Обзор информационных ресурсов позволяет констатировать, что данные о последствиях новой коронавирусной инфекции COVID-19 вызывают значительный интерес исследователей [1,2]. Имеются данные, что постковидные нарушения не прекращаются с разрешением острого инфекционного процесса, а могут длительно сохраняться в период реконвалесценции, рецидивировать, приобретать хроническое течение с неясным отдаленным прогнозом, принимая участие в образовании так называемого мультисистемного синдрома. Такой симптомокомплекс описывается терминами «длинный ковид», «длительный ковид» и др., хотя более точным является определение «постковидный синдром» [3—6]. Постковидные нарушения (ПКН) разделяют на затяжные — от 12 до 24 нед и отдаленные— свыше 24 нед [7, 8].
Спектр ПКН многогранен. Наиболее значимыми являются когнитивные нарушения (КН), затрудняющие ежедневное социальное функционирование, ограничивающие мобильность, способность к самообслуживанию и межличностному взаимодействию, снижающие качество жизни пациентов [9—11]. Частота постковидных КН достигает 60—80% [12, 13], они включают нарушение внимания (переключение и удержание), памяти (кратковременная, зрительно-пространственная, вербальная), исполнительных функций (планирование, целеполагание, определение последовательности действий, абстрагирование) [14,15]. Кроме того, постковидные КН тесно связаны с астенией, тревожно-депрессивными расстройствами, инсомнией [16, 17]. Их выраженность может коррелировать с тяжестью COVID-19, уровнем гипоксемии, D-димера, С-реактивного белка, изменениями белого вещества, по данным МРТ головного мозга [18—21], преморбидными КН, наличием сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, метаболический синдром, сахарный диабет) [7, 22]. Вместе с тем описаны случаи развития постковидных КН у молодых пациентов с легким течением COVID-19, отсутствием клинически подтвержденных факторов сердечно-сосудистого риска и осложнений новой коронавирусной инфекции.
Механизмы развития ПКН многообразны и до конца не изучены. Не вполне понятно, являются ли КН у пациентов, перенесших COVID-19, обратимыми или представляют часть цереброваскулярного или нейродегенеративного процесса либо являются следствием непосредственного поражения вещества головного мозга, запущенного новой коронавирусной инфекцией. Механизмы поражения ЦНС могут сочетаться и иметь различную значимость [11, 22—25].
Среди ключевых механизмов развития ПКН особую роль может играть нейрогенный. Определенная тропность вируса SARS-CoV-2 к нервной ткани связана с возможностью ее прямого повреждения за счет взаимодействия с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента-2 [11, 26] и последующим развитием нейровоспаления и нейродегенерации. Поступление вируса SARS-CoV-2 в ЦНС возможно несколькими путями. Предполагается его распространение путем аксонального транспорта из периферических нейронов, в частности, обонятельного, вкусового, зрительного, тройничного, языкоглоточного, блуждающего нервов [27—29]. Гибель клеток обонятельного анализатора может нарушать лимфатический дренаж через решетчатую пластинку, вызывая отек и нарушение работы глимфатической системы. Это способствует формированию интракраниальной гипертензии и нарушению клиренса токсинов из ЦНС [30,31]. Рассматривается гематогенный путь проникновения вируса через сосудистые сплетения желудочков и гематоэнцефалический барьер, поврежденный воспалительными медиаторами [32, 33]. Белки вируса SARS-CoV-2 обнаружены в церебральных эндотелиоцитах [34]. Обсуждается иммунноопосредованный путь проникновения вируса в ЦНС с эффектом «троянского коня» [35, 36].
Гипоксемия (респираторная, кардиореспираторная, циркуляторная) при COVID-19 способна вызывать дисфункцию сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза с иммунотромбозом, тромбоваскулитом, эндотелиопатией [37] с развитием и/или декомпенсацией различных форм цереброваскулярной патологии [38—40]. Повреждение ЦНС цитокинами при острой системной воспалительной реакции иммунной системы и ятрогенной медикаментозной нагрузке во время терапии COVID-19 способно вызывать повышенную эксайтотоксичность, дизрегуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, активацию микроглии, нарушение нейропластичности и другие функциональные и структурные изменения головного мозга [41, 42]. Хроническое низкой интенсивности воспаление и эндотелиотоксичность ускоряют процессы нейродегенерации с накоплением бета-амилоида, тау-протеина, синуклеина альфа.
