Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Самойлова Ю.Г.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Матвеева М.В.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Олейник О.А.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Тонких О.С.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Кудлай Д.А.

ФГБУ «Государственный научный центр Институт иммунологии» ФМБА России;
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России» (Сеченовский Университет)

Япрынцева М.Д.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ворожцова И.Н.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Результаты изучения церебральной перфузии и трактографии у детей с ожирением

Авторы:

Самойлова Ю.Г., Матвеева М.В., Олейник О.А., Тонких О.С., Кудлай Д.А., Япрынцева М.Д., Ворожцова И.Н.

Подробнее об авторах

Просмотров: 654

Загрузок: 10


Как цитировать:

Самойлова Ю.Г., Матвеева М.В., Олейник О.А., Тонких О.С., Кудлай Д.А., Япрынцева М.Д., Ворожцова И.Н. Результаты изучения церебральной перфузии и трактографии у детей с ожирением. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(10):96‑101.
Samoilova YG, Matveeva MV, Oleinik OA, Tonkikh OS, Kudlay DA, Yapryntseva MD, Vorozhtsova IN. Cerebral perfusion and tractography in obese children. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(10):96‑101. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212210196

Рекомендуем статьи по данной теме:
Эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния ин­тер­фей­сов «мозг—ком­пью­тер» и ког­ни­тив­ных тре­нин­гов с ис­поль­зо­ва­ни­ем ком­пью­тер­ных тех­но­ло­гий в вос­ста­нов­ле­нии ког­ни­тив­ных фун­кций у па­ци­ен­тов пос­ле ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2022;(12-2):67-75
Осо­бен­нос­ти ког­ни­тив­но­го про­цес­са при­ня­тия ре­ше­ний, ос­но­ван­ных на воз­наг­раж­де­нии, у боль­ных ал­ко­голь­ной за­ви­си­мос­тью. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(2):37-43
Ког­ни­тив­ные на­ру­ше­ния у па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой тром­бо­эм­бо­ли­чес­кой ле­гоч­ной ги­пер­тен­зи­ей до и пос­ле хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(2):126-131
Опыт хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния гли­ом боль­ших по­лу­ша­рий и под­кор­ко­вых струк­тур го­лов­но­го моз­га, при­ле­га­ющих к кор­ти­кос­пи­наль­но­му трак­ту, у де­тей с ис­поль­зо­ва­ни­ем МР-трак­тог­ра­фии и ин­тра­опе­ра­ци­он­но­го элек­тро­фи­зи­оло­ги­чес­ко­го мо­ни­то­рин­га. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2022;(6):16-24
Мес­то мио-ино­зи­то­ла и L-ме­тил­фо­ла­та каль­ция в ком­плексной те­ра­пии син­дро­ма по­ли­кис­тоз­ных яич­ни­ков. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2022;(6):147-154
На­ру­ше­ния ме­ла­то­ни­но­во­го ста­ту­са в ги­не­ко­ло­ги­чес­кой прак­ти­ке: па­то­ге­не­ти­чес­кие ас­пек­ты и те­ра­пев­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2022;(6):48-53
Ис­поль­зо­ва­ние инстру­мен­тов мо­биль­но­го здра­во­ох­ра­не­ния в кон­тро­ле из­бы­точ­ной мас­сы те­ла и при­вы­чек пи­та­ния: ре­зуль­та­ты рос­сий­ско­го мно­го­цен­тро­во­го ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го ис­сле­до­ва­ния. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2022;(12):46-54
Воз­мож­нос­ти ис­поль­зо­ва­ния те­ле­ме­ди­цин­ских тех­но­ло­гий в кор­рек­ции из­бы­точ­ной мас­сы те­ла и ожи­ре­ния. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(2):7-13
Струк­ту­ри­ро­ван­ный под­ход к из­ме­не­нию мо­де­ли пи­та­ния у взрос­лых па­ци­ен­тов с ожи­ре­ни­ем при ока­за­нии пер­вич­ной ме­ди­ко-са­ни­тар­ной по­мо­щи. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(2):94-99
Фрук­то­за и ее вли­яние на об­мен ве­ществ и риск раз­ви­тия не­ал­ко­голь­ной жи­ро­вой бо­лез­ни пе­че­ни. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2023;(1):85-92

