Проблема когнитивных нарушений

Изменения, происходящие с возрастом и проявляющиеся во всех системах и органах человеческого организма, особо значимы для ЦНС. Специалисты разного профиля (неврологи, психиатры, гериатры) уделяют особое внимание процессам естественного старения головного мозга в контексте развития когнитивных нарушений (КН). Согласно современной классификации легкие и умеренные КН относятся к додементным, а тяжелые — к дементирующему процессу. У практических специалистов часто возникают сложности дифференциальной диагностики процессов естественного старения головного мозга и дебюта КН. На сегодняшний день увеличивается доля лиц, наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями страдающих от выраженных КН. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения число пациентов с деменцией в мире достигает 47 млн, ежегодный прирост составляет около 10 млн. В мире общее число пациентов с деменцией увеличится до 75 млн к 2030 г. и до 132 млн — к 2050 г.

Более 60% всех случаев деменции обусловлены болезнью Альцгеймера (БА). Важную роль в развитии КН играют не только генетическая предрасположенность, но и такие факторы риска, как употребление табака и алкоголя, избыточная масса тела, гиподинамия, возраст. В последние годы у ученых увеличился интерес к особенностям течения КН в зависимости от гендерной принадлежности человека. Предположение о том, что течение многих заболеваний, а также эффективность терапии у мужчин и женщин отличаются, более 2000 лет назад высказал Гиппократ. Даже на сегодняшний день изучение этих процессов представляет определенные трудности. К примеру, возрастные изменения коры головного мозга сопровождаются разной степенью выраженности атрофическим процессом. Масса головного мозга человека в возрасте от 60 до 75 лет снижается на 6%, кора больших полушарий уменьшается на 4%, наибольшие изменения (на 12—15%) происходят в лобных долях [1]. Масса головного мозга женщин на 110—115 г меньше, чем у мужчин, при этом между 40 и 90 годами жизни масса мозга уменьшается у мужчин на 2,85 г в год, а у женщин — на 2,92 г в год [1]. Серое вещество головного мозга теряет объем в результате дегенерации нейронов, а белое — вследствие изменения аксонов. Уменьшение межполушарной асимметрии наиболее выражено в префронтальной коре, представляющей переднюю часть лобных долей и вовлеченной в планирование и регулирование социального поведения, принятие решений и др. [2].

Говоря о половых различиях инволютивных процессов в головном мозге, стоит отметить, что сведения о половом диморфизме в организации и функциях головного мозга человека противоречивы. Отмечаются отличия в протекании многих неврологических заболеваний не только в зависимости от возраста, но и от пола пациента. Среди таких состояний можно отметить КН, и наследственные заболевания, эпилепсию, демиелинизирующие заболевания.

Наиболее частое проявление КН — различные виды нарушений памяти. Достаточно часто в клинической практике встречаются пациенты весьма преклонного возраста, которые сохраняют абсолютную ясность мышления. В то же время нередко за медицинской помощью обращаются пациенты молодого и среднего возраста с жалобами на «снижение памяти», «забывчивость», «рассеянное внимание». В этой ситуации возникает вопрос о том, являются ли такие жалобы следствием КН или врачи имеют дело с другими состояниями. Зачастую пациенты с подобными жалобами характеризуются повышенным уровнем тревожности, депрессией, которые в свою очередь могут маскировать субъективные КН. Все это усложняет диагностический поиск, но при этом расширяются возможности коррекции. Безусловно, выраженные КН органического генеза трудно поддаются терапии, но, диагностировав эмоциональные расстройства в виде тревоги и/или депрессии, врачи могут существенно облегчить течение этого процесса. Эти факты требуют поиска предикторов, определяющих развитие КН у лиц разного возраста и пола.

