Исключительно широкое распространение в популяции COVID-19, часто наблюдающиеся стойкие жалобы и объективное нарушение здоровья у пациентов, перенесших острое заболевание, явились основанием для изучения состояния после перенесенной коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Вначале термин «постковидный синдром» (ПКС) был предложен для описания симптомокомплекса, который развивается во время или вскоре после перенесенного COVID-19, продолжается более 12 нед и не может быть объяснен другими, альтернативными диагнозами [1]. Данный термин включал в себя как проявления симптомного продолжающегося COVID-19, так и собственно пост-COVID-19 синдрома. В последующем для разграничения длительно протекающего COVID-19 и ПКС был предложен термин PASC (англ.: post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection/COVID-19 — пост-острые последствия COVID-19) [2]. В 2021 г. ВОЗ предложила для характеристики данного состояния следующее определение: «Состояние после COVID-19 развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 мес от момента дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 мес, а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом. К числу распространенных симптомов относятся утомляемость, одышка, когнитивная дисфункция, а также ряд других, которые, как правило, влекут последствия для выполнения повседневной деятельности. Может отмечаться появление симптомов вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19 либо персистенция симптомов с момента первоначально перенесенной болезни. Кроме того, может иметь место периодическое возникновение или рецидивирование симптомов с течением времени» [3].

Распространенность и клинические проявления ПКС

Клинические проявления ПКС исключительно разнообразны, в процесс вовлечены различные системы организма, при этом особое значение имеют неврологические и нейропсихические проявления, включая когнитивные нарушения, вегетативные расстройства, астенические и тревожные нарушения, связанные со значительным снижением качества жизни больных, нередко с замедлением процесса выздоровления и ограничениями в трудовой деятельности [4, 5]. Считается, что те или иные проявления ПКС наблюдаются у подавляющего числа пациентов, перенесших COVID-19. Так, примерно у ¹/₃ пациентов наблюдаются повышенная утомляемость и постоянное чувство усталости, а более чем у ¹/₅ — когнитивные нарушения через 12 нед или более после острой стадии заболевания [6]. Такого рода нарушения наблюдаются у пациентов с различным типом течения и тяжестью COVID-19. В отличие от других неврологических расстройств, которые с течением времени могут регрессировать самостоятельно (например, аносмия, дисгевзия) [7], усталость (утомляемость) и когнитивные нарушения способны персистировать на протяжении длительного времени и в последующем не только не исчезать, но и нарастать у части пациентов на протяжении, по крайней мере, 6 мес [8].

В целом сочетание повышенной утомляемости и когнитивных нарушений при ПКС имеет целый ряд сходных клинических проявлений с синдромом постинфекционной усталости (постинфекционная астения), а также миалгическим энцефалитом/синдромом хронической усталости, которые нередко связаны с перенесенным инфекционным заболеванием [8, 9]. Сопоставимые показатели персистирующей усталости и повышенной утомляемости, существенное снижение показателей качества жизни были зарегистрированы у пациентов после перенесенных инфекционных заболеваний, вызванных различными коронавирусами, включая тяжелый острый респираторный и ближневосточный респираторный синдромы [10, 11]. Кроме того, высказывается предположение о том, что некоторые клинические проявления летаргического энцефалита (энцефалит фон Экономо), вспышка которого была зарегистрирована в 20-х годах прошлого столетия (утомляемость, когнитивные нарушения, головная боль) и, предположительно, могла иметь связь с эпидемией испанки 1918 г., имеют сходство с проявлениями ПКС [12].

Неоднократно проводилось изучение связи тяжести течения острого периода COVID-19 с характером и выраженностью ПКС. Результаты крупнейшего на сегодняшний день когортного исследования выживших после госпитализации по поводу COVID-19 (Ухань, Китай) свидетельствуют о том, что через 6 мес те или иные проявления ПКС или их сочетание наблюдались более чем у 80% пациентов, при том, что была установлена зависимость их выраженности от тяжести течения COVID-19, в частности определяемой на основании потребности в респираторной поддержке [13].

