей природе неврологических заболеваниях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.