В последнее время во всем мире произошел резкий рост распространенности ожирения и избыточной массы тела в детском возрасте, которые сопровождаются увеличением факторов риска сердечно-сосудистых и других сопутствующих заболеваний [1]. По данным литературы, абдоминальное ожирение и коэффициент стандартного отклонения (Standard Deviation Score, SDS) индекса массы тела (ИМТ) ассоциированы с нарушением когнитивных функций (снижение памяти и концентрации внимания) в детской и подростковой практике [2, 3]. Результаты современных исследований подчеркивают актуальность изучения ассоциации структуры, васкуляризации и метаболизма головного мозга в контексте избыточного веса или ожирения на ранних этапах жизни. Структура и функционирование головного мозга являются результатом синхронизированных процессов, которые отражают взаимодействие между генетическими и экзогенными факторами, влияющими на определенные нейронные функции [4]. При этом существуют разрозненные данные о повреждении белого и серого вещества, а также особенностей нейроваскуляризации у детей и подростков с ожирением. Известно, что визуализационные признаки глиоза гипоталамуса присутствовали у детей с ожирением и были положительно ассоциированы с его более выраженными стадиями [5]. Сравнение групп худых молодых людей и испытуемых с ожирением/избыточным весом выявило у последних структурные изменения в постцентральной, задней поясной и средней височной извилинах [6]. Таким образом, не вызывает сомнения, что как белое, так и серое вещество претерпевают изменения при прогрессировании избыточной массы тела. Существуют исследования, основанные на функциональной МРТ, которая, к сожалению, связана с наличием большого количества артефактов и сложна в выполнении, особенно в детской практике. Опубликованные данные показали, что у взрослых и детей с ожирением наблюдаются изменения в областях мозга, регулирующих мотивационные аспекты потребления пищи [7]. При этом повышенное потребление подслащенных напитков связано с более высокими показателями ожирения. Так, в ответ на употребление глюкозы у подростков с ожирением наблюдалось снижение перфузии в областях мозга, вовлеченных в исполнительную функцию (префронтальная кора), и повышение перфузии в гомеостатических областях мозга, связанных с аппетитом (гипоталамус). Эти данные доказывают, что у подростков с ожирением нарушен префронтальный исполнительный контроль при употреблении глюкозы и фруктозы, в то время как их гомеостатические и гедонистические реакции усиливаются [8]. Таким образом, связанные с ожирением адаптационные процессы головного мозга при потреблении глюкозы и фруктозы у подростков с ожирением могут способствовать чрезмерному употреблению углеводов, тем самым способствуя дальнейшему увеличению массы тела. Линейный анализ показал, что ИМТ связан с общей перфузией головного мозга, однако региональные особенности выявлены не были (p<0,0001) [9]. Изучение белого вещества у детей с синдромом Прадера—Вилли показало снижение фракционной анизотропии во всех известных трактах, что может проявляться неконтролируемым приемом пищи и служить моделью для сравнения при ожирении у детей [10].

Таким образом, анализ литературы показал, что изменение белого вещества у детей с ожирением может помочь в анализе механизмов, связанных с повышенным аппетитом, тогда как перфузия определит области интереса при прогрессировании избыточной массы тела. Кроме того, методики, используемые у детей, должны быть просты в исполнении и минимально инвазивны для того, чтобы получить максимальное количество информации и при этом избежать артефактов.

Цель исследования — изучить связь изменения структуры белого вещества головного мозга, нейроваскуляризации и когнитивных функций у детей и подростков с ожирением.

Материал и методы

В исследование были включены 64 пациента в возрасте 12—17 лет с ожирением (1-я группа) и 54 — без избытка массы тела (2-я группа), которые между собой были сопоставимы по полу и возрасту. Ожирение верифицировалось по общепринятым правилам на основании SDS ИМТ, рассчитанного с использованием калькулятора Anthro plus (ВОЗ, 2017).

Критерии включения: подписание добровольного информированного согласия и наличие конституционально-экзогенного ожирения.

Критерии невключения: несоответствие критериям включения, наличие у пациента вторичных форм ожирения (гиперкортицизм, гипогонадизм, гипотиреоз, гипопитуитаризм, преждевременное половое развитие у девочек), наследственных синдромов с ожирением (Прадера—Вилли, Барде—Бидля и др.) и заболеваний, требующих назначения антибактериальных, слабительных, гормональных препаратов; указание в анамнезе ребенка на клинически значимую сопутствующую патологию внутренних органов, центральной и периферической нервной системы, а также наличие противопоказаний для проведения МРТ головного мозга.

