Компания «НоваМедика» разработала препарат Миореол — фиксированную комбинацию действующих веществ донепезил и мемантин в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, для повышения удобства применения препарата пациентами с деменцией альцгеймеровского типа [1].
Деменция — ключевая проблема современной гериатрии и одна из ведущих причин инвалидизации и зависимости от посторонней помощи среди лиц пожилого возраста. Распространенной причиной деменции является болезнь Альцгеймера (БА), которая характеризуется ухудшением когнитивных и поведенческих функций [2]. По данным ВОЗ (2020), на сегодняшний день в мире насчитывается около 50 млн человек с деменцией, и данное число неуклонно растет. Согласно данным Международной федерации ассоциаций по борьбе с БА (Alzheimer’s Disease International), число пациентов с деменцией будет удваиваться каждые 20 лет, достигнув 78 млн в 2030 г. и 139 млн в 2050 г. [3]. Таким образом, деменция при БА становится все более актуальной проблемой для мировой системы здравоохранения.
В настоящее время нет терапии, способствующей полному излечению или модификации данного заболевания, и все одобренные лекарства являются симптоматическими [4]. Так, при деменции вследствие БА применяются следующие стратегии лечения: патогенетическая холинергическая (донепезил, ривастигмин, галантамин), глутаматергическая (мемантин) терапия и нейротрофическая терапия, способствующая повышению жизнеспособности нейронов и нейрональной пластичности (церебролизин) [5].
Большинство исследований фармакотерапии БА сосредоточено на пациентах с симптомами легкой и умеренной степени тяжести, где чаще всего применяется монотерапия. Однако в последние годы наблюдается увеличение количества исследований, посвященных изучению безопасности и эффективности комбинированной терапии ингибиторами холинэстеразы и антагонистами NMDA-рецепторов при умеренной и тяжелой степени тяжести БА. Большинство данных показывает, что сочетание обоих классов препаратов является более эффективным способом лечения деменции, чем монотерапия [6].
Хорошо изученными и чаще всего назначаемыми препаратами как в монотерапии, так и в сочетании друг с другом являются ингибитор холинэстеразы донепезил и антагонист NMDA-рецепторов мемантин. Назначение данной комбинации обосновано целым рядом важных фармакологических и фармакоэкономических преимуществ.
Так, согласно результатам крупных метаанализов, фиксированная комбинация донепезила с мемантином показала более высокую эффективность по сравнению как с плацебо [7], так и с применением по отдельности каждого из препаратов [8]. Также известно, что сочетание донепезила с мемантином, вероятно, повышает риск развития побочных реакций, однако они характерны для каждого из веществ, новых побочных реакций не наблюдается [9]. В масштабном метаанализе, включившем почти 4 тыс. пациентов, получавших либо мемантин, либо мемантин в комбинации с ингибитором холинэстеразы, было установлено, что комбинированная терапия связана с большей частотой как минимум одного нежелательного явления (НЯ), однако частота прекращения лечения при получении моно- и комбинированной терапии была одинаковой [10, 11]. Еще одним важным моментом является тот факт, что данные препараты в целом связаны с низкой частой развития НЯ, в связи с чем снижается риск прекращения терапии. Удобный режим дозирования (1 раз в день) повышает комплаентность, что особенно важно для пожилых пациентов, пациентов с нарушением глотания. Известно, что применение фиксированных комбинаций по сравнению с приемом двух монопрепаратов и более связано с повышением приверженности к терапии на 26% [12]. Важно, что повышение комплаентности снижает нагрузку на ухаживающих лиц. Кроме того, по результатам фармакоэкономических исследований прием фиксированных комбинации является более рентабельным, учитывая доказанное улучшение когнитивных функций, повседневной активности и качества жизни пациентов [6].
Для правильного назначения лечения врачу необходимо понимание фармакологического и терапевтического действий различных воспроизведенных препаратов для данной фиксированной комбинации. В настоящее время в России разработана отечественная фиксированная комбинация донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида — Миореол, представленная в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Разработка препарата соответствует провозглашенной Правительством Российской Федерации лекарственной политике, направленной на импортозамещение [13].
Для данного препарата были проведены доклинические исследования субхронической токсичности и местно-раздражающего действия, по результатам которого тестируемый препарат оказался эквитоксичен референтным препаратам Яснал и Акатинол Мемантин, зарегистрированным в России, по параметрам субхронической токсичности в исследованном диапазоне доз.