Изменения головного мозга в процессе старения

Гиппокамп — структура головного мозга, участвующая в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти (переход кратковременной памяти в долговременную), пространственной памяти, а также генерации тета-ритма при удержании внимания. В гиппокампе возрастные изменения наиболее выражены [3]. Органические и функциональные изменения гиппокампа в процессе старения объясняют трудности запоминания и обработки новой информации с увеличением возраста [4]. С течением инволютивных процессов большая часть нейронов погибает в гиппокампе, мозжечке и коре головного мозга, тогда как подкорковые образования относительно длительное время остаются сохранными [1].

По мере старения в нейронах нарастают дегенеративные процессы, уменьшается размер клетки, в ней накапливаются жировые вакуоли и липофусцин, истончается миелиновая оболочка [5]. Погибшие нейроны замещаются глиальными элементами. Такие изменения обнаруживаются в коре лобных долей больших полушарий, гиппокампе и подкорковых узлах. Здесь же можно обнаружить и сенильные бляшки — скопления аргирофильного бесструктурного материала, содержащего амилоид, окруженные переплетениями утолщенных аксонов и клетками макро- и микроглии, имеющие мало цитоплазмы. С возрастом происходит уменьшение количества синапсов, что также наблюдается преимущественно в лобных долях и гиппокампе [6]. Уменьшение числа синапсов ведет к ограничению связей между нейронами, что в итоге может привести к ограничению нейропластичности.

С возрастом головной мозг претерпевает изменения и в системах нейромедиаторов. Необходимо отметить важность инволютивных изменений в выработке и транспорте ацетилхолина — ключевого нейромедиатора формирования когнитивных функций. Ацетилхолин также принимает участие в организации циркадных ритмов, обеспечивая поддержание нормального цикла «сон—бодрствование», регулируя, главным образом, фазу быстрого сна. Имеется связь между возрастом, нарушениями сна и КН [7]. Показано, что основная часть переноса информации из кратковременной памяти в долговременную происходит во время качественного сна. Выделяют разные виды памяти (декларативная, недекларативная), которые связаны с различными структурами головного мозга — за декларативную (вербальную) память отвечают гиппокамп и префронтальная кора, за недекларативную (невербальную) — стриатум. Период медленного сна важен для закрепления декларативной памяти, а быстрого — для недекларативной. При нарушении сна может возникать замедление процессов консолидации памяти, непосредственно связанное с ограничением синтеза ацетилхолина, что необходимо учитывать при подборе оптимальной терапии [8, 9].

Гендерные особенности КН

Показаны гендерные особенности развития нейродегенеративных заболеваний, в частности БА. Мужчины и женщины страдают БА не в равной степени, у женщин отмечена более высокая распространенность, при этом наиболее существенными факторами риска являются не только продолжительность жизни, но и уровень эстрогенов [10]. По мере старения у женщин нарастает риск заболеть БА, в возрасте 65-69 лет ее частота составляет 0,7%, тогда как у мужчин в той же возрастной группе — 0,6% [10]. Обращают на себя внимание различия проявлений эмоциональных и поведенческих симптомов — развитие тревоги и депрессии чаще встречается у женщин, тогда как враждебное поведение и агрессивность — у мужчин [11]. При снижении когнитивных функций наблюдаются отличия функционирования головного мозга, в частности, изменение активности сенсорной ассоциативной коре теменной доли у женщин и моторной и зрительной коре — у мужчин [12]. У лиц женского пола с легкими КН статистически значимо чаще выявляются атрофия гиппокампа и более быстрое нарастание КН, чем у лиц мужского пола. Более высокая агрегация тау-белка наблюдается в определенных сегментах коры головного мозга у женщин с БА и повышенная концентрация тау-белков — у пациентов с легкими КН [13]. Имеются данные, касающиеся особенности генетической предрасположенности к развитию КН у женщин. Установлено, что у женщин, являющихся носителями аллеля ApoE4, наблюдается значительно более быстрое снижение когнитивных функций по сравнению с мужчинами с аналогичным генотипом, также у женщин наблюдается повышенная экспрессия фермента, расщепляющего белок-предшественник амилоида (BACE1) в β-сайте, который играет ключевую роль для образования амилоида β (Aβ) [14]. В связи с этим рассматривалась возможность начала гормональной заместительной терапии у женщин в перименопаузальном периоде (ПМП) [15].