Зависимость темпов и полноты регресса симптоматики на протяжении 6 мес от начала заболевания и исходной тяжести течения COVID-19 была продемонстрирована в результате ряда проведенных в различных регионах мира исследований. Считается, что полное выздоровление имеет место у 20—30% госпитализированных больных [13, 14], тогда как число выздоровевших пациентов, получавших лечение в амбулаторных условиях (состояние не требовало пребывания в стационаре), через 3 мес достигает 70—90% [15]. Выраженность стойкой симптоматики, наблюдающейся на протяжении не менее 6 мес после госпитализации от COVID-19, оказалась существенно выше у пожилых пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией, при необходимости пребывания в стационаре более 3 нед [16].

Вполне ожидаемо, что характер течения острого COVID-19 ассоциирован с последующим риском развития ПКС, так, установлено, что в случае, если у пациента на протяжении 1-й нед заболевания наблюдаются не менее 5 симптомов-предикторов (оценивались на основании оригинального приложения COVID Symptom Study для удаленного анкетирования), отношение шансов развития ПКС составляет 3,53 (2,76—4,50). Изучение значимости данного предиктора, разработанного в выборке из 2149 пациентов, полностью подтвердило эффективность его применения в ходе последующей апробации в группе из 2472 респондентов с положительным тестом на SARS-CoV-2 [15].

Как показали результаты многоцентрового проспективного долгосрочного исследования, проведенного в Великобритании (PHOSP-COVID, n=1077), вероятность замедленного процесса выздоровления на протяжении 6 мес после выписки из стационара у пациентов, перенесших COVID-19, и развитие ПКС связаны с рядом факторов риска, включая женский пол, возраст, не менее двух сопутствующих заболеваний, более тяжелое течение острого периода заболевания [17]. Авторы отметили, что у большинства пациентов на протяжении всего периода наблюдения имелись те или иные проявления заболевания, свидетельствующие об отсутствии полного выздоровления, у 20% — развилась инвалидизация, а 19% из ²/₃ работавших до развития COVID-19 пациентов после выздоровления были вынуждены сменить трудовую деятельность (включая переход на облегченную работу). Вместе с тем после окончания острой фазы COVID-19 дальнейшее течение заболевания и динамика отдельных его клинических проявлений могут различаться, так, если изменения физического и психического компонентов здоровья были тесно связаны между собой, то нарушения когнитивного статуса оказались в значительной степени независимыми от других проявлений ПКС. Полученные результаты позволяют предполагать гетерогенность механизмов развития различных проявлений ПКС, что, вероятно, способно обеспечить стратификацию пациентов при проведении лечебно-профилактических мероприятий.

Несомненный интерес вызывает и тот факт, что различные по выраженности синдромы поражения органов и систем организма вирусом SARS-CoV-2 в разной степени связаны с риском последующего развития ПКС, в частности с формированием неврологических, психических и когнитивных нарушений. Степень острого поражения легких во многом определяет уровень респираторной поддержки во время острого периода заболевания; поэтому неудивительно, что показатели легочных функций и физического статуса больных через 6 мес связаны с тяжестью острого заболевания [17]. Однако такая зависимость отсутствует для маркеров сердечной или почечной недостаточности (как клинических, так и лабораторных). Это наблюдение может свидетельствовать о том, что, несмотря на наличие связи риска развития ПКС и пребывания в отделении интенсивной терапии, в его формировании участвуют и другие механизмы, определяющие не только риск развития ПКС, но и характер течения заболевания в последующем [18].

Существуют и другие примеры несоответствия характера течения острого периода заболевания и его отдаленных исходов. Так, несмотря на более высокую заболеваемость и смертность, тяжелое течение COVID-19 и повышенный риск кардиологических и респираторных осложнений после выписки из стационара у этнических меньшинств [19, 20], отсутствуют сведения о повышенном риске развития у них ПКС. Установление таких механизмов позволит объяснить причины развития ПКС у пациентов с легким течением COVID-19, получавших лечение амбулаторно.

