Бремя деменции во всех странах растет высокими темпами. По оценкам аналитиков, число людей с деменцией увеличится с 57,4 млн случаев в мире в 2019 году до 152,8 млн к 2050 году [1]. Самой частой причиной деменции является болезнь Альцгеймера, а сосудистые факторы являются второй по частоте причиной деменции, но сосудистая патология отягчает течение всех нейродегенеративных заболеваний. В общей сложности сосудистый вклад в когнитивные нарушения и деменцию составляет около 50% [2].

Болезнь церебральных мелких сосудов (БЦМС) является наиболее частой формой сосудистой патологии, вызывающей когнитивные нарушения и деменцию [3]. При нейровизуализации БЦМС чаще всего проявляется гиперинтенсивностью белого вещества (ГИБВ), лакунами предположительно сосудистой этиологии, изменением объема мозга [2]. В настоящее время отсутствуют специфические фармакологические методы лечения БЦМС [4], поэтому перспективным направлением, способным предотвратить и смягчить последствия БЦМС, может быть активация эндогенных механизмов саногенеза — физическая активность (ФА) и упражнения [5].

Под ФА понимается любое движение, осуществляемое скелетными мышцами и требующее затрат энергии. Упражнения — это вариант ФА, которая является запланированной, структурированной, повторяющейся, направленной на улучшение или поддержание физической формы. Физические упражнения можно разделить на два основных типа: 1) аэробные тренировки (АТ), направленные на улучшение состояния сердечно-сосудистой системы, и 2) силовые тренировки (СТ) с сопротивлением/отягощением, направленные на увеличение мышечной массы и силы [6.].

В обзоре представлены результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) о влиянии ФА и упражнений на когнитивные функции, в том числе при БЦМС и современные данные о физиологических механизмах эффекта физических упражнений. Поиск публикаций проводился по базам данных РИНЦ, «Российская медицина», PubMed (включая Medline), Web of Science, Embase, Scopus, Web of Science, Google Scholar, по ключевым словам: когнитивные нарушения, деменция, физическая активность, аэробный тренинг, силовой тренинг, болезнь церебральных мелких сосудов. Глубина поиска составила 40 лет.

Влияние ФА и упражнений на БЦМС

Крупные популяционные исследования показали, что ФА оказывает протективный эффект на головной мозг при БЦМС [7—9]. Исследование Atherosclerosis Risk in Communities показало, что высокий уровень ФА в среднем возрасте может защитить от цереброваскулярных осложнений в позднем возрасте [7]. В 9-летнем проспективном исследовании пациентов с БЦМС обнаружено, что более высокая ФА на исходном уровне ассоциирована с лучшими клиническими исходами (более низкой смертностью от всех причин и снижением частоты цереброваскулярных событий) по сравнению с более низким уровнем ФА на исходном уровне [8]. Хотя некоторые исследования не обнаружили значимой связи между ФА и МРТ-картиной БЦМС [8, 10, 11], общей рекомендацией систематических обзоров и крупных популяционных исследований является необходимость ФА для профилактики или замедления прогрессирования БЦМС [7, 9, 12, 13].

Результаты РКИ по АТ неоднозначны. В исследовании Generation 100 не обнаружено влияния непрерывных тренировок умеренной интенсивности и высокоинтенсивных интервальных тренировок на состояние белого вещества [14]. Исследование Imaging, Biomarkers and Lifestyle Active показало, что 24-месячная домашняя программа умеренной ФА, в которой основной нагрузкой была ходьба, не повлияла на объем ГИБВ у лиц с риском деменции [15]. Авторы обоих исследований сделали вывод о том, что для уменьшения объема ГИБВ нужны более энергичные и частые физические упражнения. Поскольку мужчины и женщины по-разному адаптируются к физическим нагрузкам, пол может влиять на эффективность физических упражнений при БЦМС [16]. Половые различия эффективности АТ могут быть еще одной причиной того, что эти РКИ не выявили эффекта упражнений [14, 15].