Скрининг когнитивных расстройств проводили с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA тест). Для определения уровня интеллектуального развития испытуемых применяли прогрессивные матрицы Равена, которые могут использоваться для лиц в возрасте от 4,5 лет с любым языковым составом и социокультурным фоном, с любым уровнем речевого развития. Для изучения различных видов слухоречевой памяти: кратковременной, долговременной, в условиях интерференции, в слуховой и зрительной модальности были использованы две версии RAVLT-Ru (Rey Auditory Verbal Learning Test — русская версия), тест является русскоязычной адаптацией теста Рея, версий 1 и 2, которые отличаются набором слов. МРТ проводилась на томографе Signa Creator 1,5 Тл («GE Healthcare», Китай). Применяли бесконтрастную оценку перфузии головного мозга — метод спиновой маркировки артериальной крови (Arterial Spin Labeling, ASL), поле обзора 250 мм, матрица 64×64, TR 2500, TE 12,0, количество повторов сканирования 1, толщина среза 8 мм. В референтных регионах размеры области интереса (ROI) очерчивалась таким образом, чтобы исключить попадание в нее крупных сосудов (артериальные и венозные).

Трактография проводилась на аппарате GE Sygna Creaton 1,5 Тл с использованием метода HARDI. Для исследования применялись следующие параметры: TR=1000 мс, TE=min, FOV=240×240, матрица изображения 96×96 с последующей интерполяцией до 256×256, толщина срезов 0,2—1 мм, расстояние между срезами 0 мм, NEX=1. Сканирование проводилось в коронарной проекции. Один объем был изучен при значении фактора диффузии b=0, 120 — были получены с различными изотропно распределенными направлениями диффузионного градиента при b=3000 с/мм2. Постобработка данных проводилась с использованием программного пакета FSL (FMRIB Software Library v5.0, Оксфорд, Великобритания, https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki), построение трактов головного мозга — с помощью программы Explore DTI (https://www.exploredti.com).

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России (заключение №8108 от 27.03.2020). До включения в исследование все участники и их представители подписали письменное информированное согласие.

Статистическую обработку и анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica Statsoft (версия 10) на операционных системах Windows 7/XP Pro. Для описания результатов определяли квартили (Me, Q1—Q3) для ненормального распределения. Для оценки значимости использовали коэффициенты W-теста Шапиро—Уилка, Z-критерий Манна—Уитни, t-критерий Стьюдента. Критическим уровнем значимости приняли p<0,05. Для оценки корреляционных связей определяли критерий H (Краскела—Уоллиса).

Результаты

Группы были сопоставимы по возрасту и полу, различия были зарегистрированы по массе тела, SDS ИМТ и ИМТ (табл. 1).

Таблица 1. Антропометрическая характеристика детей обследуемых групп

Показатель

1-я группа (n=64)

2-я группа (n=54)

SDS ИМТ

2,8 [2,2:3,24]

0,4 [–0,29:0,59]*

Возраст на момент исследования, годы

14 [12,7:16]

14 [12:17]

Девочки:мальчики

32:32

27:27

Масса тела, кг

63,75 [50,85:82,92]

41,1 [32,1:56,35]*

Рост, м

1,70 [1,52:1,41]

1,49 [1,41:1,63]*

ИМТ, кг/м2

27,3 [23,8:31,8]

18,4 [17,1:20,8]*

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — p<0,005.

По данным нейропсихологического тестирования у детей с ожирением отмечалось снижение показателей выполнения MoCA теста, т.е. у подростков отмечались признаки когнитивных нарушений, что подтверждалось как снижением баллов по тесту Равена, так и в пересчете на IQ. Следовательно, дети с ожирением имели баллы ниже средних показателей, тогда как во 2-й группе уровень соответствовал норме. При этом по версии 1 теста Рея в двух группах были значимые различия, а по версии 2 группы были сопоставимы (табл. 2). Кроме того, при проведении тестирования у детей 1-й группы отмечались флюктуация внимания и увеличение длительности выполнения тестов.

Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования у пациентов обследуемых групп

Тест, баллы

1-я группа (n=64)

2-я группа (n=54)

MoCA

22 [15:25]

27 [27:28]*

Равена

24 [9,5:32]

32 [30:32]*

Коэффициент интеллекта, IQ

82 [70,5:88]

101 [96:103]*

Рея, версия 1

73 [63:79]

81 [81:82]*

Рея, версия 2

13 [13:14]

13 [13:13]

При анализе нейроваскуляризации были зарегистрированы гипоперфузия в области белого вещества затылочной доли слева и ее усиление в зоне височной доли слева (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Гипоперфузия в области белого вещества затылочной доли слева, области височной доли слева.

