Магнитно-резонансная томография (МРТ) традиционно является одним из основных методов как первичной диагностики, так и дальнейшего мониторинга пациентов с рассеянным склерозом (РС) [1, 2]. Тем не менее стандартные режимы МРТ позволяют лишь выявить очаги демиелинизации и оценить их активность, в то время как РС уже давно перестал рассматриваться в мире как заболевание, приводящее только к очаговым изменениям в головном и спинном мозге [3]. На сегодняшний день уже известно, что это — многофакторный процесс, включающий как минимум три составляющих: во-первых, воспаление и демиелинизацию, во-вторых, нейродегенерацию, в-третьих, ремиелинизацию и восстановление аксонов в различных комбинациях на разных стадиях заболевания [4—6]. Точная этиология РС остается недостаточно изученной, однако считается, что его развитие является результатом взаимодействия иммунологических, генетических факторов и факторов окружающей среды [7]. Патологический процесс приводит не только к появлению очаговых изменений в мозге, но и к развитию диффузных микроструктурных повреждений и метаболических нарушений во всей ЦНС [4, 8, 9].

Стандартные последовательности МРТ не учитывают гетерогенность патологии и не дают информацию о лежащих в основе заболевания патофизиологических процессах. Это подтверждается часто встречающейся в практике клинико-МРТ-диссоциацией, при которой изменения в веществе мозга, выявляемые на МРТ, слабо коррелируют с клиническим прогрессированием и инвалидизацией пациента [10, 11]. Особенно характерно данное несоответствие для пациентов с прогрессирующими формами РС, при которых нейродегенеративный компонент выходит на первый план, а активные очаги демиелинизации выявляются редко [12, 13]. Механизмы, управляющие прогрессированием заболевания и его переходом от ремиттирующей к прогрессирующей форме, остаются до конца не изученными [14].

В связи с этим в последнее время возрастает интерес к МРТ-методикам, позволяющим как качественно, так и количественно оценить микроструктурные изменения, не визуализируемые в стандартных режимах МРТ [3, 12, 15]. Некоторые из них впоследствии, вероятно, могут быть применимы в стандартной клинической практике для выявления повреждений мозга.

Одна из таких методик — количественное картирование восприимчивости (quantitative susceptibility mapping — QSM) — может использоваться в качестве потенциального инструмента для оценки уровня железа в мозге человека [16, 17], которое играет важную роль в нейровоспалительных процессах. Удерживаемое активированной микроглией и макрофагами в очагах РС, оно может служить биомаркером активации врожденной иммунной системы. Активированная микроглия обычно присутствует в непосредственной близости к хроническим активным очагам при РС и является преобладающим источником железа данной локализации. Содержание железа значительно изменяется по мере развития поражений от активной демиелинизации до хронического воспаления [18, 19]. По некоторым данным, накопление железа может являться маркером скрытой активности хронического воспалительного процесса, поскольку оно накапливается преимущественно вокруг медленно увеличивающихся, так называемых тлеющих очагов (smoldering plaques) [5, 20]. С другой стороны, B. Popescu и соавт. [18] в своей работе пришли к выводу, что железо может накапливаться и в хронических неактивных, так называемых теневых очагах (shadow plaques), а его содержание зависит от степени ремиелинизации.

Основы метода QSM

QSM — относительно новая методика МРТ, которая позволяет количественно оценивать магнитную восприимчивость химических соединений в организме человека, включая железо, кальций и продукты распада крови [21—23].

Магнитная восприимчивость — это физическая величина, которая отражает степень намагниченности материала приложенным к нему магнитным полем, т.е. является мерой того, насколько хорошо магнитное поле может проникать в ткань [24]. Восприимчивость материала, обозначаемая χ, равна отношению намагниченности M внутри материала к силе приложенного магнитного поля B, т.е. χ=M/B. На МРТ-изображениях она определяется как объемная восприимчивость (безразмерная величина в единицах СИ) [17].