Исследование эффекта 6-месячной программы ходьбы (АТ умеренной интенсивности) у пациентов с БЦМС и легкими когнитивными нарушениями не обнаружило влияния АТ на прогрессирование ГИБВ. Однако у мужчин наблюдалось меньшее прогрессирование ГИБВ по сравнению с женщинами, что подтверждает зависимость эффекта АТ на ГИБВ от пола [17]. Причиной различий эффективности, возможно, являются разные реакции сосудистой системы на АТ [16]. Эту гипотезу подтверждает исследование, установившее связь высокого уровня ФА с уменьшением ГИБВ у мужчин, но не у женщин [9]. Причиной различий может быть предрасположенность женщин к артериальной гипертонии, которая усугубляет ГИБВ [18].

Меньшее число исследований оценивало влияние СТ на БЦМС. Имеющиеся данные подтверждают, что СТ в течение 12 и 6 месяцев снижают прогрессирование БЦМС [19,20]. Физиологическая реакции, связанные с СТ, особенно благоприятны для белого вещества головного мозга, и СТ рассматриваются как перспективная стратегия для профилактики или замедления прогрессирования ГИБВ [21].

Влияние ФА на структуру белого вещества

При БЦМС изменения белого вещества подтверждаются диффузионно-тензорной МРТ, которая отражает плотность аксонов, миелинизацию и целостность белого вещества [22]. Проспективный анализ показал, что умеренный и высокий уровень ФА в среднем возрасте ассоциирован с большей целостностью белого вещества в пожилом возрасте, а длительная ходьба в течение 10 лет сохраняет целостность белого вещества у пожилых людей [7]. В то же время у пожилых с БЦМС не было выявлено связи между исходным уровнем ФА и целостностью белого вещества в проспективном 9-летнем исследовании [8], что подтверждает необходимость длительной ФА для сохранности белого вещества.

РКИ показали, что однолетняя программа ходьбы и пятилетняя программа высокоинтенсивных интервальных или непрерывных умеренных тренировок показали положительную корреляцию интенсивности ходьбы с сохранностью белого вещества [23, 24]. Более высокий уровень кардиореспираторной подготовки ассоциирован с большей сохранностью белого вещества при легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера, особенно в участках, подверженных нейродегенерации [25].

Целостность проводящих путей можно оценить с помощью МРТ-соотношения T1w/T2w, отражающего состояние миелина, коррелирующего с плотностью и диаметром аксонов [26]. Обнаружено, что ФА увеличивает соотношение T1w/T2w белого вещества и улучшает эпизодическую память у здоровых пожилых людей [27]. СТ может восстанавливать микроструктурные повреждения белого вещества при БЦМС увеличивая соотношение T1w/T2w в белом веществе при ГИБВ, а увеличение ФА ассоциируется с более высоким содержанием миелина в головном мозге [23, 24, 27]. Таким образом, увеличение ФА ассоциировано со снижением вероятности когнитивных нарушений при БЦМС [28, 29].

Влияние ФА и упражнений на функциональное состояние мозга

Анализ 24 РКИ, проведенный F.T. Chen и соавт., подтвердил позитивное влияние физических упражнений на активность мозга у пожилых людей, определяемую функциональной МРТ [30]. У лиц с БЦМС или высоким сердечно-сосудистым риском при выполнении когнитивной задачи обычно выявляется избыточная нейрональная активность, которая считается компенсаторной [31]. Исследование PROMOTE показало, что ФА снижает излишнюю нейрональную активность и может рассматриваться как показатель оптимизации нейрональных функций у пожилых с БМЦС [32]. Эту гипотезу подтверждают данные, показывающие, что у пациентов с БМЦС снижение избыточной активации мозга коррелирует с улучшением исполнительных функций [31].