В табл. 3 представлены данные бесконтрастной оценки перфузии у детей и подростков обследуемых групп.

Таблица 3. Данные бесконтрастной перфузии головного мозга в обследуемых группах

Васкуляризация регионов головного мозга, мм3

1-я группа (n=64)

2-я группа (n=54)

Лобная доля, серое вещество справа

73 [67,5:87]

74 [70:98]

Лобная доля, серое вещество слева

74 [65,5:81,5]

74 [68:84]

Лобная доля, белое вещество справа

41 [31:48]

33,5 [24:47]

Лобная доля, белое вещество слева

35 [30:46]

37,5 [27:46]

Теменная доля, серое вещество справа

68 [61:88,5]

71,5 [62:79]

Теменная доля, серое вещество слева

75 [69,5:84,5]

73,5 [63:83]

Теменная доля, белое вещество справа

39 [33:45,5]

36 [30:44]

Теменная доля, белое вещество слева

40 [37:49]

36,5 [35:43]

Затылочная доля, серое вещество справа

74 [59:79,5]

66 [53:80]

Затылочная доля, серое вещество слева

65 [57,5:74]

64,5 [54:78]

Затылочная доля, белое вещество справа

40 [32:55]

39 [32:47]

Затылочная доля, белое вещество слева

42 [33,5:47]

35 [26:39]*

Височная доля, серое вещество справа

51 [42,5:63]

53,5 [48:60]

Височная доля, серое вещество слева

52 [45,5:64]

57 [43:62]

Височная доля, белое вещество справа

37 [31:51,5]

41 [32:53]

Височная доля, белое вещество слева

42 [34:48]

53 [47:59]**

Скорлупа справа

45 [35:50,5]

40 [33:46]

Скорлупа слева

41 [35:47]

43 [36:49]

Амигдала справа

42 [35,5:50,5]

46 [39:48]

Амигдала слева

44 [38,5:54]

42 [36:48]

Хвостатое ядро справа

51 [47,5:57,5]

55 [46:63]

Хвостатое ядро слева

53 [44,5:59,5]

58,5 [47:68]

Бледный шар справа

35 [31,5:39]

36 [30:42]

Бледный шар слева

34 [27:40,5]

33 [27:37]

Таламус справа

56 [50,5:70,5]

66 [52:71]

Таламус слева

54 [47:65,5]

52,5 [42:63]

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,005.

При оценке белого вещества по данным МР-трактографии отмечалось снижение фракционной анизотропии в области крючковидного пучка справа и слева (соединяет полюс височной области с орбитофронтальным регионом) у детей с избыточной массой тела (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Снижение фракционной анизотропии в области крючковидного пучка справа и слева.

На рис. 3 на цв. вклейке представлена трактография переднего комиссурального тракта, который интегрирует серое вещество височных долей правого и левого полушарий с целью координации их функции, а также заднего тракта (он играет роль в обработке речи при взаимодействии между правым и левым полушариями мозга, связывает претектальные ядра). При расчете было получено значимое уменьшение показателей фракционной анизотропии в 1-й группе.

Рис. 3. Снижение фракционной анизотропии в области переднего и заднего комиссуральных трактов.

Данные трактографии головного мозга у обследованных групп указаны в табл. 4.

Таблица 4. Результаты трактографии головного мозга у обследованных групп

Показатель фракционной анизотропии в разных регионах головного мозга, с/мм2

1-я группа (n=64)

2-я группа (n=54)

Кортикоспинальный тракт справа

1056 [1042:1062]

1046 [474:1060]

Кортикоспинальный тракт слева

1052 [823:1089]

1056 [1018:1062]

Нижний лобно-затылочный пучок справа

1040 [992:1761]

1045 [966:1828]

Нижний лобно-затылочный пучок слева

1026 [996:1591]

1051 [998:1376]

Верхний продольный пучок справа

1036 [924:1055]

1046 [474:1048]

Верхний продольный пучок слева

1040 [910:1124]

1026 [974:1061]

Нижний продольный пучок справа

1060 [996:1062]

1059 [974:1062]

Нижний продольный пучок слева

1056 [480:1062]

1062 [474:1074]

Крючковидный пучок справа

986 [473:1046]

1040 [948:1870]*

Крючковидный пучок слева

1008 [474:1060]

1048 [960:1878]*

Передний комиссуральный тракт

870 [474:1034]

1033 [944:1868]*

Задний комиссуральный тракт

988 [474:1061]

1062 [1016:1086]

Дугообразный пучок справа

948 [463:1306]

994 [814:1596]

Дугообразный пучок слева

936 [471:1018]

1015 [944:1638]*

Примечание. * — p<0,05.

