Вегетативная дисфункция представляет собой отклонения вегетативной регуляции организма в виде симптомов недостаточности или гиперактивности вегетативной нервной системы (ВНС), но зачастую не имеет клинических проявлений и выявляется исключительно при помощи инструментальных методов обследования. Недостаточность вегетативного контроля признана сильным независимым предиктором неблагоприятного исхода неврологических вегетативного а также развития целого ряда соматических расстройств, в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома [1], которые занимают весомые позиции в структуре коморбидности при эпилепсии [2, 3]. Кроме того, дизавтономия во время или после приступа сама по себе может являться жизнеугрожающим состоянием в ряде случаев и рассматривается как один из возможных механизмов внезапной смерти пациентов с эпилепсией (sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP) [4]. Однако точные патофизиологические механизмы вегетативной дисфункции при эпилепсии остаются предметом изучения. Данный обзор посвящен нарушениям вегетативной регуляции при эпилепсии, отличительной особенностью которых является их разделение на иктальные и интериктальные.

Методы исследования вегетативной регуляции у пациентов с эпилепсией

Некоторые симптомы нарушения работы ВНС можно увидеть невооруженным глазом, как правило, во время эпилептического приступа: например изменение цвета кожи и размера зрачков, гиперсаливацию или даже пилоэрекцию [5]. Однако значительно большую информацию можно получить с помощью инструментальных методов обследования, которые позволяют оценить состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы, дыхания и потоотделения (по характеру электродермальной активности).

Регистрацию иктальных и перииктальных вегетативных нарушений чаще всего проводят в условиях лаборатории видео-электроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга с использованием дополнительных электродов в зависимости от поставленных задач. Для оценки сердечного ритма достаточно одного отведения электрокардиограммы (ЭКГ), которую, как правило, рутинно регистрируют во время исследования, однако двигательные артефакты в ряде случаев могут затруднять анализ сердечного ритма в иктальный период. Реже используют различные варианты портативных ЭКГ-устройств, которые неинвазивно фиксируют на теле пациента на время исследования, например на передней поверхности грудной клетки [6], или же имплантируют подкожно с целью длительного мониторинга аритмий, в течение нескольких месяцев и даже лет [7]. Функцию дыхания оценивают в лабораторных условиях с помощью датчиков регистрации назального воздушного потока, движений грудной клетки и брюшной стенки, а также сатурации крови кислородом, что позволяет диагностировать центральное и обструктивное апноэ [8]. В последнее время все больше внимания исследователи уделяют регистрации электродермальной активности [9, 10].

Особенно перспективным в настоящее время считают мультимодальный подход, который заключается в одновременной регистрации и кроссмодальном анализе сразу нескольких биосигналов, отражающих вегетативную и двигательную активность. Основной его целью на данном этапе является автоматическая регистрация эпилептических приступов, в том числе дистанционно, в амбулаторных условиях с помощью носимых устройств, например запястного браслета [10, 11]. Анализ не одного, а сразу нескольких показателей, например данных акселерометра, сердечного ритма и электродермальной активности, позволяет значительно увеличить чувствительность и специфичность автоматической регистрации судорожных приступов и уменьшить количество ложноположительных сигналов [11, 12]. Следующим этапом исследований может стать изучение возможности детекции немоторных приступов, предикции приступов и оценки риска внезапной смерти [6, 13].

Основной задачей исследования автономной нервной системы в интериктальном периоде является оценка адекватности механизмов поддержания гомеостаза. Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) является наиболее часто используемым для решения данной задачи методом оценки активности ВНС. ВСР представляет собой феномен непрерывного изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в зависимости от воздействия внутренних и внешних факторов (например, дыхательный цикл, циркадианные ритмы, изменения эмоционального состояния, физическая активность) и опосредуется как парасимпатическим, так и симпатическим влиянием ВНС [14]. Можно утверждать, что анализ ВСР обладает высокой чувствительностью в отношении патологического состояния регуляторных систем организма, однако низкой специфичностью. Преимуществами данного метода являются простота получения исходных данных для анализа и хорошая воспроизводимость результата [15].