Особый интерес представляет изучение факторов риска развития КН у женщин в ПМП. Менопаузальный переход или перименопауза у женщин наступает за 4 года до последней менструации и может проявляться периодическим ощущением приливов жара, снижением качества сна, чрезмерной раздражительностью или перепадами настроения, рассеянностью и трудностями концентрации внимания. Изменения претерпевают липидный спектр, гликемический профиль, а также уровень гормонов, что, несомненно, влияет на состояние здоровья в перспективе. Знание факторов риска развития КН имеет важное значение в период менопаузального перехода. К таким факторам риска относятся артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), гиперлипидемия, абдоминальное ожирение. Так, имеющиеся КН могут ошибочно приниматься за проявления менопаузального перехода, тогда как это могут быть начальные стадии дементирующего процесса. Метаболические расстройства, артериальная гипертензия, СД 2 типа могут приводить к развитию микроангиопатии и значительно ускорить клинические проявления медленно прогрессирующих КН. При сочетании нескольких факторов риск возникновения КН значимо увеличивается. Все вышесказанное приобретает особую значимость в контексте широко обсуждаемой проблемы развития КН в структуре болезни малых сосудов (русскоязычные аналоги — «дисциркуляторная энцефалопатия» или «хроническая ишемия мозга»).

Внимание исследователей к проблемам избыточной массы тела, ожирения и других метаболических нарушений связано не только с тем, что они являются ведущими факторами риска развития инсульта или инфаркта как у мужчин, так и у женщин. Ожирение связано с воспалительным процессом, избыточным образованием висцеральной жировой ткани, повышением секреции адипокинов, развитием инсулинорезистентности, повышением концентрации в крови липопротеинов очень низкой плотности. Обсуждается связь указанных процессов с изменениями уровня эстрогенов. Например, у женщин в постменопаузе наблюдается избыток адипокинов и усиленное образование иммунных медиаторов [16].

Еще недавно считалось, что инсулин не может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [17]. В настоящее время доказано существование в головном мозге инсулинтранспортной системы. Концентрация инсулина в различных областях головного мозга отличается. Такие его структуры, как продолговатый мозг, варолиев мост, гипоталамус имеют более мощную инсулинтранспортную систему и, как следствие, более высокую концентрацию инсулина. Затылочные доли и таламус имеют менее мощную инсулинтранспортную систему и, как следствие, характеризуются меньшей концентрацией инсулина. Инсулинтранспортная система тесно связана с морфологическими и функциональными изменениям ЦНС, ее активность меняется в условиях голодания или переедания, при старении, при наличии СД 2 типа или БА [18].

Инсулин напрямую поддерживает жизнеспособность нейронов и, как следствие, нормальное функционирование головного мозга, о чем свидетельствуют возможность запоминания новой информации и способность к обучению [19]. Инсулин участвует в поддержании нейропластичности, активируя нейрональные стволовые клетки, регулируя энергетический обмен и защищая клетки от окислительного стресса [20]. Установлена связь между развитием БА и нарушением передачи сигналов инсулина в ЦНС [21].

Инсулин способен преодолевать ГЭБ и поступать в ЦНС из плазмы крови за счет сложного транспортного процесса [22]. После достижения ЦНС инсулин связывается с рецепторами IR, которые принадлежит к семейству рецепторов тирозинкиназы. Интересно, что IR-субъединицы, обнаруженные в головном мозге, имеют структуру, отличную от ее периферических форм [22]. Влияние СД 2 типа на головной мозг в настоящее время хорошо известно, он является важным фактором риска развития КН и деменции. СД 2 типа увеличивает долгосрочный риск развития КН практически в два раза, в связи с чем каждый 10 случай выявленной деменции может быть его следствием [21, 22]. Связь распространенности этих хронических заболеваний может быть обусловлена тем, что СД 2 типа и деменция имеют несколько общих особенностей, приводящих к повреждению головного мозга. Наиболее значимыми являются инсулинорезистентность, накопление Aβ, гиперфосфорилирование тау-белка, повреждение сосудов и воспаление. В ряде крупных эпидемиологических исследований показана связь между СД 2 типа и деменцией как сосудистого, так и нейродегенеративного характера. Так, проспективное Роттердамское исследование продолжалось 6 лет, в течение которых наблюдались 6370 пациентов в возрасте 55–99 лет с СД 2 типа. Было показано, что больные СД 2 типа имеют в 1,9 раза больший риск развития деменции, чем их сверстники, не страдающие диабетом [21]. Необходимо подчеркнуть, что в этой когорте лиц находятся и женщины с ПМП.