Особенности патогенеза ПКН определяют стратегию выбора терапии (нейропротекция, нейрорепарация), которая должна начинаться как можно раньше [45]. Специфические подходы к лечению ПКН не разработаны. Обнадеживающие результаты продемонстрировало применение ряда препаратов, среди которых вызывают интерес пептидные производные. Отечественный препарат Кортексин — уникальный низкодозированный представитель малых нейропептидов, содержащий 90% олигопептидов и различных аминокислот, оказывающий воздействие на ряд терапевтических мишеней [42—45]. Выделяют девять точек взаимодействия Кортексина с молекулярными партнерами в нервной ткани: цитокины — интерлейкин 1β и фактор некроза опухоли–α (индукторы апоптоза и нейровоспаления), креатинкиназа B, белки цитоскелета (актин), тубулин β5, адапторный белок 14-3-3 α/β, ионотропные (АМРА) и метаботропные (mGluR1, mGluR5) рецепторы глутамата, ионотропные ГАМК-рецепторы GABAA [47—50]. Показано наличие у Кортексина ряда эффектов, регулирующих процессы апоптоза, экспрессию нейтрофических факторов, энергетическое обеспечение нейронов, функционирование рецепторов глутамата и регуляцию концентрации ионов кальция в клетке, что обеспечивает нейропротективное и нейротрофическое действие препарата, его высокую терапевтическую эффективность [46, 47]. Разнообразные свойства Кортексина позволяют использовать его для восстановления функций головного мозга и стимуляции компенсаторных возможностей [48].
Цель исследования — оценка эффективности применения препарата Кортексин в лечении пациентов с постковидными КН.
Материал и методы
Наблюдательное рандомизированное проспективное исследование проведено в условиях реальной клинической практики в процессе оказания неврологической помощи на этапах медицинской реабилитации в БУЗ ОКБ Омска с 2020 по 2023 гг. В исследование включены 109 пациентов в возрасте от 42 до 65 лет, которые перенесли COVID-19 средней степени тяжести без жизнеугрожающих состояний. Период наблюдения составил 24 мес. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом БУЗ ОКБ (протокол № 62 от 15.06.22). От пациентов было получено подписанное добровольное информированное согласие.
Критерии включения: возраст от 40 до 65 лет; подтвержденная новая коронавирусная инфекция COVID-19 средней степени тяжести; отсутствие острого респираторного синдрома; гемодинамически незначимые признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий; утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий; МРТ-признаки сосудистого поражения головного мозга в виде негрубого изменения белого вещества больших полушарий; отсутствие когнитивных нарушений в анамнезе; праворукий профиль функциональной асимметрии.
Критерии невключения: отсутствие клинических, анамнестических, лабораторно-инструментальных данных о перенесенном COVID-19; клинические, анамнестические или нейровизуализационные данные о других неврологических заболеваниях (нейродегенеративные, демиелинизирующие); возраст моложе 40 или старше 65 лет; значения по краткой шкале оценки психических функций (КШОПС) <24 баллов и батарее тестов лобной дисфункции (БТЛД) <11 баллов; психические заболевания; клинически значимые проявления депрессии и тревоги (значения по госпитальной шкале тревоги и депрессии, HADSA и HADSD >18 баллов); признаки крупноочагового сосудистого поражения головного мозга по результатам МРТ; амбидекстрия и леворукость; выраженные нарушения зрения и слуха; тяжелые и декомпенсированные соматические заболевания; прием других нейропротективных, противодементных, снотворных, противоэпилептических препаратов, комбинированных анальгетиков, антидепрессантов, транквилизаторов; стенооклюзирующие атеросклеротические поражения магистральных артерий головы.
Обследование включало сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр, комплексное неврологическое исследование с оценкой функциональных возможностей, эмоционального статуса, нейропсихологическое тестирование. При очном собеседовании методом опроса и с помощью функциональных моторных проб определялся паттерн латеральной организации моторной функциональной асимметрии. Для оценки состояния когнитивных функций использовали КШОПС, БТЛД, тест рисования часов (ТРЧ), тест запоминания и воспроизведения 10 слов по методике Лурии (ЗиВ), тест Шульте с определением устойчивости внимания и динамики работоспособности (УВДР). Для оценки эмоционального состояния использовали опросники HADSA и HADSD. Использовались заключения специалистов функциональной и лучевой диагностики, нейроофтальмолога, отоневролога, психиатра, гемостазиолога.
Каждому участнику исследования была составлена индивидуальная реабилитационная программа. Реабилитационные мероприятия основывались на пациент-центрированном принципе, включали медикаментозную коррекцию, когнитивные тренинги, психотерапевтические процедуры. Проводилась базисная терапия по профилактике сосудистых событий в соответствие с действующими стандартами и клиническими рекомендациями антигипертензивными препаратами, статинами, ангиагрегантами.