Существуют различные методы анализа ВСР, но все они используют в качестве исходных данных последовательность длительностей RR-интервалов (кардиоинтервалограмму) [16, 17]. «Золотым стандартом» длительности отрезка ЭКГ малой продолжительности, необходимой для анализа, считается 5 мин [18]. Для анализа ЭКГ большой продолжительности чаще всего используются 24-часовые записи, которые в большинстве случаев с целью анализа разбиваются на более короткие интервалы — от 5-минутных до часовых [19, 20].

Анализ во временной области основан на статистической обработке динамического ряда последовательных RR-интервалов (табл. 1). Наибольшую популярность приобрел анализ в частотной области кардиоинтервалограммы с помощью метода быстрого преобразования Фурье или авторегрессионного анализа (табл. 2). Еще одним методом является геометрический анализ, основанный на построении кривой распределения кардиоинтервалов (оцениваются такие параметры, как мода, амплитуда моды, вариационный размах) и ее аппроксимации треугольником (триангулярный индекс, отражающий общую ВСР, TINN, triangular interpolation of NN intervals). Также используют нелинейный анализ, позволяющий оценить непериодические, хаотические компоненты, составляющие до 85% всего спектра мощности кардиоинтервалограммы, с помощью таких методов и параметров, как степенные характеристики спектра плотности мощности ВСР (powerlaw slope), метод детального флюктуационного анализа с исключением тренда (detrended fluctuation analysis, α₁, α₂), аппроксимационная энтропия (ApEn), сечение Пуанкаре (Poincare Plot, SD1, SD2, SD1/SD2), экспонента Ляпунова и др. [17, 21].

Таблица 1. Показатели анализа ВСР во временной области [16, 17]

Таблица 2. Показатели спектрального анализа ВСР [16, 17]

Примечание. *Необходимо учитывать частоту дыхательных движений при анализе вариабельности сердечного ритма, особенно в случае усиления мощности низкочастотного спектра, который при урежении дыхания ниже 10 циклов в 1 мин может включать в себя мощность дыхательных колебаний, имеющих парасимпатическое происхождение.

Современные исследователи для оценки состояния ВНС используют также анализ вариабельности артериального давления (АД) и расчет чувствительности артериального барорефлекса. Непрерывное (удар к удару) неинвазивное измерение АД, например методом разгруженной артерии Пеньяза, позволяет провести анализ в частотной области вариабельности систолического АД, низкочастотный спектр которой считают отражением симпатической активности [22]. Барорецепторный рефлекс является основным регуляторным механизмом, ответственным за поддержание циркуляторного гомеостаза. Контроль колебаний АД осуществляется по принципу отрицательной обратной связи посредством модуляции сердечного ритма и сосудистого тонуса. Барорефлекс реализуется за счет как парасимпатической, так и симпатической систем, поэтому такой параметр, как его чувствительность, отражающий эффективность работы этого механизма, может быть использован в качестве маркера автономной дисфункции [23].

Дополнительным методом исследования является анализ реакции сердечно-сосудистой системы на проведение функциональных проб, в большинстве случаев стандартизированных тестов по D. Ewing: ортостатической пробы, пробы Вальсальвы, пробы с изометрической нагрузкой и пробы с метрономным дыханием (т.е. с контролируемым дыханием под счет) [24]. В отдельных работах встречается анализ ВСР при проведении функциональных проб [25—27].

Реже в последние годы используют другие способы оценки состояния вегетативной системы: регистрацию симпатических кожных вызванных потенциалов [28—30] и исследование параметров дыхательной системы в покое [31, 32].