При настоящей продолжительности жизни число женщин в постменопаузе к 2025 г. во всем мире достигнет 1,1 млрд [23]. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований показывают особую роль эстрадиола в качестве связующего звена между менопаузой и КН. Рецепторы эстрогена широко представлены в головном мозге, они выполняют важную функцию в регуляции различных процессов (когнитивная деятельность, регуляция эмоций, пищевое и сексуальное поведение) [24]. Активность эстрогена обнаружена в областях ЦНС, которые участвуют в регуляции настроения и когнитивных функций (префронтальная кора, гиппокамп), что является свидетельством влияния эстрогена на психическую и когнитивную сферы. Снижение его уровня оказывает влияние и на вегетативную нервную систему, что может вызывать такие симптомы менопаузы, как приливы, бессонница, изменения настроения, утомляемость, усиливая значимость КН [25].

У 6376 женщин, состояние которых оценивали в течение 5,4 лет в рамках исследования памяти Инициативы по охране здоровья женщин, частота легких КН в постменопаузе составила 4,5 %, но связь между ними и особенностями менопаузы изучена недостаточно [18]. Показатели состояния когнитивных функций в постменопаузе, как правило, были ниже, чем в периоды до и перименопаузы, наиболее часто наблюдаются нарушения вербальной памяти и исполнительных функций, которые, вероятно, более чувствительны к изменению уровня эстрогенов. Показана связь более длительной выработки эстрогенов и большей сохранности когнитивных функций. Более поздние исследования выявили повышенный риск развития деменции при позднем менархе, ранней менопаузе и коротком репродуктивном периоде [26].

Одним из наиболее часто встречаемых патологических состояний у женщин старше 50 лет является метаболический синдром (МС), который проявляется сочетанием абдоминального ожирения и других сосудистых и/или дисметаболических расстройств. Выделяется такое состояние, как менопаузальный МС. В результате обследования 9 000 женщин МС был выявлен у 43,6% в возрасте 60–69 лет и у 42% старше 70 лет. В развитии МС важную роль играет генетическая предрасположенность, однако запуску этого процесса способствует избыточное накопление жировой ткани, которая относится к гормонально-активным структурам. В липоцитах синтезируются эстрогены, провоспалительные медиаторы, факторы некроза опухолей, что способствует развитию системной воспалительной реакции, блокаде периферических рецепторов инсулина и усилению генетически детерминированной предрасположенности к инсулинорезистентности. Ученые подчеркивают, что распространенность сочетания выраженных КН и МС в пять раз выше, чем распространенность деменции без МС [26].

Гипометаболизм глюкозы в областях мозга, наиболее часто страдающих при БА женщин в пери- и постменопаузе, коррелирует со сниженной активностью митохондриальной цитохромоксидазы тромбоцитов, участвующих в синтезе аденозинтрифосфата (АТФ), который регулируется эстрогеном. Снижение уровня эстрогенов во время менопаузального перехода нарушает биоэнергетику мозга из-за дисфункции митохондриальной цитохромоксидазы, при этом усиливаются отложение Аβ, утрата синапсов и нарастают КН [27]. Менопаузальный переход, сопровождающийся нарушениями клеточного метаболизма, связан с повышением риска возникновения цереброваскулярной патологии, одним из ведущих симптомов которого могут быть легкие КН. В последние годы проблеме развития КН у женщин в менопаузальном периоде, а также изучению влияния различных факторов риска, в частности, МС, посвящено множество исследований [28–31].