Для подтверждения одинаковой терапевтической активности воспроизводимых препаратов проводятся исследования биоэквивалентности. Поэтому целью настоящей работы являлось изучение биоэквивалентности фиксированной комбинации Миореол, Донепезил+Мемантин, 10 мг+20 мг по отношению к совместному применению препаратов Яснал 10 мг и Акатинол Мемантин 20 мг натощак у здоровых добровольцев. Оценка биоэквивалентности проводилась путем определения концентрации донепезила и мемантина в плазме крови здоровых добровольцев методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Дополнительной целью исследования являлась оценка безопасности однократного дозирования фиксированной комбинации Миореол, (Донепезил+Мемантин, 10 мг+20 мг) у здоровых добровольцев. Оценка безопасности проводилась путем анализа частоты развития НЯ, оценки жизненных показателей, результатов лабораторных исследований и электрокардиограммы.
Материал и методы
Тест-препарат (T): Миореол (ООО «НоваМедика», Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 10 мг донепезила и 20 мг мемантина.
Препарат сравнения (R): Яснал (АО «КРКА», д.д., Ново Место), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 10 мг донепезила, и Акатинол Мемантин («Мерц Фарма ГмбХ и Ко. КГаА», Германия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 20 мг мемантина гидрохлорида.
Исследование проводили открытым методом по перекрестной и рандомизированной схеме на здоровых добровольцах.
Для проведения фармакокинетического исследования (исследование биоэквивалентности) были скринированы 45 добровольцев. 36 добровольцев были рандомизированы, 33 — полностью завершили исследование. В популяцию для анализа безопасности [1] вошли 36 добровольцев (возраст 26,3±7,1 года, индекс массы тела (ИМТ) 23,0±2,8 кг/м2). В популяцию для анализа фармакокинетики — 31 доброволец (возраст 26,5±7,9 года, ИМТ 23,5±3,1 кг/м2). В качестве добровольцев были привлечены лица, изъявившие желание участвовать в испытаниях, подписавшие информированное согласие, прошедшие клинико-физиологическое обследование и допущенные к участию в данных испытаниях врачом-исследователем. Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской Декларации.
Здоровые, включенные в исследование в соответствии с планом рандомизации в соотношении 1:1, в зависимости от группы принимали либо фиксированную комбинацию Миореол, Донепезил+Мемантин, 10 мг+20 мг — T или совместно препараты сравнения Яснал 10 мг и Акатинол Мемантин 20 мг — R. Сбор образцов крови для исследования фармакокинетики проводился в 21 временной точке. Точки забора крови для фармакокинетического (ФК) анализа: до приема исследуемого препарата и через 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 48, 72 ч после приема исследуемого препарата в каждом периоде. В первые 3 дня измерялись жизненные показатели и были получены образцы крови для ФК исследования через 24, 48 и 72 ч после приема исследуемого препарата. Оценка НЯ и сопутствующей терапии проводилась на каждом визите. Повторное исследование проводилось через 28 дней по идентичной схеме.
Количественное определение донепезила и мемантина в плазме крови добровольцев производилось с использованием высокочувствительного и селективного метода ВЭЖХ-МС/МС. Расчет полученных значений концентраций определяемых веществ выполнен по методу внутреннего стандарта. Биоаналитический метод определения и валидации включал следующие шаги: приготовление биообразцов плазмы, разработку условий хроматографирования и МС/МС детектирования ВЭЖХ-МС/МС, определение селективности анализа, матричного эффекта, линейности градуировочной кривой, нижнего предела количественного определения, точности и воспроизводимости, стабильности.
ФК анализ проводился с помощью программного обеспечения Phoenix WinNonlin («CERTARA», Pharsight, США) v. 8.2.
Статистический анализ полученных данных выполняли, исходя из предположения о логнормальном распределении параметров AUC0-72 и Cmax. Сравнение средних значений параметров для тестируемого препарата и препаратов сравнения проводилось на основе мультипликативной модели, а доверительные интервалы (ДИ) строились для отношений соответствующих средних геометрических значений.
С целью сравнения ФК параметры, такие как AUC0-72 и Cmax, анализировались по отдельности с использованием модели дисперсионного анализа (ANOVA) с фиксированными эффектами. Для AUC0-72 и Cmax была проведена логарифмическая трансформация данных перед анализом. Модель дисперсионного анализа включала следующие факторы: «Последовательность», «Испытуемые» (фактор представлен в пределах данной последовательности), «Период исследования» и «Препарат» как источники вариации. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации использовалась при расчете ДИ для отношения средних геометрических значений соответствующего параметра. Процедура статистического сравнения состояла в вычислении параметрических двусторонних 90% ДИ для отношений соответствующих средних геометрических значений.