При проведении корреляционного анализа была выявлена связь ожирения и усиления перфузии в области серого вещества теменной (r=0,537, p=0,001) и височной (r=0,352, p=0,0038) долей, также снижения перфузии в амигдале справа (r=–0,381, p=0,024), при этом дети с ожирением хуже выполняли тест Рея, версия 1 (r=–0,383, p=0,023). С увеличением степени ожирения усиливалась васкуляризация серого вещества теменной (r=0,459, p=0,006) и височной (r=0,403, p=0,016) долей, снижалась перфузия амигдалы справа (r=–0,417, p=0,013), что сопровождалось ухудшением выполнения теста, определяющего IQ (r=–0,461, p=0,005). При оценке изменений нейропсихологических шкал были выявлены следующие ассоциации: усиление перфузии теменных долей серого и белого вещества справа и слева у детей с худшим выполнением MoCA теста и опросника Равена (r=–0,374, p=0,027; r=–0,443, p=0,008; r=–0,335, p=0,049; r=–0,334, p=0,050). При этом гиперперфузия серого вещества височной доли справа была ассоциирована с низким IQ (r=–0,380, p=0,024). Снижение перфузии в области бледного шара отмечалось у детей с низкими баллами по тесту Рея, версия 1 (r=–0,361, p=0,033). Уменьшение фракционной анизотропии было выявлено в области верхнего продольного пучка справа и слева при ухудшении выполнения тестов Равена и MoCA (r=–0,452, p=0,006; r=–0,399, p=0,018).

Обсуждение

Детский возраст — это критический период для развития нервной системы, особенно чувствительный к ряду факторов, связанных со здоровьем, которые могут оказывать влияние на головной мозг. Постнатальное развитие белого вещества включает дальнейшую миелинизацию аксонов за счет утолщения миелиновой оболочки, рост аксонов и увеличение размеров трактов. В частности, белое вещество необходимо для эффективной передачи информации между областями головного мозга в структурные сети, поддерживающие когнитивные функции и психическое здоровье [11, 12]. В проведенном исследовании у подростков с ожирением отмечалось изменение фракционной анизотропии трактов, соединяющих височные доли, которые участвуют в образовании долговременной памяти, а также в обработке визуальной и слуховой информации, способствуя пониманию языка, и претектальные ядра, ответственные за речь. При тематическом поиске были найдены единичные упоминания о функциональном значении этого тракта: так, прямая активация при субкортикальной стимуляции данного пути доминантного полушария не приводила к речевым нарушениям во время операции при использовании стандартных речевых тестов, но при этом он включает пути, обеспечивающие семантические процессы речи [13]. Полученные результаты согласуются с нейропсихологическими тестами, которые в группе детей с ожирением были выполнены значительно хуже, в том числе по доменам — вербальная и зрительная память. В литературе описано, что выполнение физических упражнений у детей и подростков с ожирением улучшало целостность белого вещества по сравнению с контрольной группой [14]. Хотя в другом исследовании не было обнаружено связи между физической подготовкой и показателями трактографии [15].

Снижение перфузии может отражать ухудшение способности кровеносных сосудов регулировать кровоток в ответ на изменяющиеся обстоятельства. Многофакторный регрессионный анализ показал, что исходный уровень общего кровотока в состоянии покоя ассоциирован с когнитивными нарушениями в молодом возрасте [16]. В проведенном исследовании у детей регистрировали гипоперфузию в области белого вещества затылочной доли слева и ее усиление в височной зоне также слева, что связано с компенсаторными механизмами, и известно, что эти зоны также участвуют в формировании когнитивного потенциала.

Заключение

Таким образом, у подростков с ожирением отмечены когнитивные нарушения, а также флюктуация внимания и увеличение длительности выполнения тестов, которые сопровождались нейровизуализационными изменениями, при этом перфузия значимо изменялась в регионах затылочной, височной долей и амигдалы. Эти изменения сопровождались снижением фракционной анизотропии в области крючковидного пучка, переднего и заднего комиссурального тракта, т.е. происходило снижение интеграции полушарий в височной, орбитофронатльной областях и промежуточного мозга. Полученные результаты вносят вклад в понимание фундаментальных механизмов нейропсихологических нарушений при ожирении в педиатрической практике с использованием малоинвазивных методик.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.