Иктальные вегетативные нарушения

Изменения вегетативной регуляции организма во время эпилептических приступов известны врачебному сообществу уже не первое столетие [33, 34], для иктальных вегетативных проявлений предлагалось множество терминов: «висцеральная эпилептическая аура» [34], «вагальные атаки» [35], «диэнцефальная автономная эпилепсия» [36], «абдоминальная эпилепсия» [37], «вегетативная эпилепсия» [38]. В соответствии с новой классификацией эпилептических приступов, принятой в 2017 г. Международной лигой по борьбе с эпилепсией, эпилептические вегетативные, или автономные, приступы считаются одним из подтипов фокальных немоторных приступов [39]. Приступы можно назвать вегетативными в случае, если вегетативные симптомы являются первым клинически значимым, выраженным их проявлением. При отсутствии иных иктальных проявлений ряд авторов предлагают говорить о «чисто вегетативных приступах» [40].

Иктальные вегетативные симптомы включают в себя изменения сердечного ритма и АД, нарушения дыхания, кашель, ларингоспазм, тошноту и рвоту, повышение температуры тела, изменения окраски кожи, судомоторные и пилоэректорные реакции, слюно- и слезотечение, изменения размера зрачков, недержание мочи и кала, эрекцию и оргазм [5,40]. Описаны случаи иктального потоотделения на ипсилатеральной очагу половине лица [41] и пилоэрекции как ведущего иктального симптома [42], данная семиотика чаще встречается при эпилептических приступах аутоиммунного генеза, в частности при лимбическом энцефалите [43]. Ларингоспазм считают характерным атрибутом приступов, исходящих из инсулярной и оперкулярной областей без четкой зависимости от конкретного полушария [5, 44]. Большинство же иктальных вегетативных симптомов, таких как гиперсаливация, кашель, рвота и даже флатуленция, наблюдается во время фокальных приступов височной локализации, но обладает слабой латерализационной значимостью [5, 45]. Приступы при синдроме Панайотопулоса у детей в большинстве случаев сопровождаются вегетативными проявлениями, в частности рвотой, но имеют различную локализацию, в том числе экстратемпоральную [46]. Встречаются также описания случаев вегетативного эпилептического статуса, т.е. клинически проявляющегося исключительно или преимущественно вегетативной симптоматикой, причем как у детей, так и у взрослых, при различных формах эпилепсии [40, 46, 47]. В целом частые эпилептические приступы с выраженными вегетативными и эмоциональными проявлениями должны настораживать врача в отношении аутоиммунного их генеза [48, 49].

Вегетативные проявления часто встречаются в структуре приступов, не относящихся к автономным, и могут сопровождать приступы любого типа [5]. Наиболее часто встречающимися иктальными вегетативными симптомами являются иктальная тахикардия и иктальная брадикардия, которым сопутствуют различные изменения АД [50—52]. Иктальная тахикардия, по данным разных авторов, встречается у большинства пациентов — до 80—90%, иктальная же брадикардия встречается значительно реже — до 6%. Как правило, эти аритмии являются синусовыми [5]. Жизнеугрожающие иктальные и постиктальные аритмии встречаются крайне редко [53]. Тем не менее иктальная тахикардия может сопровождаться экстрасистолией или фибрилляцией предсердий, а иктальная брадикардия в ряде случаев переходит в асистолию и приводит к синкопе, что носит название «синдром иктальной брадикардии» [54, 55]. Редко иктальная асистолия или фибрилляция предсердий являются первым клинически значимым симптомом эпилепсии [56, 57].

Иктальные асистолия, брадикардия и атривентрикулярная блокада описаны исключительно при фокальной форме эпилепсии, причем в 90% случаев — при височно-долевой, в основном во время приступов с нарушением сознания [58]. Постиктальные асистолия и атриовентрикулярная блокада чаще случаются после билатеральных тонико-клонических приступов с фокальным началом [58].

Среди нарушений дыхания наиболее значимым иктальным феноменом является апноэ. Остановка дыхания в иктальный период выявляется примерно в ¹/₃ всех проводимых наблюдений, почти у каждого 2-го пациента [8, 59]. Длительность гипоксемии более 2 мин увеличивает риск развития аритмий потенциально высокого риска более чем в 7 раз [60]. Центральное апноэ, возникающее непосредственно во время приступа, наблюдается только при фокальной эпилепсии, в отличие от постиктального апноэ, которое не зависит от формы заболевания [8]. Некоторые исследователи заявляют о наличии связи между апноэ и распространением эпилептической активности на противоположное полушарие [61].

