В последнее время во всем мире произошел резкий рост распространенности ожирения и избыточной массы тела в детском возрасте, которые сопровождаются увеличением факторов риска сердечно-сосудистых и других сопутствующих заболеваний [1]. По данным литературы, абдоминальное ожирение и коэффициент стандартного отклонения (Standard Deviation Score, SDS) индекса массы тела (ИМТ) ассоциированы с нарушением когнитивных функций (снижение памяти и концентрации внимания) в детской и подростковой практике [2, 3]. Результаты современных исследований подчеркивают актуальность изучения ассоциации структуры, васкуляризации и метаболизма головного мозга в контексте избыточного веса или ожирения на ранних этапах жизни. Структура и функционирование головного мозга являются результатом синхронизированных процессов, которые отражают взаимодействие между генетическими и экзогенными факторами, влияющими на определенные нейронные функции [4]. При этом существуют разрозненные данные о повреждении белого и серого вещества, а также особенностей нейроваскуляризации у детей и подростков с ожирением. Известно, что визуализационные признаки глиоза гипоталамуса присутствовали у детей с ожирением и были положительно ассоциированы с его более выраженными стадиями [5]. Сравнение групп худых молодых людей и испытуемых с ожирением/избыточным весом выявило у последних структурные изменения в постцентральной, задней поясной и средней височной извилинах [6]. Таким образом, не вызывает сомнения, что как белое, так и серое вещество претерпевают изменения при прогрессировании избыточной массы тела. Существуют исследования, основанные на функциональной МРТ, которая, к сожалению, связана с наличием большого количества артефактов и сложна в выполнении, особенно в детской практике. Опубликованные данные показали, что у взрослых и детей с ожирением наблюдаются изменения в областях мозга, регулирующих мотивационные аспекты потребления пищи [7]. При этом повышенное потребление подслащенных напитков связано с более высокими показателями ожирения. Так, в ответ на употребление глюкозы у подростков с ожирением наблюдалось снижение перфузии в областях мозга, вовлеченных в исполнительную функцию (префронтальная кора), и повышение перфузии в гомеостатических областях мозга, связанных с аппетитом (гипоталамус). Эти данные доказывают, что у подростков с ожирением нарушен префронтальный исполнительный контроль при употреблении глюкозы и фруктозы, в то время как их гомеостатические и гедонистические реакции усиливаются [8]. Таким образом, связанные с ожирением адаптационные процессы головного мозга при потреблении глюкозы и фруктозы у подростков с ожирением могут способствовать чрезмерному употреблению углеводов, тем самым способствуя дальнейшему увеличению массы тела. Линейный анализ показал, что ИМТ связан с общей перфузией головного мозга, однако региональные особенности выявлены не были (p<0,0001) [9]. Изучение белого вещества у детей с синдромом Прадера—Вилли показало снижение фракционной анизотропии во всех известных трактах, что может проявляться неконтролируемым приемом пищи и служить моделью для сравнения при ожирении у детей [10].
Таким образом, анализ литературы показал, что изменение белого вещества у детей с ожирением может помочь в анализе механизмов, связанных с повышенным аппетитом, тогда как перфузия определит области интереса при прогрессировании избыточной массы тела. Кроме того, методики, используемые у детей, должны быть просты в исполнении и минимально инвазивны для того, чтобы получить максимальное количество информации и при этом избежать артефактов.
Цель исследования — изучить связь изменения структуры белого вещества головного мозга, нейроваскуляризации и когнитивных функций у детей и подростков с ожирением.
Материал и методы
В исследование были включены 64 пациента в возрасте 12—17 лет с ожирением (1-я группа) и 54 — без избытка массы тела (2-я группа), которые между собой были сопоставимы по полу и возрасту. Ожирение верифицировалось по общепринятым правилам на основании SDS ИМТ, рассчитанного с использованием калькулятора Anthro plus (ВОЗ, 2017).
Критерии включения: подписание добровольного информированного согласия и наличие конституционально-экзогенного ожирения.
Критерии невключения: несоответствие критериям включения, наличие у пациента вторичных форм ожирения (гиперкортицизм, гипогонадизм, гипотиреоз, гипопитуитаризм, преждевременное половое развитие у девочек), наследственных синдромов с ожирением (Прадера—Вилли, Барде—Бидля и др.) и заболеваний, требующих назначения антибактериальных, слабительных, гормональных препаратов; указание в анамнезе ребенка на клинически значимую сопутствующую патологию внутренних органов, центральной и периферической нервной системы, а также наличие противопоказаний для проведения МРТ головного мозга.