Принимая во внимание гетерогенность клинических проявлений ПКС, следует отметить и различные варианты выздоровления больных, перенесших COVID-19. Так, например, установлено, что функция внешнего дыхания, переносимость физических нагрузок (ходьба) и показатели качества жизни, связанные со здоровьем, оказались существенно хуже у пациентов, нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции. В то же время выраженность таких проявлений, как одышка, утомляемость, болевые синдромы, тревога и депрессия, и их влияние на состояние здоровья не были связаны с тяжестью протекания острого периода заболевания [15].

Существуют серьезные методологические проблемы проведения исследований, посвященных ранним и отдаленным последствиям перенесенного COVID-19, в том числе ПКС. Неоднократно отмечалось, что в подавляющее большинство исследований, посвященных данной проблеме, включались пациенты, получавшие лечение в условиях стационара, в том числе в отделениях интенсивной терапии, т.е. речь в такого рода исследованиях идет о наиболее тяжелых больных, при этом группы сравнения, включающие амбулаторных пациентов, нередко не отражают в полной мере соотношения больных с различной тяжестью заболевания [21]. В этой ситуации достаточно сложно оценить влияние на развитие ПКС как самого COVID-19, так и сопутствующих заболеваний и патологических состояний (недостаточность функции тех или иных органов и систем организма, полиорганная недостаточность, алиментарные нарушения и др.), терапии, проводимой больным с тяжелыми формами заболевания, способных оказать влияние на темпы и полноту восстановительных процессов. В связи с этим следует отметить, что такие характерные для ПКС нарушения, как одышка и утомляемость, отмечаются и у больных с другими, некоронавирусными инфекционными заболеваниями [22, 23], а также у пациентов с тяжелым течением различных соматических заболеваний, требующих длительного лечения в отделении интенсивной терапии (англ.: post-ICU syndrome) [24].

Не менее сложной проблемой является разграничение астенических нарушений (нередко описываются исследователями как слабость, повышенная утомляемость и др.) в рамках синдрома утомляемости после перенесенной вирусной болезни (комментарии по Международной классификации болезней 10-го пересмотра G93.3) или сходных состояний и проявлений психических заболеваний, в том числе большого депрессивного расстройства [25]. Наконец, серьезным ограничением большинства проведенных исследований, затрудняющим интерпретацию полученных результатов и проведение корректного метаанализа, является широкое применение для оценки состояния когнитивных функций скрининговых инструментов (опросники MMSE, MoCA), которые могут демонстрировать ограниченную чувствительность к снижению когнитивных функций у молодых респондентов [26]. Следует отметить, что для решения последней задачи уже предлагается применение более чувствительных инструментов, в частности опросника для скрининга когнитивных нарушений в психиатрии и др. [26, 27].

Механизмы развития ПКС

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования значительно расширили представления о механизмах формирования ПКС. Их важным итогом явилось установление признаков изменения состояния вещества головного мозга при помощи современных методов статической и функциональной нейровизуализации. В связи с этим интерес представляют результаты обследования 2 пациентов (45 и 47 лет, без анамнестических сведений о наличии неврологических/психических заболеваниях), перенесших COVID-19, у которых при проведении нативной МРТ головного мозга и МРТ с контрастным усилением отсутствовали его структурные изменения. При проведении позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с ¹⁸F-фосфодездоксиглюкозой (¹⁸FФДГ) у обоих были выявлены зоны гипометаболизма в области поясной извилины [28]. При клиническом обследовании и нейропсихическом тестировании у обоих больных были выявлены повышенная утомляемость, замедление мыслительных процессов, снижение памяти и способности к запоминанию, элементы тревожного и депрессивного расстройств, диссомния, которые соответствовали клинической картине так называемого мозгового тумана.

Более выраженные и распространенные явления коркового гипометаболизма имелись у пациента, у которого течение COVID-19 носило более тяжелый характер, вследствие чего несколько дней он нуждался в респираторной поддержке (изменения регистрировались в области поясной извилины, предклинье и некоторых других зонах коры), по сравнению со 2-м больным с менее тяжелым течением заболевания (лечился амбулаторно на протяжении 2 нед). Учитывая отличия течения заболевания и отсутствие изменений на нативной МРТ, связать выявленные изменения с перенесенной гипоксией, острыми цереброваскулярными событиями или очаговым воспалительным поражением мозга не представляется возможным. Авторы высказывают предположение о связи развившихся когнитивных нарушений и регионарных изменений метаболизма с процессами нейровоспаления, однако данное предположение не получило своего подтверждения, так как соответствующие ликворологические лабораторные исследования не проводились.