Исследование влияния СТ на нейронную активность у пожилых женщин с ГИБВ показало, что тренировки дважды в неделю в течение 12 месяцев вызывают положительные функциональные изменения областей коры, отвечающих за исполнительные функции [33]. Кроме того, СТ дважды в неделю у пациентов с ГИБВ значительно улучшали функциональные связи сенсомоторной сети по сравнению с контрольной группой. Также отмечена тенденция к улучшению состояния дорсальной и вентральной сетей внимания, что ассоциировано с улучшением управляющих функций и снижением риска падений [34]. Эти результаты согласуются с данными другого исследования, объясняющего нарушение функциональных связей основных сетей мозга наличием ГИБВ, и предполагающих позитивное влияние СТ на этот процесс [35].

Влияние ФА и упражнений на объем мозга

Атрофия мозга является характерной особенностью и значимым прогностическим маркером БЦМС [36]. Атрофия может выявляться в подкорковых (увеличение объема желудочков и уменьшение объема гиппокампа) или кортикальных (уменьшение объема серого вещества) областях. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что объем мозга положительно реагирует на ФА: увеличивается объем серого и белого вещества в областях атрофии, ассоциируемых с деменцией; увеличивается объем гиппокампа у пациентов с легкими когнитивными нарушениями; шестимесячный аэробный треннинг пациентов с БЦМС не только улучшает функцию сердечно-сосудистой системы, но и способствует сохранению объема коры, что коррелирует с улучшением скорости реакции [20, 37—43].

Влияние СТ на объем мозга изучено меньше, чем АТ. T. Liu-Ambrose и соавт. обнаружили, что 12-месячные СТ один и два раза в неделю у пожилых женщин привели к уменьшению объема всего мозга, но в обеих группах обнаружено улучшение исполнительных и двигательных функций, что позволило авторам предположить, что причиной позитивных изменений является улучшение работы глимфатической системы и уменьшением объема мозга вследствие элиминации β-амилоида [41]. В ходе последующего двухлетнего наблюдения у участников программы СТ 2 раза в неделю наблюдалось замедление атрофии белого вещества, но изменений в объеме серого вещества или гиппокампа не было отмечено [42]. В исследовании Study of Mental Activity and Resistance Training пациентов с БЦМС СТ не увеличивали объем гиппокампа, но приводили к увеличению толщины коры каудальных отделов поясной извилины [20].

Влияние ФА и упражнений на когнитивные функции при БМЦС

Совет по снижению риска когнитивных нарушений и деменции Всемирной организации здравоохранения рекомендует использовать АТ для поддержания когнитивных функций у пожилых людей с нормальным уровнем когнитивных функций или легкими когнитивными нарушениями [44].

В исследовании PROMOTE 6-месячная ходьба с умеренной интенсивностью улучшала когнитивные функции, оцениваемые по когнитивной субшкале оценки болезни Альцгеймера, что оказалось ассоциировано со снижением диастолического артериального давления, и позволяет рассматривать его как один из путей влияния АТ на когнитивные функции [45]. Вторичный анализ данных показал значительное улучшение исполнительных функций у женщин, но не у мужчин, что сохранялось в течение как минимум 6 месяцев после АТ [46].

В РКИ A. Wong и соавт. 24-месячная танцевальная программа АТ у пациентов с БЦМС продемонстрировала стабильность когнитивных функций у активной группы и снижение у лиц контрольной группы. Примечательно, что аэробная танцевальная программа не привела к значительному снижению диастолического давления (что играет важную роль по данным PROMOTE) и не привела к значительному улучшению сердечно-сосудистых показателей. Таким образом, для улучшения когнитивных функций, вероятно, необходимы более интенсивные АТ [47].

Изучение влияния СТ на когнитивные функции у лиц с БМЦС, занимавшихся по шестимесячной программе «Фитнес и упражнения на мобильность», выявило улучшение показателей по когнитивной подшкале болезни Альцгеймера (ADAS-Cog-Plus), но не по шкале памяти по сравнению с группой контроля (выполняли только упражнения на растяжку) [48].