Вещества по их магнитной восприимчивости подразделяются на диамагнетики, парамагнетики и ферромагнетики в зависимости от их молекулярного состава и микроструктуры. Несмотря на то что железо само по себе является ферромагнетиком, в организме человека оно хранится в виде соединений (например, таких как ферритин и гемосидерин), которые являются парамагнетиками, поэтому ни одна из тканей в организме человека не является ферромагнитной [17, 25]. Парамагнетики, а следовательно, и все ткани, содержащие железо, демонстрируют положительную магнитную восприимчивость, т.е. локальное магнитное поле в них будет выше, чем в окружающих тканях, что приводит к положительному фазовому сдвигу и проявляется в виде высокого сигнала на QSM. В диамагнетиках все наоборот: их восприимчивость и соответственно фазовый сдвиг отрицательны, а магнитное поле в них ниже [26]. Например, молекула воды как самый распространенный диамагнетик в головном мозге имеет восприимчивость —9,035 ppm (в единицах СИ), а восприимчивость воздуха составляет примерно 0,37 ppm [25].

Физика магнитной восприимчивости хорошо объясняется уравнениями Максвелла, согласно которым, чем больше магнитная восприимчивость вещества, тем более высокое локальное магнитное поле оно генерирует вокруг себя в ответ на основное поле томографа, что в свою очередь приводит к еще большей локальной неоднородности поля за счет изменения частоты прецессии рядом расположенных протонов [27]. Такая неоднородность поля, вызванная высокой магнитной восприимчивостью, традиционно рассматривалась как источник артефактов на МРТ-изображениях. В некоторой степени это действительно так, поскольку локальная неоднородность поля не позволяет получить необходимую контрастность в мягких тканях и приводит к выпадению МР-сигнала на изображениях, взвешенных по магнитной восприимчивости (susceptibility weighted imaging — SWI). Особенно хорошо это заметно на границе раздела сред (рис. 1). Но поскольку магнитная восприимчивость является внутренним свойством тканей, при должной визуализации и правильной интерпретации с ее помощью можно получить важную информацию о структуре тканей и их функциях [17, 28]. Несколько лет назад было показано, что и SWI могут быть использованы, чтобы различить между собой парамагнитный гемосидерин и диамагнитные отложения кальция. Однако полученный результат сильно зависел от выбора времени эхо (time echo — TE) и типа томографа («праворукие» или «леворукие» системы — в зависимости от используемой производителем системы координат), что несколько усложняло анализ изображений и сопоставление данных, полученных разными группами исследователей [29]. В свою очередь QSM — более надежная и удобная методика, которая может использоваться для картирования пространственных изменений магнитных свойств и микроструктуры тканей, поскольку отражает меру распределения средней магнитной восприимчивости в каждом вокселе [17, 24].

Рис. 1. SWI-изображение головного мозга.

Визуализируется артефакт магнитной восприимчивости от металлоконструкции (брекеты) — черные стрелки, а также аналогичный артефакт на границе раздела сред в области пирамид височных костей — белые стрелки.

В основе QSM, как и SWI, лежит импульсная последовательность градиентное эхо (gradient echo — GRE), которая исходно включает изображения, взвешенные по магнитуде и фазе. Разница заключается лишь в том, что для создания QSM необходимо множественное эхо (multiTE), а для SWI — только одно время эхо (TE) [22, 30]. При этом формирование SWI происходит путем автоматического умножения исходных изображений, взвешенных по магнитуде, на фазовую маску (генерируемую математически из «сырых» фазовых данных), в результате чего получается 4 серии изображений: взвешенных по магнитуде, по фазе, в проекции минимальной интенсивности (miP SWI) и по магнитной восприимчивости (непосредственно SWI) [31]. В свою очередь для QSM нужны только «сырые» данные магнитуды и фазы, полученные при множественном TE, и их дополнительная математическая постобработка, в результате чего получается QSM-карта, по которой и рассчитываются показатели восприимчивости [32, 33].

Применение QSM в клинической практике становится все более популярным. Данная методика постепенно начинает использоваться в диагностике внутримозговых микрокровоизлияний, в подсчете объема гематомы, визуализации субталамических ядер для глубокой стимуляции мозга, а также в исследованиях при болезнях Альцгеймера, Вильсона—Коновалова, РС [23, 32].