Пациенты были рандомизированы в основную группу (ОГ, в течение 20 дней они ежедневно получали Кортексин в дозе 10 мг в/м, повторные курсы — через 3 и 6 мес) и группу сравнения (ГС, Кортексин не получали). В ОГ включены 52 больных — 29 (55,8%) мужчин и 23 (44,2%) женщины, в ГС — 57 пациентов — 31 (54,4%) мужчина и 26 (45,6%) женщин, медиана возраста в ОГ 58,1±4,9 года, в ГС — 59,3±3,8 года). Группы сопоставимы по демографическим (гендерному, возрастному составу, уровню образования, социальной активности) и клиническим показателям (профиль межполушарной асимметрии, наличие факторов сердечно-сосудистого риска, коморбидным состояниям). Период от установления диагноза короновирусной инфекции COVID-19 до включения в исследование составил в ОГ от 3,3 до 3,7 мес, в ГС — от 3,3 до 3,8 мес (p>0,05).
Безопасность применения Кортексина оценивали на основании данных о нежелательных явлениях (НЯ) и побочных реакциях, выявленных в ходе наблюдения. Эффективность лечения в обеих группах оценивалась на визитах: 1-й — до начала лечения, 2-й — через 20 сут, 3-й — через 3 мес, 4-й —через 6 мес.
Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Microsoft Excel, STATISTICAv. 12.5 (StatSoft, USA, 2019) с помощью вариационного анализа и математического моделирования (корреляционный, двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями ANOVA). Для количественных показателей производились расчёты средней арифметической (M), стандартной ошибки (SD), относительных величин, χ2 Пирсона.
Результаты
При количественной оценке результатов нейропсихологического тестирования на фоне лечения отмечалась положительная динамика: рост интегрального показателя по шкалам — КШОПС, БТЛД, ТРЧ, ЗиВ и уменьшение — УВДР к конечной точке исследования, более выраженный в ОГ. По шкале КШОПС и субтесту «восприятие» не получено статистически значимых различий между группами (рис. 1). При анализе субтеста «концентрация внимания» шкалы КШОПС значительное улучшение выполнения математических операций отмечено к 3-му и 4-му визитам исследования в ОГ и обнаружены статистически значимые различия с ГС (p<0,05).
Рис. 1. Динамика значений по шкале КШОПС в двух группах.
Здесь и на рис. 2—4: * — отличия между группами статистически значимы, p<0,05.
Отмечен рост как интегрального показателя БЛД, так и по субтестам «динамический праксис» и «беглость речи», более выраженный в ОГ, но различия не носили статистически значимого характера (p>0,05). По результатам выполнения теста ТРЧ установлено статистически значимое улучшение к 4-му визиту в ОГ (p<0,05) (рис. 2). Наиболее выраженные изменения отмечались при оценке результатов выполнения теста ЗиВ и УВДР. Выявлены статистически значимые различия к 3-му и 4-му визитам в ОГ, улучшение сенсомоторных реакций уже со 2-го визита в ОГ (p=0,002) (рис. 3 и 4).
Рис. 2. Динамика результатов выполнения теста ТРЧ в двух группах больных.
Рис. 3. Динамика результатов выполнения теста ЗиВ в двух группах больных.
Рис. 4. Динамика результатов выполнения теста УВДР в двух группах больных.
На фоне лечения отмечалось уменьшение тревожных и депрессивных расстройств в обеих группах, но отличия не носили статистически значимого характера (рис. 5).
Рис. 5. Динамика значений по шкалам HADSA и HADSD в двух группах больных.
Обсуждение
Качество жизни представляет собой интегральную характеристику физического, психологического и социального функционирования человека. Наличие КН ограничивает любые виды активности и негативно влияет на социальную и эмоциональную составляющие качества жизни. Накоплены сведения о состоянии когнитивных функций после перенесенной новой коронавирусной инфекции, обсуждаются возможные патогенетические механизмы их развития, возможности их коррекции. Проведенное исследование позволило оценить масштабы КН и показало высокую эффективность и безопасность применения Кортексина при коррекции КН у пациентов, перенесших новую короновирусную инфекцию [43]. На фоне лечения установлено значительное улучшение зрительно-пространственной ориентации, различных видов памяти, концентрации внимания. Положительный эффект наблюдался уже после второго курса лечения пациентов с ПКН.
Результаты проведенного исследования показали эффективность использования 20-дневных курсов в/м введения Кортексина в дозе 10 мг в комплексном лечении пациентов с ПКН с целью адекватного функционирования и восстановления функции головного мозга, модуляции активности и стимуляции компенсаторных возможностей после перенесенной новой коронавирусной инфекции.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.