Пожилые люди с саркопенией имеют высокий риск кардиометаболических заболеваний, артериальной ригидности, ишемического повреждения мозга. Снижение силы сжатия пальцев кисти на 5 кг ассоциируется с увеличением объема ГИБВ и снижением когнитивных способностей [49]. Примечательно, что риски для здоровья, связанные с саркопенией, выше у женщин, поскольку гормональные изменения после менопаузы могут усугубить атрофию мышц. Очень важно, что СТ могут способствовать регрессу саркопении и восстановлению силы для активации двунаправленной связи мышцы—мозг.

Механизмы саногенеза физических упражнений при БЦМС

Один из ключевых путей, по которому физические упражнения влияют на БЦМС, — контроль сосудистых факторов риска, включая ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемию и артериальную гипертензию. Эффекты АТ в отношении кардиометаболических параметров известны. СТ обладают такими же кардиометаболическими эффектами, как и АТ, а также предотвращает возрастную саркопению. Скелетные мышцы являются важным органом гликемического контроля, выполняя центральную роль в утилизации глюкозы и триглицеридов, а потеря мышечной массы повышает риск нарушения утилизации глюкозы и связанных с этим последствий. Саркопения ассоциирована с митохондриальной дисфункцией, системным воспалением, оксидантным стрессом и ригидностью артерий [50]. Таким образом, СТ могут быть особенно эффективны для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, так как имеют преимущество в виде поддержания или увеличения мышечной массы, обеспечивая дополнительное снижение кардиометаболического риска и риска сердечно-сосудистых заболеваний [49].

Крупные популяционные исследования показали связь между высоким артериальным давлением и более быстрым прогрессированием ГИБВ. До недавнего времени АТ были основным методом физических упражнений для контроля артериального давления, но в настоящее время в качестве эффективных стратегий рассматриваются СТ и статические изометрические упражнения. АТ более эффективны для снижения артериального давления у взрослых с гипертонией, а СТ показывают более значимый эффект у лиц с артериальной нормотензией и предгипертензией [51].

Рецепторы половых гормонов экспрессируются во всей сосудистой сети и играют важную роль в модуляции артериального давления. У мужчин распространенность гипертонии выше, чем у женщин в пременопаузе; после наступления менопаузы распространенность гипертонии выше у женщин. Женский половой гормон эстрадиол обладает кардиопротективными свойствами, а снижение эстрадиола после менопаузы способствует увеличению частоты артериальной гипертензии. Для снижения артериального давления у женщин в постменопаузе эффективны либо силовые, либо сочетанные АТ и СТ, но не изолированные АТ [52]. Таким образом, ассоциация между артериальной гипертензией и прогрессированием ГИБВ сильнее у женщин, чем у мужчин, что указывает на то, что пол является значимым фактором связи между физическими упражнениями, контролем артериального давления и БЦМС.

Влияние ФА и упражнений на функцию эндотелия

Эндотелиальная дисфункция ассоциирована с увеличением объема ГИБВ и церебральными микрокровоизлияниями [53]. Наиболее важным мессенджером, вырабатываемым эндотелием, является оксид азота, который обладает вазодилатирующим, антикоагулянтным, антипролиферативным и противовоспалительным эффектами. Наиболее распространенный метод оценки эндотелиальной дисфункции — поток-опосредованная дилатация плечевой артерии.

Установлена положительная связь интенсивности и частоты АТ и СТ с поток-опосредованной дилатацией [54], а сочетание АТ и СТ более эффективно для людей с сердечно-сосудистым риском [55]. Механизм, посредством которого физические упражнения могут улучшить поток-опосредованную дилатацию, включает повышение активности эндотелиальной синтазы оксида азота — ключевого фермента синтеза оксида азота, который таже является нейропротектором. Эти результаты объясняют связь между физическими упражнениями, функцией эндотелия и БЦМС.

Эндотелиальная дисфункция имеет половые различия. Эстрадиол может усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию, а его снижение обусловливает больший риск эндотелиальной дисфункции у женщин в постменопаузе. Поток-опосредованная дилатация снижается в период менопаузы, и АТ не улучшают эндотелиальную функцию у женщин в постменопаузе так, как это происходит у мужчин [56]. РКИ, оценивающее эффект 12 недель АТ умеренной интенсивности у женщин, получавших плацебо, перорально или трансдермально эстрадиол, показало увеличение поток-опосредованной дилатации у женщин, прошедших терапию эстрадиолом, но не у женщин, принимавших плацебо [57].