В исследовании проверялась нулевая гипотеза биоэквивалентности H0: 90% ДИ для µT/µR ≥1,25 и 90% ДИ µT/µR ≤0,80 против альтернативной гипотезы биоэквивалентности H1: 0,80<90% ДИ для µT/µR<1,25.
Параметры безопасности были проанализированы при помощи описательной статистики.
Все НЯ были классифицированы в соответствии с NCI-CTCAE версии 5.0 и терминологией MedDRA (версия 22.0 русская).
Результаты
Установено, что фармакокинетические профили тестируемого препарата и препарата сравнения для донепезила и мемантина практически совпали. Представлены усредненные ФК кривые для донепезила и мемантина в линейных и полулогарифмических координатах после однократного приема сравниваемых препаратов (T и R), где анализируемое вещество определяется в течение 72 ч (рис. 1 и 2). Анализ фармакокинетических параметров показал, что донепезил после всасывания в системный кровоток достигает максимального уровня в крови через 2,5 ч, а мемантин — через 4,5 ч, и затем препараты медленно выводятся из организма в обоих случаях примерно одинаково (см. рис. 1 и 2).
Рис. 1. Усредненные ФК кривые в линейных (а) и полулогарифмических (б) координатах для донепезила после однократного приема фиксированной комбинации Миореол, (Донепезил+Мемантин, 10 мг+20 мг) (T) и совместного приема препаратов Яснал 10 мг и Акатинол Мемантин 20 мг (R).
Рис. 2. Усредненные ФК кривые в линейных (а) и полулогарифмических (б) координатах для мемантина после однократного приема фиксированной комбинации Миореол, (Донепезил+Мемантин, 10 мг+20 мг) (T) и совместного приема препаратов Яснал 10 мг и Акатинол Мемантин 20 мг (R).
Расчет параметров фармакокинетики после математического моделирования на основе данных концентраций донепезила (табл. 1) и мемантина (табл. 2) показал следующие результаты. Отношение геометрических средних для ключевых ФК параметров (AUC0-t, AUC0-inf и Cmax) донепезила и мемантина близко к 100 и 90%, ДИ находятся в пределах допустимого для биоэквивалентных препаратов диапазона (80—125%) по обоим действующим веществам, т.е. статистически значимые различия по скорости всасывания и выведения соответствующих веществ между исследуемыми препаратами отсутствуют.
Таблица 1. Сводная таблица фармакокинетических параметров донепезила (n=31)
| Параметр | Миореол | Яснал | Отношение T/R, Mean (%) | ||
| Mean | CV (%) | Mean | CV (%) | ||
| Cmax, нг/мл | 19,36 | 23,53 | 19,31 | 23,13 | 100,92 |
| Tmax, ч | 2,34 | 23,67 | 2,47 | 23,94 | 99,83 |
| AUC0-72, нг∙ч/мл | 472,45 | 22,25 | 468,29 | 20,06 | 100,80 |
| AUCinf, нг∙ч/мл | 723,75 | 35,60 | 709,78 | 20,64 | 101,71 |
| λz, ч–1 | 0,01560 | 27,90 | 0,01548 | 29,35 | 105,42 |
| T1/2, ч | 48,19 | 33,55 | 48,80 | 32,65 | 103,01 |
Таблица 2. Сводная таблица фармакокинетических параметров мемантина (n=31)
| Параметр | Миореол | Акатинол Мемантин | Отношение T/R, Mean (%) | ||
| Mean | CV (%) | Mean | CV (%) | ||
| Cmax, нг/мл | 23,66 | 18,21 | 24,02 | 19,69 | 99,48 |
| Tmax, ч | 4,56 | 70,01 | 4,26 | 63,15 | 128,35 |
| AUC0-72, нг∙ч/мл | 1028,54 | 19,01 | 1037,23 | 19,53 | 99,59 |
| AUCinf, нг∙ч/мл | 1757,26 | 28,83 | 1752,39 | 21,41 | 100,51 |
| λz, ч–1 | 0,01357 | 27,38 | 0,01329 | 27,44 | 103,76 |
| T1/2, ч | 55,42 | 31,61 | 55,49 | 24,43 | 100,86 |
При оценке биоэквивалентности установлено, что внутрисубъектная вариабельность (CV intra) для донепезила составила 9, (34% (Cmax), 6,12% (AUC0-t) (табл. 3), для мемантина — 8,13% (Cmax), 6,67% (AUC0-t) (табл. 4). Как следует из приведенных данных, не было выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин всех рассчитанных параметров фармакокинетики. Данные об индивидуальной вариабельности как допенезила, так и мемантина также не продемонстрировали значимых различий.