Интересно, что предыдущие исследования показали, что передняя и задняя поясная кора участвует в реализации эмоций, ее работа связана с процессами формирования памяти, регуляции эмоционального состояния, процессами принятия решений [29]. В целом, данные, полученные при проведении ПЭТ, соответствуют результатам нейропсихологического тестирования и позволят связать выявленные у больных расстройства эпизодической памяти и нарушения исполнительных функций с дисфункцией коры поясной извилины. Сходные результаты функциональной нейровизуалиации были получены у пациентов с когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера и с депрессивным расстройством [30, 31].

В последующем результаты ПЭТ с ¹⁸FФДГ у 35 пациентов с ПКС были сопоставлены с данными обследования 44 здоровых лиц соответствующих возраста и пола (контрольная группа) [32]. У пациентов с ПКС было выявлено двустороннее снижение метаболизма в орбитальной коре (включая обонятельную извилину), правой височной доле (миндалевидное тело и гиппокамп, с распространением на таламус), варолиевом мосту, продолговатом мозге и мозжечке с обеих сторон (воксельный анализ продемонстрировал статистически значимые отличия при сравнении с контрольной группой вне зависимости от внесения корригирующих поправок). Различия энергетического метаболизма в двух группах были выражены в достаточной степени, чтобы со 100% точностью различать пациентов и здоровых испытуемых. Паттерны гипометаболизма соответствовали многочисленным жалобам и очаговой симптоматике (стволовые и мозжечковые нарушения, гипосмия/аносмия, нарушение памяти и других когнитивных функций, диссомния). Интересно, что в лобных долях, в первую очередь в области обонятельной извилины, показатели энергетического метаболизма были ниже у 7 пациентов, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента по поводу артериальной гипертензии (p=0,032), и выше у 3 пациентов, которые использовали назальный противоотечный спрей (p<0,001). По мнению авторов исследования, выявленные особенности распределения областей гипометаболизма у пациентов с ПКС, в первую очередь в обонятельной извилине, и связанных с ней лимбической/паралимбической областях и распространяющиеся на ствол головного мозга и мозжечок, могут быть связаны с клиническими проявлениями ПКС, а также способны подтвердить вовлечение обонятельного анализатора в процесс поражения нервной системы вирусом SARS-Cov-2. Следует отметить, что авторы не отметили нейровизуализационных, серологических и ликворологических признаков поражения головного мозга и его оболочек у наблюдавшихся больных.

С целью объяснения развития острого и отсроченного поражений центральной нервной системы при COVID-19 неоднократно предпринимались попытки поиска доказательств прямого воздействия вируса SARS-CoV-2 на вещество головного мозга. Результаты таких исследований, включавших пациентов с различными формами заболевания как с поражением ЦНС, так и без него, показали отсутствие или минимальную выраженность характерных для нейротропных вирусных инфекций изменений цереброспинальной жидкости — ЦСЖ (плеоцитоз, наличие маркеров повреждения гематоэнцефалического барьера) [33, 34]. Обнаруженное рядом исследователей повышение в ЦСЖ больных с COVID-19 концентрации нейроспецифических белков может свидетельствовать о повреждении клеток головного мозга, но не позволяет судить о характере патологического процесса (гипоксический, ишемический, воспалительный и пр.) и не является подтверждением обусловленного вирусом SARS-CoV-2 энцефалита. Также у больных COVID-19 вне зависимости от наличия неврологических и/или психических нарушений не было выявлено патологического интратекального синтеза иммуноглобулинов [33]. Непосредственное выявление вируса SARS‐CoV‐2 (его РНК) в ЦСЖ наблюдается крайне редко, результаты большинства исследований не смогли подтвердить предположение о высокой частоте специфического поражения ЦНС как в острой стадии COVID-19, так и при развитии ПКС [35, 36]. Результаты этих исследований делают маловероятным предположение о том, что причиной острого поражения ЦНС у больных COVID-19 является непосредственная вирусная инвазия. Также важно, что в исследования с применением нейроморфологических методов диагностики, а также проведением ликворологической диагностики были включены пациенты с наиболее тяжелыми формами заболевания, у которых течение COVID-19 сопровождалось тяжелой дыхательной недостаточностью, полиорганной недостаточностью, тогда как хорошо установлено, что ПКС нередко развивается у пациентов, у которых течение COVID-19 не носило тяжелого характера.

