Введение

Несмотря на значительные успехи нейробиологии в ХХ веке, проблема рациональной активации функций центральной нервной системы (ЦНС) человека остается весьма актуальной. Научные достижения последних десятилетий, современный, постоянно совершенствующийся аппаратный парк позволяют расширить клинические показания к применению методов стимуляции головного мозга, найти оптимальные подходы к восстановлению и коррекции нарушенных функций мозга и систем регуляции внутренних органов, что имеет огромную практическую значимость для здравоохранения [1, 2].

Цель работы — анализ научных данных об использовании метода транскраниального воздействия при ожирении.

Материал и методы

Были проанализированы публикации в электронных базах данных (PubMed, eLIBRARY) за последние 20 лет, посвященные применению транскраниальных методик при ведении пациентов с ожирением и оценке их эффективности. Поиск осуществляли по ключевым словам на русском и английском языках: масса тела (body weight), индекс массы тела (Body Mass Index), ожирение (obesity), метаболический синдром (metabolic syndrome), пищевое поведение, транскраниальный (transcranial).

Был применен фильтр «исследования на людях» (Human Studies).

Результаты

Большинство ранних работ были посвящены оценке периферических (лабораторных) эффектов транскраниальной терапии.

К методу транскраниального воздействия (неинвазивной нейростимуляции головного мозга) относятся следующие методики: транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), транскраниальная магнитотерапия (ТкМт), транскраниальная электрическая стимуляция (ТЭС) и их сочетания. Эти методы широко используются в качестве профилактической терапии при нарушениях работы желудочно-кишечного тракта, расстройствах ЦНС, сердечно-сосудистой и других систем [3,4].

Использование транскраниального воздействия магнитным полем, электричеством в эндокринологической практике берет свое начало с изучения транскраниальной стимуляции эндорфинергических и антиноцицептивных структур головного мозга, точечного активирующего воздействия на подкорковые структуры с участием таких нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, как эндорфины и серотонин [5].

В настоящее время транскраниальные методики используются в комплексной терапии сахарного диабета 1-го и 2-го типов и их осложнений, нейроэндокринных нарушений у детей и взрослых, реабилитации пациентов с патологией щитовидной железы [5—7]. Особо привлекательным может быть использование этих методик в лечении ожирения.

Ожирение — это хроническое мультисистемное заболевание, связанное с избыточным накоплением жировой ткани в организме и обусловленное многими генетическими, физиологическими, психологическими и социальными факторами [8]. Всемирной организацией здравоохранения ожирение признано глобальной неинфекционной эпидемией, масштабы которой неуклонно растут, достигая более 2 млрд человек по всему миру [9]. Ожирение ассоциировано с развитием множества сопутствующих заболеваний, оказывающих негативное влияние на качество жизни пациентов, и сопряжено с высоким риском смертности [10].

Сердечно-сосудистые и метаболические осложнения при ожирении связаны с хронической активацией симпатической нервной системы, что является важным предиктором формирования цереброваскулярных нарушений и повреждений нейрональных структур ЦНС. Клиническими признаками данных расстройств прежде всего являются когнитивные нарушения разной степени выраженности [11—14]. По данным отечественных и зарубежных исследований последних лет, до 95% пациентов с ожирением имеют снижение концентрации внимания, уменьшение объема оперативной и кратковременной памяти, нарушение процессов переключения внимания [11, 12, 15]. Эти нарушения тесно связаны с наличием гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии у пациентов с ожирением [16].

Экспериментальные и клинические исследования с использованием диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии у пациентов с ожирением позволили выявить снижение объема серого и белого вещества в лобных отделах, передней поясной извилине, гиппокампе и базальных ганглиях, наличие участков глиоза, преимущественно в области гиппокампа. Выявлена аберрантная активация области гипоталамуса, миндалин и участков коры, включая островковую, орбитофронтальную, височную, поясную и префронтальную кору, вероятно, связанную с измененной схемой вознаграждения и метаболическими путями, включая передачу сигналов лептина и инсулина. Выявленные отклонения были ассоциированы с повышением маркеров системного воспаления (С-реактивного белка и фибриногена) и снижением когнитивных функций [17, 18].

В последние годы важная роль в развитии ожирения отводится эндоканнабиноидной системе — нейрорегуляторной эндогенной сигнальной системе, включающей каннабиноидные рецепторы 1-го и 2-го типов, их эндогенные лиганды, а также внутриклеточные сигнальные пути. Каннабионоидные рецепторы локализованы преимущественно в ЦНС (гиппокамп, кора головного мозга, мозжечок и базальные ганглии), а также в жировой, костной системе, желудочно-кишечном тракте. Данная система участвует в регуляции липидного и углеводного обменов, терморегуляции, контролирует пищевое поведение — потребление высококалорийной, насыщенной жирами, вкусной пищи приводит к гиперстимуляции эндоканнабиноидной системы [8, 19, 20]. В экспериментальных исследованиях получены данные, доказывающие, что накопление жира, особенно абдоминального, сопровождается усилением активности эндоканнабиноидной системы, увеличением экспрессии ее рецепторов и концентрации эндоканнабиноидов в плазме и жировой ткани. Агонисты и блокаторы каннабиноидных рецепторов, воздействуя на термогенную функцию белой жировой ткани, могут влиять на массу тела человека путем блокирования или стимуляции расхода энергии CB1-рецепторов, что имеет клиническое значение [21].