Таблица 3. Сводная таблица сравнительных данных по биоэквивалентности донепезила (n=31)
| Параметр | Геометрическое среднее значение | Соотношение T/R (%) | 90% ДИ (%) | CV intra (%) | BE | ||
| T | R | нижняя граница | верхняя граница | ||||
| AUC0-72, нг∙ч/мл | 461,46 | 459,42 | 100,34 | 97,72 | 103,04 | 6,12 | ДА |
| Cmax, нг/мл | 18,81 | 18,81 | 100,49 | 96,51 | 104,64 | 9,34 | ДА |
Таблица 4. Сводная таблица сравнительных данных по биоэквивалентности мемантина (n=31)
| Параметр | Геометрическое среднее значение | Соотношение T/R (%) | 90% ДИ (%) | CV intra (%) | BE | ||
| T | R | нижняя граница | верхняя граница | ||||
| AUC0-72, нг∙ч/мл | 1010,79 | 1019,08 | 99,31 | 96,49 | 102,22 | 6,67 | ДА |
| Cmax, нг/мл | 23,27 | 23,57 | 99,28 | 95,85 | 102,84 | 8,13 | ДА |
На фоне приема препарата Миореол было выявлено 49 НЯ у 69,7% добровольцев и на фоне приема препаратов Яснал и Акатинол Мемантин было выявлено 43 НЯ у 61,1%. Все НЯ были отнесены к категории связанных или возможно связанных с приемом исследуемого препарата. Все НЯ были I степени тяжести. За время исследования не было зарегистрировано серьезных НЯ и НЯ с летальным исходом. Также не было НЯ, которые привели к досрочному выведению добровольца из исследования, потребовали бы отмены препарата или назначения сопутствующей терапии. К наиболее часто регистрировавшимся НЯ в группе Миореол относились тошнота — 17 НЯ у 51,5% добровольцев; рвота — 12 НЯ у 36,4%; головокружение — 8 НЯ у 24,2%. На фоне приема препаратов Яснал и Акатинол Мемантин было выявлено 43 НЯ у 61,1% добровольцев. Все НЯ относились к категории связанных или возможно связанных с приемом препаратов и были I степени тяжести. Профиль НЯ был близким к наблюдаемому в группе Миореол.
Обсуждение
В результате проведенного исследования установлено, что усредненные профили фармакокинетических кривых донепезила и мемантина при приеме тестируемого препарата и комбинации препаратов сравнения имеют близкие формы. Исследуемые препараты характеризуются близкими значениями относительной биодоступности и максимальной концентрации как донепезила, так и мемантина. Таким образом, фиксированная комбинация Миореол, (донепезил+мемантин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг+20 мг), и препараты Яснал 10 мг (АО «КРКА», д.д., Ново Место) и Акатинол Мемантин 20 мг («Мерц Фарма ГмбХ и Ко. КГаА», Германия) при совместном приеме являются биоэквивалентными.
Также на основании полученных в рамках исследования данных можно сделать вывод об удовлетворительном профиле безопасности исследуемого препарата Миореол, сопоставимым с профилем безопасности совместного приема препаратов сравнения Яснал 10 мг и Акатинол Мемантин 20 мг.
Таким образом, разработанный в целях повышения экономической доступности лекарственных средств (Федеральный закон №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств») препарат Миореол (ООО «НоваМедика», Россия) по изученным параметрам не отличается от зарубежных аналогов Яснал (АО «КРКА», д.д., Ново Место) и Акатинол Мемантин («Мерц Фарма ГмбХ и Ко. КГаА», Германия) при совместном приеме. Фиксированная комбинация донепезила и мемантина Миореол имеет очевидные клинические преимущества, такие как удобство применения (одна таблетка вместо двух, 1 раз в день); удобство титрования дозы, обусловленное широким спектром выпускаемых доз; повышение комплаентности в связи с удобным применением; экономическая доступность.
Заключение
Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать препарат Миореол для дальнейшего клинического изучения и широкого практического применения.
Исследование проведено при поддержке компании ООО «НоваМедика».
The study was conducted with the support of «NovaMedica» LLC