Иммуногистохимическое изучение головного мозга (включая ствол мозга и обонятельные луковицы) умерших от тяжелого течения COVID-19 пациентов выявило значительную иммунную активацию в ЦНС с разнообразными морфологическими проявлениями, включая астроцитоз, повреждение аксонов, нарушение гематоэнцефалического барьера у пациентов с выявленным вирусным антигеном в клетках, позитивных к рецептору ангиотензинпревращающего фермента [37]. Полученные результаты авторы рассматривают как подтверждение тяжелой нейровоспалительной реакции с активацией механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, обусловленных воздействием вируса SARS-COV2. Следует, однако, отметить, что у включенных в исследования пациентов имело место тяжелое течение COVID-19 с прогрессирующей полиорганной недостаточностью, тяжелой воспалительной реакцией, гипоксическим поражением головного мозга и его отеком, что в определенной степени затрудняет интерпретацию полученных результатов.

Учитывая, что наиболее тяжелое течение COVID-19 наблюдается у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, имеющих факторы сердечно-сосудистого риска, представляется очевидным, что у них имеют место различные формы цереброваскулярной патологии, в том числе хроническая ишемия головного мозга (ХИМ, дисциркуляторная энцефалопатия). Острое инфекционное заболевание, перенесенные гипоксия, системная воспалительная реакция, обусловленные ими эндотелиальная дисфункция, активация нейродегенеративных процессов и другие факторы могут сопровождаться ухудшением течения сосудистого поражения головного мозга [38, 39]. Эти механизмы, вероятно, могут быть связаны с рядом клинических проявлений ПКС, в том числе с когнитивными расстройствами и двигательными нарушениями.

Высказано предположение о том, что многие клинические проявления ПКС реализуются вследствие дисфункции вегетативной нервной системы. Данное предположение имеет несомненный интерес, так как в значительной степени позволяет объяснить многочисленные соматические проявления (нестабильность системного давления, нарушения сердечного ритма и проводимости, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта и др.), наблюдающиеся в отсутствие подтвержденной патологии внутренних органов [40]. Вместе с тем, учитывая отсутствие морфологических подтверждений поражения структур вегетативной нервной системы непосредственно вирусом SARS-CoV-2 или опосредованно за счет других механизмов, вегетативную дисфункцию можно рассматривать лишь как одно из звеньев сложного механизма формирования ПКС. Высказано предположение, что хроническая активация вегетативной нервной системы и связанных с ней эндокринных и других функций (нейроэндокринная и нейроиммунная системы) обусловливает повышение риска развития ПКС [41]. Клинические проявления при этом могут включать миалгический энцефаломиелит, синдром хронической усталости и синдром постуральной ортостатической тахикардии [42, 43]. Изучение роли вегетативной нервной системы в патогенезе ПКС представляется исключительно перспективным, учитывая возможность воздействия на нее эмоционального состояния и, наоборот, вегетативного обеспечения эмоциональных, когнитивных и поведенческих функций [44]. Примечательно, что когнитивные нарушения, подобные «мозговому туману», также могут возникать при болезни Лайма и гриппе, инфекциях, вызванных вирусом Западного Нила и Эбола [45, 46]. Эти данные позволяют предположить, что нейропсихические последствия некоторых инфекционных заболеваний могут иметь сходный патогенез. Соответственно хронический провоспалительный процесс в ЦНС может поддерживаться стойкой активацией популяций циркулирующих T- и B-лимфоцитов перекрестно реагирующими вирусными эпитопами и в конечном итоге нацеленными на клетки микроглии головного мозга [42]. На основании анализа клинических проявлений ПКС, в частности характера вегетативных нарушений и результатов ряда экспериментальных исследований, высказывается предположение о том, что долгосрочные патологические последствия инфекции SARS-CoV-2 с вовлечением ЦНС возникают в результате иммунного ответа, приводящего к нейровоспалению с дисфункцией митохондрий и микроглии [38, 39]. Несмотря на то что на сегодняшний день отсутствуют убедительные данные дизиммунной природы вегетативных нарушений при COVID-19 и других инфекционных заболеваниях, высказанное предположение представляет исключительный интерес в области возможных дальнейших исследований.