Лечение женщин с КН

Одним из направлений лекарственной терапии женщин с КН с ППП является использование синтетического аналога коэнзима Q10. Коэнзим Q10 (убихинон) вырабатывается в печени при условии поступления в необходимом количестве витаминов B₂, B₃, B₆, C, фолиевой и пантотеновой кислот. В случае нехватки любого из них синтез коэнзима Q10 подавляется. Убихинон стимулирует выработку главной энергетической молекулы АТФ [32]. Применение природного коэнзима Q10 имеет ряд ограничений, связанных с большим размером молекулы и ее высокой гидрофобностью. Это затрудняет прохождение молекулы через мембрану, при определенных условиях ведет к реализации нежелательных прооксидантных свойств [33]. С целью преодоления возможных нежелательных эффектов была создана лекарственная форма, сочетающая положительные свойства коэнзима Q10, но лишенная указанных недостатков — идебенон. Препарат хорошо проникает через ГЭБ, усиливает в головном мозге белковый синтез, стимулирует выработку факторов роста нервов, обладает серотонинергической активностью [34]. Идебенон замедляет перекисное окисление липидов, предохраняя мембраны нейронов и митохондрий от повреждений. Увеличивая обменные процессы в головном мозге путем активации синтеза АТФ, улучшения кровоснабжения тканей, способствует элиминации лактата. Идебенон повышает скорость сенсомоторных реакций, оказывает выраженное специфическое действие на когнитивные процессы, улучшая показатели краткосрочной и оперативной памяти и внимания [35]. Важным является его антиоксидантный эффект, обусловленный снижением образования прооксидантов и угнетением перекисного окисления липидов [36].

Идебенон оказывает положительный эффект при эмоциональных расстройствах, умственной утомляемости, психоорганическом синдроме. Идебенон относится к стимуляторам фактора роста нервов, который во многом определяет процессы нейропластичности. Экспериментально показано, что он нормализует уровни серотонина, дофамина и ацетилхолина в головном мозге, обладает антиапоптотической активностью [37]. Одним из важнейших его клинических эффектов является антиастеническое действие у пациентов с цереброваскулярной и нейродегенеративной патологией [38].

Описанные свойства идебенона обусловили широкие показания к применению препарата Нобен, содержащего 30 мг идебенона в капсуле: лечение когнитивных и поведенческих нарушений вследствие патологии головного мозга сосудистого и нейродегенеративного происхождения, на фоне цереброваскулярной патологии и инволюционных изменений головного мозга [38].

Заключение

Таким образом, женщины более подвержены риску развития КН и эмоциональных расстройств и представляют группу пациентов, требующих особого внимания как в оценке факторов риска, так и их коррекции. На сегодняшний день связь между полом и риском развития деменции все еще нуждается в более глубоком изучении. Менопауза является важным физиологическим периодом, поскольку сопровождается значительными гормональными изменениями, которые могут быть непосредственной причиной эмоциональных расстройств и снижения когнитивных функций. Часто перименопаузальный синдром ассоциирован с МС, СД 2 типа, инсулинорезистентностью.

Многие женщины испытывают расстройства настроения, тревогу, повышенную умственную и/или физическую утомляемость, дневную сонливость, раздражительность, у них имеются легкие КН, что требует междисциплинарного терапевтического подхода. Указанные проявления должны быть вовремя выявлены и устранены во избежание их прогрессирования и снижения качества жизни. Комплексное применение лекарственной и нелекарственной терапии может существенно повысить качество жизни пациентов в перименопаузальном периоде. Нелекарственные методы коррекции включают постоянную интеллектуальную нагрузку, обеспечение достаточного уровня физической активности, использование психотерапевтических методах. Лечение сопутствующих симптомов может существенно улучшить эмоциональное состояние и когнитивные функции женщины в ПМП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.