Влияние ФА и упражнений на синтез и секрецию эксеркинов

Влияние упражнений на морфологию и функцию мозга опосредуется секрецией эксеркинов, в частности миокинов [58]. Эксеркины — сигнальные молекулы, секретируемые при физической нагрузке разными органами и тканями, включая скелетные мышцы. Выделяемые скелетными мышцами гормоны называются миокинами, которые могут передавать команды непосредственно на нейроны и глиальные клетки или оказывать влияние на мозг опосредованно через активацию сигнальных каскадов на периферии [59]. Секретом — класс белков контролирующих многие биологические и физиологические процессы. Секретом является потенциальной мишенью новых терапевтических вмешательств или выявления новых биомаркеров. Секретом скелетных мышц включает сотни миокинов, из которых для функции мозга важны такие, как мозговой нейротрофический фактор (BDNF), иризин, катепсин B и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) [60].

BDNF важен для регенерации нейронов. После физических упражнений, особенно AT, уровень BDNF повышается как в мозге, так и в скелетных мышцах. BDNF, секретируемый скелетными мышцами, может проходить через гематоэнцефалический барьер, влиять на нейрогенез гиппокампа, улучшая обучение и память [61]. Десятилетнее наблюдение показало, что более высокий уровень BDNF ассоциирован с меньшим объемом ГИБВ [62].

Ирисин — гормон, выделяющийся из скелетных мышц во время физических упражнений, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер и индуцировать экспрессию BDNF в нейронах коры и гиппокампа. Ирисин оказывает нейропротективное действие, уменьшая нейродегенерацию, нейровоспаление, оксидантный стресс и митохондриальную дисфункцию [63]. У пожилых мужчин в 5-летнем наблюдении более высокие исходные уровни ирисина сыворотки крови были ассоциированы со снижением поражения мозга при БЦМС и более низкими шансами возникновения перивентрикулярной ГИБВ, лакунарных инфарктов и церебральных микрокровоизлияний, но отсутствовала ассоциация с глубинной ГИБВ [64]. Более высокие уровни ирисина сыворотки крови ассоциированы с лучшими когнитивными функциями у пациентов с сосудистой деменцией [65]. Показано, что СТ или комбинированный АТ/СТ повышают уровень ирисина у взрослых [66].

Катепсин B, проходя через гематоэнцефалический барьер, активирует экспрессию BDNF в гиппокампе, стимулируя нейрогенез и улучшая обучение и память у мышей [60]. Исследования на животных и людях показали повышение уровня катепсина B после АТ, которое ассоциировано с улучшением когнитивных функций [67].

IGF-1 в основном секретируется печенью, но также экспрессируется при сокращении мышц, интенсивнее после СТ, чем после AT [21]. IGF-1 стимулирует нейро- и синаптогенез, прогениторные клетки олигодендроцитов, способствует регенерации олигодендроцитов после травмы и инициирует миелинизацию, более высокий уровень IGF-1ассоциирован с меньшим объемом ГИБВ [58, 68].

Заключение

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что физические упражнения являются перспективной стратегией борьбы с повреждениями мозга при БЦМС и когнитивными нарушениями. Эффекторные пути физических упражнений включают контроль сосудистых факторов риска, улучшение эндотелиальной функции и регуляцию эксеркинов. Влияние физических упражнений на эти пути зависит от типа упражнений и пола. Будущие исследования могут ответить на вопросы о том, кому (мужчинам или женщинам, в каком возрасте) и какие упражнения следует назначать (т. е., АТ, СТ или сочетание АТ и СТ), их частоту, интенсивность и продолжительность для оптимизации терапевтических результатов профилактики или замедления когнитивных нарушений.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского)

федерального университета (Приоритет-2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.