Результаты ряда экспериментальных и клинических исследований дают основание предполагать важную роль оксидантного стресса как в развитии острого поражения тканей при COVID-19, так и в формировании ПКС. Активация системы врожденного иммунитета под воздействием вируса SARS-CoV-2 за счет усиления образования цитокинов, хемокинов, других биологически активных веществ в условиях тяжелой воспалительной реакции, сопровождающейся угнетением собственных антиоксидантных систем организма, сопровождается резким повышением образования свободных радикалов — оксидантным стрессом [47]. Имеются данные о том, что образование избыточного количества свободных радикалов опосредует ряд патофизиологических процессов, включая нарушение гематоэнцефалического барьера, инфильтрацию мозгового вещества активированными резидентными иммунокомпетентными клетками, его вторичному повреждению.

Оксидантный стресс способен вызывать дисфункцию самих нейронов в первую очередь за счет нарушений энергетического метаболизма и синаптической дисфункции. Кроме того, исключительно важна роль свободнорадикального окисления в развитии эндотелиальной дисфункции, приводящий к прогрессированию дисгемических нарушений у пациентов, перенесших COVID-19. Последнее представляется исключительно важным, так, наряду с другими патологическими процессами затруднение поступления крови к отдельным участкам головного мозга, нарушения процессов газообмена являются значимыми патогенетическими механизмами развития острого поражения головного мозга, и, вероятно, формирования ПКС [48]. Имеются сообщения о том, что после перенесенного острого COVID-19 у больных сохраняется избыточное образование провоспалительных цитокинов, обеспечивающих стойкое воспаление низкой интенсивности, одним из важных следствий которого является эндотелиальная дисфункция [49]. Именно данный механизм нарушений регуляции локального кровообращения способен играть ключевую роль в развитии ПКС, в частности у пациентов с предшествующим поражением головного мозга вследствие цереброваскулярной патологии, и в первую очередь у больных с ХИМ. Активация механизмов запрограммированной клеточной гибели, в частности апоптоза нейронов, астроцитов и других клеток нервной системы, под воздействием избыточного количества свободных радикалов может являться основой необратимого поражения головного мозга и стойкой неврологической (нейропсихической) дисфункции [50].

Таким образом, оксидантный стресс и его последствия могут рассматриваться в качестве важного патогенетического механизма острого и отсроченного повреждения и дисфункции нервной системы у пациентов, перенесших инфекцию SARS-CoV-2. Оксидантный стресс и развивающееся перекисное окисление липидов (ПОЛ) не могут рассматриваться как специфические для COVID-19 патогенетические механизмы, однако их исключительно важная роль в реализации разнообразных механизмов повреждения и гибели клеток позволяет рассматривать применение антиоксидантов наряду с препаратами, активирующими собственные механизмы устранения избытка радикалов, в качестве важного лечебного направления у таких больных.

Подходы к лечению пациентов с ПКС

Несмотря на сложности изучения патогенеза и клинических проявлений ПКС, необходимость разработки методов лечения таких пациентов не вызывает сомнения. Также представляется аргументированной необходимость дифференцированного подхода к выбору терапии в зависимости от состояния больного. Ранее были разработаны вмешательства при синдроме хронической усталости или поствирусной усталости, однако остается неизвестным, эффективны ли эти вмешательства у пациентов после COVID-19 [51, 52]. Примечательно, что такая, казалось бы, обоснованная рекомендация для лечения пациентов с последствиями вирусной инфекции, как дозированное расширение объема физических нагрузок, была неприемлемой для многих пациентов с ПКС ввиду плохой переносимости. Более того, несмотря на существование многих сходных клинических проявлений ПКС и синдрома хронической усталости, в одном из документов, опубликованных Национальным институтом здравоохранения Великобритании (NICE), подчеркивается, что рекомендации по лечению больных с синдромом хронической усталости [53] не следует применять для лечения пациентов с постковидной утомляемостью [54, 55]. Выбор эффективных и приемлемых для больного методов дозирования и режимов немедикаментозной терапии, в частности оптимального объема физических нагрузок, несомненно, будет являться предметом дальнейших исследований.