Скрининг когнитивных расстройств проводили с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA тест). Для определения уровня интеллектуального развития испытуемых применяли прогрессивные матрицы Равена, которые могут использоваться для лиц в возрасте от 4,5 лет с любым языковым составом и социокультурным фоном, с любым уровнем речевого развития. Для изучения различных видов слухоречевой памяти: кратковременной, долговременной, в условиях интерференции, в слуховой и зрительной модальности были использованы две версии RAVLT-Ru (Rey Auditory Verbal Learning Test — русская версия), тест является русскоязычной адаптацией теста Рея, версий 1 и 2, которые отличаются набором слов. МРТ проводилась на томографе Signa Creator 1,5 Тл («GE Healthcare», Китай). Применяли бесконтрастную оценку перфузии головного мозга — метод спиновой маркировки артериальной крови (Arterial Spin Labeling, ASL), поле обзора 250 мм, матрица 64×64, TR 2500, TE 12,0, количество повторов сканирования 1, толщина среза 8 мм. В референтных регионах размеры области интереса (ROI) очерчивалась таким образом, чтобы исключить попадание в нее крупных сосудов (артериальные и венозные).
Трактография проводилась на аппарате GE Sygna Creaton 1,5 Тл с использованием метода HARDI. Для исследования применялись следующие параметры: TR=1000 мс, TE=min, FOV=240×240, матрица изображения 96×96 с последующей интерполяцией до 256×256, толщина срезов 0,2—1 мм, расстояние между срезами 0 мм, NEX=1. Сканирование проводилось в коронарной проекции. Один объем был изучен при значении фактора диффузии b=0, 120 — были получены с различными изотропно распределенными направлениями диффузионного градиента при b=3000 с/мм2. Постобработка данных проводилась с использованием программного пакета FSL (FMRIB Software Library v5.0, Оксфорд, Великобритания, https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki), построение трактов головного мозга — с помощью программы Explore DTI (https://www.exploredti.com).
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО «СибГМУ» Минздрава России (заключение №8108 от 27.03.2020). До включения в исследование все участники и их представители подписали письменное информированное согласие.
Статистическую обработку и анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica Statsoft (версия 10) на операционных системах Windows 7/XP Pro. Для описания результатов определяли квартили (Me, Q1—Q3) для ненормального распределения. Для оценки значимости использовали коэффициенты W-теста Шапиро—Уилка, Z-критерий Манна—Уитни, t-критерий Стьюдента. Критическим уровнем значимости приняли p<0,05. Для оценки корреляционных связей определяли критерий H (Краскела—Уоллиса).
Результаты
Группы были сопоставимы по возрасту и полу, различия были зарегистрированы по массе тела, SDS ИМТ и ИМТ (табл. 1).
Таблица 1. Антропометрическая характеристика детей обследуемых групп
| Показатель | 1-я группа (n=64) | 2-я группа (n=54) |
| SDS ИМТ | 2,8 [2,2:3,24] | 0,4 [–0,29:0,59]* |
| Возраст на момент исследования, годы | 14 [12,7:16] | 14 [12:17] |
| Девочки:мальчики | 32:32 | 27:27 |
| Масса тела, кг | 63,75 [50,85:82,92] | 41,1 [32,1:56,35]* |
| Рост, м | 1,70 [1,52:1,41] | 1,49 [1,41:1,63]* |
| ИМТ, кг/м2 | 27,3 [23,8:31,8] | 18,4 [17,1:20,8]* |
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — p<0,005.
По данным нейропсихологического тестирования у детей с ожирением отмечалось снижение показателей выполнения MoCA теста, т.е. у подростков отмечались признаки когнитивных нарушений, что подтверждалось как снижением баллов по тесту Равена, так и в пересчете на IQ. Следовательно, дети с ожирением имели баллы ниже средних показателей, тогда как во 2-й группе уровень соответствовал норме. При этом по версии 1 теста Рея в двух группах были значимые различия, а по версии 2 группы были сопоставимы (табл. 2). Кроме того, при проведении тестирования у детей 1-й группы отмечались флюктуация внимания и увеличение длительности выполнения тестов.
Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования у пациентов обследуемых групп
| Тест, баллы | 1-я группа (n=64) | 2-я группа (n=54) |
| MoCA | 22 [15:25] | 27 [27:28]* |
| Равена | 24 [9,5:32] | 32 [30:32]* |
| Коэффициент интеллекта, IQ | 82 [70,5:88] | 101 [96:103]* |
| Рея, версия 1 | 73 [63:79] | 81 [81:82]* |
| Рея, версия 2 | 13 [13:14] | 13 [13:13] |
При анализе нейроваскуляризации были зарегистрированы гипоперфузия в области белого вещества затылочной доли слева и ее усиление в зоне височной доли слева (рис. 1 на цв. вклейке).
Рис. 1. Гипоперфузия в области белого вещества затылочной доли слева, области височной доли слева.