Применение QSM в МРТ-диагностике РС

Точный каскад патологических процессов (эксайтотоксичность, окислительный стресс, дисметаболические расстройства, воспаление, демиелинизация, аксональная дегенерация), лежащих в основе течения РС, до сих пор полностью не изучен, тем не менее на сегодняшний день ведутся поиски возможных биомаркеров, которые смогут свидетельствовать о наличии той или иной составляющей этого каскада [6, 34].

Одним из таких биомаркеров является железо, поскольку его избыточное накопление в различных областях мозга играет большую роль при многих нейродегенеративных заболеваниях, включая РС [22]. Несмотря на то что в составе различных соединений, например ферритина, содержащегося в олигодендроцитах и их клетках-предшественниках, железо необходимо для нормального метаболизма мозга, в частности для окислительного фосфорилирования и биосинтеза липидов миелина, его избыточное накопление вызывает клеточную дегенерацию [35—37]. Это связано с тем, что в свободной форме ионы двухвалентного железа могут генерировать токсичные для организма активные формы кислорода, что приводит к окислительному стрессу и, как следствие, к повреждению макромолекул, в том числе липидов, митохондрий и ДНК [4, 12, 22, 36].

Следует отметить, что, согласно данным литературы, содержание железа может увеличиваться в подкорковых структурах и при нормальном старении мозга (рис. 2) [37]. В свою очередь с помощью QSM и фазовых изображений SWI было показано, что у пациентов с РС содержание железа в среднем было выше в базальных ганглиях и во внешне неизмененном белом веществе (ВНБВ) даже на ранних стадиях развития заболевания, по сравнению с сопоставимой по возрасту группой контроля. По мере прогрессирования процесса уровень железа оставался повышенным в базальных ганглиях и становился значимо ниже в ВНБВ, нежели у здоровых людей той же возрастной категории, что было сопоставлено с данными иммуногистохимии [19, 21, 36].

Рис. 2. Карты QSM, полученные для здоровых лиц (а, б) и пациентов с РС (в, г), соответствующих друг другу по полу и возрасту.

Здоровые — 29 (а) и 46 (б) лет. Пациенты с ремиттирующим РС — 29 (в) и 46 (г) лет. Значения QSM в области головок хвостатых ядер слева (обозначено черными квадратами) представлены в прямоугольных рамках, где Mean — среднее значение магнитной восприимчивости в данной области, SD — стандартное отклонение, Max и Min — максимальное и минимальное значения восприимчивости в данной области соответственно, Area — площадь области интереса.

При этом рядом авторов была выявлена динамика содержания железа и в очагах РС по мере их развития от активных, накапливающих контрастное вещество (КВ), до хронических. Так, активные, или «острые», очаги практически всегда имеют низкие значения магнитной восприимчивости (рис. 3, а—в), однако со временем, когда они перестают накапливать КВ, во многих из них значения магнитной восприимчивости постепенно начинают возрастать, причем происходит это в большинстве случаев по периферии очагов в виде ободков, в которых, как считается, содержатся активированные макрофаги, клетки микроглии и железо (рис. 3, г—е) [38, 39].

Рис. 3. МРТ головного мозга пациента с РС в режимах T2FLAIR (а, г), T1 после введения КВ (б, д) и QSM-карта (в, е) с одновременным наличием активного очага, накапливающего КВ (б) и не визуализируемого на QSM (в), и хронического очага, не накапливающего КВ (д) и определяемого в виде ободка на QSM (е).

В основном железосодержащие ободки образуются в хронических активных или так называемых тлеющих очагах, имеющих тенденцию медленно увеличиваться с течением времени. Такие очаги более характерны для прогрессирующих форм РС, что косвенно может отражать продолженную дегенерацию и повреждение клеток в отсутствие острого воспаления [8, 10, 14, 40]. В свою очередь для ремиттирующих форм РС было показано, что если в очагах присутствует железо, то оно чаще всего занимает всю их площадь [35]. Тем не менее J. Jang и соавт. [19] показали, что у пациентов с небольшой длительностью заболевания железо может накапливаться также и в виде ободков. Кроме того, в литературе описана и другая категория очагов, которые при исследовании в динамике не визуализируются ни на фазовых SWI, ни на QSM. Предполагается, что в таких очагах происходит частичная ремиелинизация, они относятся к группе хронических неактивных, или «теневых» очагов, и имеют тенденцию уменьшаться со временем. Тот факт, что наличие железа в очаге коррелирует с его увеличением во времени, а отсутствие — с уменьшением, позволил некоторым авторам предположить, что железо может иметь отрицательное влияние на восстановление миелина [39].