Иктальный и постиктальный срыв вегетативной регуляции, приводящий к фатальным брадиаритмиям и апноэ, рассматривается в качестве ключевого звена такого феномена, как SUDEP [59, 62]. Однако в ряде случаев SUDEP возникает без предшествующего эпилептического приступа, что предполагает наличие вегетативной дисфункции и в интериктальном периоде [63].

Интериктальные вегетативные нарушения

Клинические проявления вегетативной недостаточности у пациентов с эпилепсией в интериктальном периоде описаны недостаточно, их в целом рассматривают как нетипичные для данного заболевания. При этом у лиц с эпилепсией при анализе ЭКГ чаще выявляют поздние потенциалы желудочков, паттерн ранней реполяризации и удлинение интервала QTc (интервал QT, корректированный с учетом ЧСС), которые считают маркерами повышенного риска развития жизнеугрожающих аритмий [64, 65].

Распространенным феноменом у пациентов с эпилепсией является наличие субклинической вегетативной дисфункции, проявляющейся в первую очередь нарушением автономной регуляции сердечно-сосудистой системы. Подобные нарушения выявлены у лиц обоих полов, как у взрослых, так и у детей, при различных формах эпилепсии и различных типах приступов, а также при разном течении заболевания [66, 67].

В большинстве исследований у пациентов с эпилепсией выявляют значимое снижение общей ВСР (SDNN) и парасимпатической активности (HF-RRI) [66, 67]. Подобные изменения наблюдают не только в бодрствовании, но и в состоянии сна, преимущественно в стадии с быстрыми движениями глаз (REM-стадии) [68, 69]. Более того, ряд исследователей утверждают, что именно ночью изменения ВСР наиболее значительны [68, 70], а снижение парасимпатической активности во время сна ассоциировано с риском SUDEP [69]. Кардиоваскулярные тесты (ортостатическая проба, глубокое дыхание) подтверждают субклиническое снижение вегетативной активности [67]. По имеющимся данным, у пациентов с височно-долевой эпилепсией снижены также вариабельность АД и чувствительность артериального барорефлекса [71]. Наконец, у лиц с эпилепсией описаны нарушения электродермальной активности в виде снижения ее общего уровня [72] и увеличения латентности кожного симпатического вызванного потенциала [28, 73]. Таким образом, можно говорить о тотальном снижении вегетативной активности у пациентов с эпилепсией.

Несмотря на сообщения о негативном влиянии противоэпилептических препаратов (ПЭП) на ВСР, особенно относящихся к группе блокаторов натриевых каналов [74], снижение вегетативной активности наблюдают также у пациентов, не получающих медикаментозную терапию [75, 76]. Многие работы не подтверждают негативного влияния ПЭП на вегетативную нервную систему, и вопрос их роли в развитии вегетативной дисфункции остается открытым [66, 67].

Вегетативная дисфункция наиболее выражена у пациентов с височнодолевой эпилепсией, билатеральными тонико-клоническими приступами с фокальным началом, а также с лекарственно-резистентным течением заболевания [74, 77]. В ряде исследований удалось обнаружить взаимосвязь тяжести вегетативной дисфункции с длительностью эпилепсии [20, 26]. Длительность течения заболевания коррелирует с выраженностью выявленных при МРТ или патоморфологическом исследовании изменений тех отделов ЦНС, которые участвуют в вегетативной регуляции, в частности миндалевидного тела и структур продолговатого мозга [78, 79]. У больных височнодолевой эпилепсией с продолжающимися приступами имеет место снижение ВСР с течением времени, чего не наблюдается у пациентов, достигших контроля над приступами [80]. Данные о взаимосвязи уровня вегетативной активности и частоты приступов противоречивы [66, 81]. По мнению ряда авторов, дисфункция вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы обусловлена скорее самим процессом эпилептогенеза, нежели сохраняющимися приступами [19].