В качестве способов лечения пациентов с неврологическими и другими проявлениями ПКС предлагается широкий спектр физиотерапевтических мероприятий, объем и характер которых определяются мультидисциплинарной бригадой медиков с учетом имеющихся показаний и противопоказаний [56]. У пациентов с дыхательными нарушениями рекомендовано применение релаксационных методов лечения, включая медитацию, дыхательные упражнения. Больные с дистресс-синдромом, посттравматическим стрессовым расстройством, тревожными и депрессивными расстройствами нуждаются в консультации профильных специалистов. Следует подчеркнуть, что результатов их клинических исследований, которые позволили бы оценить эффективность указанных подходов, пока недостаточно, основанием для рекомендаций являются результаты анализа серий наблюдений и мнение экспертов.

Принимая во внимание установленную роль цереброваскулярной патологии в формировании ПКС, по крайней мере, у значительной части пациентов, представляется целесообразным применение ряда подходов, продемонстрировавших свою эффективность при лечении пациентов с ХИМ [57, 58]. Значительный интерес представляет возможность применения оригинального российского препарата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (Мексидол), обладающего мощными антиоксидантным и антигипоксантым эффектами: подавляет ПОЛ и значительно повышает активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза). Он обладает прямой антиоксидантной активностью за счет наличия в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом, улучшает митохондриальное дыхание, восстанавливает энергетические процессы в цикле Кребса, повышая интенсивность окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ. Экспериментальные исследования показали, что препарат оказывает мембраностабилизирующее действие, что проявляется в способности стабилизировать мембранные структуры эритроцитов и тромбоцитов, снижая вероятность развития гемолиза, уменьшает выраженность явлений глутаматной эксайтотоксичности [59, 60]. Указанные свойства Мексидола обеспечивают такие его клинические эффекты, как ноотропный, антиамнестический, однако, кроме этого, препарат обладает анксиолитическим и антиастеническим действиями, которые имеют исключительное значение для лечения пациентов с ХИМ, больных пожилого возраста с коморбидностью. Важную роль при выборе назначения Мексидола играют хорошая переносимость, отсутствие избыточного седативного и миорелаксирующего эффектов [61, 62].

В ходе одного их ранних исследований эффективности Мексидола изучалось влияние препарата на состояние ПОЛ, эмоциональное состояние и выраженность астении у пациентов с ХИМ (дисциркуляторная энцефалопатия) [63]. Авторы установили, что на фоне короткого (15 сут) курса лечения у больных наблюдалось статистически значимое уменьшение выраженности процессов окисления липопротеидов низкой плотности in vivo. Последующее лечение (до 60 сут) привело к значительному уменьшению выраженности астенических и тревожных расстройств (оценивались на основании опросника MFI-20 и шкалы Гамильтона). Одновременно у больных наблюдалось значимое улучшение состояния когнитивных функций, о чем свидетельствовала статистически значимая положительная динамика при проведении тестов Шульте и Векслера.

За последние годы был проведен ряд исследований, в ходе которых у пациентов с ХИМ изучались эффективность и переносимость лечения с последовательным назначением Мексидола (внутривенно 500 мг 1 раз в сутки, 14 дней), затем Мексидола ФОРТЕ 250 (перорально 250 мг 3 раза в сутки, 60 дней) [64]. Авторы установили, что к окончанию периода исследования у больных наблюдался значительный прирост значений выполнения MoCA теста (24,0±2,4 и 27,2±2,0 балла, p<0,05), причем выраженность положительного эффекта нарастала в процессе лечения. Одновременно регистрировалось уменьшение выраженности проявлений астении (показатели по шкале оценки астении MFI-20 до и после лечения составили 65,4±35 и 32,0±4,1 балла соответственно, p<0,05). Проводимая терапия сопровождалась статистически значимым уменьшением тревожных и депрессивных нарушений (оценивались по шкале оценки тревоги и депресии Гамильтона, отличия также статистически значимы). Помимо высокой эффективности, авторы отметили высокую комплаентность включенных в исследование больных проводимой терапии и низкую частоту нежелательных явлений.