Отсутствие железа в активных очагах РС может быть объяснено тем, что в опосредованную T-лимфоцитами острую фазу воспаления, которая длится около 3 нед, иммунные клетки очень подвижны, рассредоточены вокруг очага и постоянно циркулируют через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), удаляя фрагменты миелина [38, 39]. По всей видимости, при активном РС железо высвобождается из поврежденных олигодендроцитов, что приводит к его внеклеточному накоплению, и захватывается активированными иммунными клетками (преимущественно макрофагами) [36, 39].

Тот факт, что железо накапливается в основном вокруг «тлеющих» очагов, но почти никогда не наблюдается вокруг «теневых», можно объяснить тем, что после восстановления ГЭБ провоспалительные иммунные клетки могут оставаться в области очагов и продолжать свою деятельность, причем на смену T-клеточному воспалению приходит воспалительный процесс, обусловленный преимущественно клетками микроглии. При этом высвобождение железа из поврежденных олигодендроцитов и миелиновых оболочек и его внеклеточное накопление приводят к окислительному стрессу и накоплению митохондриальных повреждений, что только усугубляет ситуацию и приводит к дальнейшей нейродегенерации [8, 36, 40, 41].

Таким образом, выявление паттернов накопления железа с помощью QSM могло бы позволить дифференцировать хронические активные очаги от очагов с высокой вероятностью ремиелинизации и стать полезным визуализационным биомаркером скрытой воспалительной активности заболевания на разных его стадиях [42].

Перспективы дальнейших исследований

Несмотря на то что механизм транспорта и перераспределения железа в головном мозге при РС все еще требует изучения, уже имеющиеся данные позволяют предположить, что присутствие железосодержащих ободков на QSM может быть признаком прогрессирующего повреждения вещества мозга [40].

Следует, однако, учитывать, что интерпретация данных QSM не совсем однозначна, поскольку свой вклад в количественные значения вносит не только парамагнитный эффект железа, но и диамагнитный эффект миелина. Белки, составляющие миелин, обладают общей диамагнитной восприимчивостью и, таким образом, противодействуют парамагнитному вкладу железа. Следовательно, снижение содержания миелина оказывает такое же влияние на восприимчивость, как и повышение содержания железа [21]. C. Wisnieff и соавт. [26], сопоставив данные иммуногистохимического исследования с результатами QSM, пришли к выводам, что, несмотря на разнонаправленное влияние железа и миелина на восприимчивость, полная демиелинизация увеличивает значения QSM до нуля, в то время как положительные значения восприимчивости обязательно должны отражать присутствие парамагнетика. Иными словами, если значения QSM в очаге РС положительны, то в нем обязательно присутствует железо, а если отрицательны, то очаг все еще содержит какое-то количество миелина (т.е. полной демиелинизации еще не произошло), но о присутствии железа в таком очаге однозначно судить затруднительно.

Кроме того, остаются вопросы: различается ли как-то железо в разных типах хронических очагов, действительно ли оно отсутствует в ремиелинизированных участках мозга и как его содержание меняется по мере эволюции очагов. Между тем, рядом авторов было высказано предположение, что наличие железосодержащих ободков нехарактерно для заболеваний спектра оптиконейромиелита, что лишний раз подтверждает различия в патогенезе этих заболеваний и может помочь в дифференциальной диагностике последнего с РС и, возможно, другими демиелинизирующими заболеваниями, что, безусловно, еще предстоит изучить [19, 40].

Заключение

Таким образом, QSM является перспективной МРТ-методикой для определения железа в веществе головного мозга у пациентов с РС, что может быть полезно для мониторинга прогрессирования заболевания и оценки эффективности проводимой терапии. Несмотря на то что QSM обеспечивает только относительную оценку восприимчивости из-за влияния диамагнитных свойств многих белков, данный метод может представить новый биомаркер скрытой воспалительной активности и нейродегенеративного процесса при РС. Методики количественной оценки изменений, лежащих в основе патогенеза заболевания, несомненно, будут иметь дальнейшее развитие.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.