В табл. 3 представлены данные бесконтрастной оценки перфузии у детей и подростков обследуемых групп.
Таблица 3. Данные бесконтрастной перфузии головного мозга в обследуемых группах
| Васкуляризация регионов головного мозга, мм3 | 1-я группа (n=64) | 2-я группа (n=54) |
| Лобная доля, серое вещество справа | 73 [67,5:87] | 74 [70:98] |
| Лобная доля, серое вещество слева | 74 [65,5:81,5] | 74 [68:84] |
| Лобная доля, белое вещество справа | 41 [31:48] | 33,5 [24:47] |
| Лобная доля, белое вещество слева | 35 [30:46] | 37,5 [27:46] |
| Теменная доля, серое вещество справа | 68 [61:88,5] | 71,5 [62:79] |
| Теменная доля, серое вещество слева | 75 [69,5:84,5] | 73,5 [63:83] |
| Теменная доля, белое вещество справа | 39 [33:45,5] | 36 [30:44] |
| Теменная доля, белое вещество слева | 40 [37:49] | 36,5 [35:43] |
| Затылочная доля, серое вещество справа | 74 [59:79,5] | 66 [53:80] |
| Затылочная доля, серое вещество слева | 65 [57,5:74] | 64,5 [54:78] |
| Затылочная доля, белое вещество справа | 40 [32:55] | 39 [32:47] |
| Затылочная доля, белое вещество слева | 42 [33,5:47] | 35 [26:39]* |
| Височная доля, серое вещество справа | 51 [42,5:63] | 53,5 [48:60] |
| Височная доля, серое вещество слева | 52 [45,5:64] | 57 [43:62] |
| Височная доля, белое вещество справа | 37 [31:51,5] | 41 [32:53] |
| Височная доля, белое вещество слева | 42 [34:48] | 53 [47:59]** |
| Скорлупа справа | 45 [35:50,5] | 40 [33:46] |
| Скорлупа слева | 41 [35:47] | 43 [36:49] |
| Амигдала справа | 42 [35,5:50,5] | 46 [39:48] |
| Амигдала слева | 44 [38,5:54] | 42 [36:48] |
| Хвостатое ядро справа | 51 [47,5:57,5] | 55 [46:63] |
| Хвостатое ядро слева | 53 [44,5:59,5] | 58,5 [47:68] |
| Бледный шар справа | 35 [31,5:39] | 36 [30:42] |
| Бледный шар слева | 34 [27:40,5] | 33 [27:37] |
| Таламус справа | 56 [50,5:70,5] | 66 [52:71] |
| Таламус слева | 54 [47:65,5] | 52,5 [42:63] |
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,005.
При оценке белого вещества по данным МР-трактографии отмечалось снижение фракционной анизотропии в области крючковидного пучка справа и слева (соединяет полюс височной области с орбитофронтальным регионом) у детей с избыточной массой тела (рис. 2 на цв. вклейке).
Рис. 2. Снижение фракционной анизотропии в области крючковидного пучка справа и слева.
На рис. 3 на цв. вклейке представлена трактография переднего комиссурального тракта, который интегрирует серое вещество височных долей правого и левого полушарий с целью координации их функции, а также заднего тракта (он играет роль в обработке речи при взаимодействии между правым и левым полушариями мозга, связывает претектальные ядра). При расчете было получено значимое уменьшение показателей фракционной анизотропии в 1-й группе.
Рис. 3. Снижение фракционной анизотропии в области переднего и заднего комиссуральных трактов.
Данные трактографии головного мозга у обследованных групп указаны в табл. 4.
Таблица 4. Результаты трактографии головного мозга у обследованных групп
| Показатель фракционной анизотропии в разных регионах головного мозга, с/мм2 | 1-я группа (n=64) | 2-я группа (n=54) |
| Кортикоспинальный тракт справа | 1056 [1042:1062] | 1046 [474:1060] |
| Кортикоспинальный тракт слева | 1052 [823:1089] | 1056 [1018:1062] |
| Нижний лобно-затылочный пучок справа | 1040 [992:1761] | 1045 [966:1828] |
| Нижний лобно-затылочный пучок слева | 1026 [996:1591] | 1051 [998:1376] |
| Верхний продольный пучок справа | 1036 [924:1055] | 1046 [474:1048] |
| Верхний продольный пучок слева | 1040 [910:1124] | 1026 [974:1061] |
| Нижний продольный пучок справа | 1060 [996:1062] | 1059 [974:1062] |
| Нижний продольный пучок слева | 1056 [480:1062] | 1062 [474:1074] |
| Крючковидный пучок справа | 986 [473:1046] | 1040 [948:1870]* |
| Крючковидный пучок слева | 1008 [474:1060] | 1048 [960:1878]* |
| Передний комиссуральный тракт | 870 [474:1034] | 1033 [944:1868]* |
| Задний комиссуральный тракт | 988 [474:1061] | 1062 [1016:1086] |
| Дугообразный пучок справа | 948 [463:1306] | 994 [814:1596] |
| Дугообразный пучок слева | 936 [471:1018] | 1015 [944:1638]* |
Примечание. * — p<0,05.