Данные предварительных исследований получили подтверждение результатами международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с ХИМ препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (МЕМО) [65]. Результаты динамического наблюдения за репрезентативной когортой из 318 пациентов с ХИМ, которые были рандомизированы в две группы (основная группа получала Мексидол внутривенно 500 мг 1 раз в сутки внутривенно капельно на протяжении 14 дней, после этого — Мексидол ФОРТЕ 250 по 250 мг 3 раза в сутки на протяжении 60 дней; группа сравнения по аналогичной схеме получала плацебо). После окончания исследования между группами имелись статистически значимые отличия результатов выполнения MoCA теста (p<0,000001), свидетельствующие о значительно более полном восстановлении когнитивных функций у больных основной группы. Одновременно авторы исследования отметили купирование проявлений астенического синдрома, тревожных и депрессивных расстройств. Как и в большинстве предыдущих исследований, были отмечены хорошая переносимость Мексидола и Мексидола ФОРТЕ и отсутствие значимых нежелательных явлений в процессе лечения.

Благодаря мультимодальному механизму действия, терапия Мексидолом может оказывать воздействие на основные звенья патогенеза COVID-19, положительно влияя на клинические проявления и выраженность лабораторно-воспалительного синдрома у пациентов в остром периоде SARS-Cov-2 среднетяжелого и тяжелого течения, в том числе на фоне ХИМ [66]. В результате исследования, проведенного в условиях «красной зоны» Центра медицинской реабилитации СПб ГБУЗ «Городская больница №38 им. Н.А. Семашко», Мексидол назначался внутривенно капельно по 500 мг (10 мл) 14 сут, затем больные получали Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке (250 мг) 3 раза в день в течение 2 мес. Применение Мексидола начиналось на 3—14-е (в среднем — 5,4±2,3) сутки от появления первых признаков COVID-19. Последовательная терапия Мексидолом и Мексидолом Форте 250 на протяжении 75 сут у пациентов с ХИМ, перенесших COVID-19, сопровождалась улучшением состояния когнитивных функций (оценивались по шкале MoCA), приводила к нормализации сна (шкала Шпигеля), уменьшению выраженности астенического синдрома (шкала MFI-20), улучшению показателей, характеризующих качество жизни (эмоциональность, социальное взаимодействие, инициативность, энергичность поведения, общение), отличия носили достоверный характер по сравнению с исходным уровнем и группой сравнения [67].

На основании полученных клинических данных, этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) был включен в методические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов (РМНОТ) «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия» [68], в которых подчеркивается, что за счет наличия антиоксидантного, антигипоксантного и мембранопротекторного эффектов назначение Мексидола представляется актуальным для пациентов с неврологическими симптомами Long-Covid.

Заключение

ПКС представляет собой частое состояние, развивающееся у больных, перенесших COVID-19. Несмотря на всестороннее изучение механизмов развития ПКС, очень многие вопросы требуют уточнения, хотя роль процессов нейровоспаления, интоксикации, активации свободнорадикального окисления в его форматировании представляется установленной. Отсутствие полного понимания механизмов развития ПКС является одной из причин отсутствия аргументированных подходов к лечению пациентов с ПКС, которое в значительной степени проводится эмпирически, с учетом клинического опыта купирования основных неврологических (нейропсихических) синдромов, наблюдающихся у пациентов с ПКС (астенические, тревожные нарушения, синдром когнитивной дисфункции). В связи с этим значительный интерес представляет возможность применения препарата мультимодального действия Мексидол и Мексидол ФОРТЕ для лечения больных с ПКС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.