Механизмы нарушения вегетативной регуляции при эпилепсии

В основе понимания изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при эпилепсии (равно как и при иных болезнях мозга) лежит концепция оси мозг—сердце, постулирующая наличие высших корковых и подкорковых центров регуляции сердечной деятельности и АД [82, 83].

Одна из гипотез предполагает преобладание симпатической системы над парасимпатической в результате регулярно повторяющейся эпилептической активности, вызывающей изменения в центральных отделах ВНС [54]. Однако наиболее драматическое проявление дизавтономии при эпилепсии — SUDEP — в ряде случаев ассоциировано, наоборот, с чрезмерным нарастанием парасимпатической активности [84, 85] и не связано с тахиаритмиями [62]. Возможно, эпилептическая активность способна оказывать различное воздействие на состояние ВНС в зависимости от локализации и латерализации очага. Например, иктальная тахикардия чаще развивается при правосторонней латерализации эпилептогенного очага, а иктальная брадикардия — при левосторонней [50].

Ключевыми областями коры головного мозга, участвующими в вегетативной регуляции, традиционно считают некоторые структуры лимбической системы и островковую долю [86, 87]. Ряд исследователей отводят роль высшего центра автономной регуляции сердечно-сосудистой системы именно островковой коре [82], что подтверждает наличие вегетативной дисфункции у пациентов, перенесших резекцию островковой доли [88]. По другим наблюдениям, распространение эпилептиформной активности на гиппокамп и миндалевидное тело ассоциировано с тахикардией и апноэ [89, 90]. Поясная извилина участвует в регуляции артериального давления [91].

С нарушением вегетативной регуляции сердца связывают не только тахи- или брадикардию, но и изменения электрофизиологических свойств миокарда [64, 65]. Так, нарушения связей между областями мозга, относящимися к вегетативному обеспечению, могут играть роль в развитии кардиальной патологии [92]. Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с ¹²³I-метайодбензилгуанидином (¹²³I-MIBG) показали нарушение постганглионарной симпатической иннервации сердечной мышцы у пациентов с длительно текущей височно-долевой эпилепсией [93]. Исследования на животных моделях показали, что эпилептогенез влияет на экспрессию ионных каналов в сердце, предположительно вследствие изменения вегетативной регуляции и повышения симпатического тонуса, т.е. у пациентов с эпилепсией может иметь место приобретенная каналопатия миокарда [94].

Добиться прогресса в понимании патогенеза вегетативной дисфункции при эпилепсии, возможно, позволит исследование не столько поражения отдельных нейрональных структур, относящихся, в частности, к центральной ВНС, сколько нарушений их связей между собой [95, 96]. Это согласуется с современными представлениями об эпилептогенезе как динамическом, прогрессирующем процессе изменения мозговой ткани [97], затрагивающем в немалой степени коннектом головного мозга [98, 99].

Заключение

Эпилепсия в настоящее время рассматривается в качестве системного заболевания, не ограничивающегося наличием эпилептических приступов, но включающего в себя широкий спектр соматических и психоневрологических коморбидных состояний, которые могут значимо влиять на качество жизни пациентов, а также на оценку социально-экономического бремени данного заболевания [3, 100]. Вегетативные нарушения являются, по всей видимости, непосредственным нейробиологическим компонентом эпилепсии. Совершенствование методов оценки вегетативной регуляции организма и углубленное понимание патофизиологических механизмов иктальной и интериктальной вегетативной дисфункции могут открыть новые возможности ведения пациентов с данным заболеванием: дистанционная автоматизированная регистрация приступов и их предикция, выявление пациентов с повышенным риском жизнеугрожающих иктальных дизавтономий, контроль и своевременная профилактика развития коморбидных патологических состояний — все это в перспективе позволит значимо повысить качество оказания медицинской помощи пациентам с эпилепсией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.