При проведении корреляционного анализа была выявлена связь ожирения и усиления перфузии в области серого вещества теменной (r=0,537, p=0,001) и височной (r=0,352, p=0,0038) долей, также снижения перфузии в амигдале справа (r=–0,381, p=0,024), при этом дети с ожирением хуже выполняли тест Рея, версия 1 (r=–0,383, p=0,023). С увеличением степени ожирения усиливалась васкуляризация серого вещества теменной (r=0,459, p=0,006) и височной (r=0,403, p=0,016) долей, снижалась перфузия амигдалы справа (r=–0,417, p=0,013), что сопровождалось ухудшением выполнения теста, определяющего IQ (r=–0,461, p=0,005). При оценке изменений нейропсихологических шкал были выявлены следующие ассоциации: усиление перфузии теменных долей серого и белого вещества справа и слева у детей с худшим выполнением MoCA теста и опросника Равена (r=–0,374, p=0,027; r=–0,443, p=0,008; r=–0,335, p=0,049; r=–0,334, p=0,050). При этом гиперперфузия серого вещества височной доли справа была ассоциирована с низким IQ (r=–0,380, p=0,024). Снижение перфузии в области бледного шара отмечалось у детей с низкими баллами по тесту Рея, версия 1 (r=–0,361, p=0,033). Уменьшение фракционной анизотропии было выявлено в области верхнего продольного пучка справа и слева при ухудшении выполнения тестов Равена и MoCA (r=–0,452, p=0,006; r=–0,399, p=0,018).
Обсуждение
Детский возраст — это критический период для развития нервной системы, особенно чувствительный к ряду факторов, связанных со здоровьем, которые могут оказывать влияние на головной мозг. Постнатальное развитие белого вещества включает дальнейшую миелинизацию аксонов за счет утолщения миелиновой оболочки, рост аксонов и увеличение размеров трактов. В частности, белое вещество необходимо для эффективной передачи информации между областями головного мозга в структурные сети, поддерживающие когнитивные функции и психическое здоровье [11, 12]. В проведенном исследовании у подростков с ожирением отмечалось изменение фракционной анизотропии трактов, соединяющих височные доли, которые участвуют в образовании долговременной памяти, а также в обработке визуальной и слуховой информации, способствуя пониманию языка, и претектальные ядра, ответственные за речь. При тематическом поиске были найдены единичные упоминания о функциональном значении этого тракта: так, прямая активация при субкортикальной стимуляции данного пути доминантного полушария не приводила к речевым нарушениям во время операции при использовании стандартных речевых тестов, но при этом он включает пути, обеспечивающие семантические процессы речи [13]. Полученные результаты согласуются с нейропсихологическими тестами, которые в группе детей с ожирением были выполнены значительно хуже, в том числе по доменам — вербальная и зрительная память. В литературе описано, что выполнение физических упражнений у детей и подростков с ожирением улучшало целостность белого вещества по сравнению с контрольной группой [14]. Хотя в другом исследовании не было обнаружено связи между физической подготовкой и показателями трактографии [15].
Снижение перфузии может отражать ухудшение способности кровеносных сосудов регулировать кровоток в ответ на изменяющиеся обстоятельства. Многофакторный регрессионный анализ показал, что исходный уровень общего кровотока в состоянии покоя ассоциирован с когнитивными нарушениями в молодом возрасте [16]. В проведенном исследовании у детей регистрировали гипоперфузию в области белого вещества затылочной доли слева и ее усиление в височной зоне также слева, что связано с компенсаторными механизмами, и известно, что эти зоны также участвуют в формировании когнитивного потенциала.
Заключение
Таким образом, у подростков с ожирением отмечены когнитивные нарушения, а также флюктуация внимания и увеличение длительности выполнения тестов, которые сопровождались нейровизуализационными изменениями, при этом перфузия значимо изменялась в регионах затылочной, височной долей и амигдалы. Эти изменения сопровождались снижением фракционной анизотропии в области крючковидного пучка, переднего и заднего комиссурального тракта, т.е. происходило снижение интеграции полушарий в височной, орбитофронатльной областях и промежуточного мозга. Полученные результаты вносят вклад в понимание фундаментальных механизмов нейропсихологических нарушений при ожирении в педиатрической практике с использованием малоинвазивных методик.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.