Традиционно в основе терапии ожирения лежат модификация образа жизни, соблюдение принципов рационального питания со снижением суточной калорийности рациона, расширение физической активности, а также медикаментозная терапия. Однако современная фармакотерапия не имеет эффективных препаратов, при помощи которых можно решить проблему ожирения и метаболического синдрома. Это и определяет сложности в достижении клинически значимого снижения массы тела и поддержания полученного результата и диктует необходимость поиска новых подходов к ведению пациентов с ожирением, включающих методики неинвазивной нейростимуляции. Безопасность и широкий спектр избирательности методов аппаратной физиотерапии, возможность бесконтактного воздействия, значительная глубина проникновения в ткани, форетические свойства, хорошая переносимость процедур, минимальное количество противопоказаний делают их особо востребованными в клинической практике [22].

ТкМт бегущим переменным магнитным полем воздействует на гипоталамо-гипофизарную область, что приводит к стимуляции супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и усилению выработки рилизинг-факторов. Трансцеребральное воздействие переменным магнитным полем на крупноклеточные нейроны гипоталамуса и прилегающие структуры головного мозга способствует активации нейроэндокринно-иммунной системы, увеличению активности холинэстеразы, что способствует усилению неспецифической резистентности организма, повышает функциональную активность нейронов и активирует микроциркуляцию мозговых структур [1, 23].

ТМС — методика неинвазивной стимуляции головного мозга, основанная на принципе электромагнитной индукции. Механизм лечебного воздействия основан на трансмембранном переносе ионов и их последующей активации. Выделяют два режима стимуляции: высокочастотный и низкочастотный режимы ТМС. Использование низкочастотного режима ТМС (частота стимуляции менее 1 Гц) приводит к увеличению синтеза гамма-аминомасляной кислоты в пределах ЦНС. Воздействие данного тормозного медиатора, в свою очередь, способствует межнейрональному ингибированию — снижению возбудимости церебральных нейронов [24]. Высокочастотный режим ТМС (частота стимуляции более 5 Гц), напротив, оказывает стимулирующее влияние на центральные структуры, увеличивая скорость межнейрональной передачи [25]. Ритмическая ТМС (рТМС) — это воздействие длительной серии импульсов с разной частотой (от 1 до 100 Гц). рТМС оказывает долговременную коррекцию возбудимости коры головного мозга за счет активации нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов [26].

ТЭС является неинвазивной методикой модуляции возбудимости головного мозга слабым постоянным током. Наиболее частыми областями для стимуляции являются первичная моторная кора и дорсолатеральная префронтальная кора головного мозга, а именно подкорковые структуры стресс-лимитирующей системы, вырабатывающие серотонин и эндорфины.

Механизм воздействия ТЭС зависит от длительности модуляции: при положительной стимуляции (анодная ТЭС) ток вызывает деполяризацию мембранного потенциала покоя, что повышает возбудимость нейронов и обеспечивает более спонтанное клеточное возбуждение; при отрицательной стимуляции (катодная ТЭС) ток вызывает гиперполяризацию мембранного потенциала покоя, что снижает возбудимость нейронов из-за уменьшения спонтанного возбуждения клеток [27]. Активация подкорковых структур вследствие этого воздействия сопровождается интенсивным выбросом в кровь, ликвор и мозг β-эндорфина, оказывающего как центральные, так и периферические эффекты.

Известно, что важным патогенетическим звеном формирования метаболического синдрома при ожирении является инсулинорезистентность. В работе В.К. Фролкова и соавт. (2016) показано, что одним из возможных способов преодоления инсулинорезистентности является активация процессов адаптогенеза [28]. Формирование реакции адаптации приводит к усилению энергетического обмена — это вторичная компенсаторная реакция, возникающая за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы после стрессорного воздействия. ТкМт, воздействуя на гипоталамические структуры, способствует увеличению мощности стресс-лимитирующих систем (эндогенных опиатов, ферментов антиоксидантной защиты), что приводит к усилению адаптогенеза, регрессу клинических проявлений метаболического синдрома и усилению неспецифической резистентности организма. В исследовании этих авторов также показано, что у взрослых пациентов с ожирением и метаболическим синдромом после 10 процедур ТкМт отмечено снижение уровня инсулина (p<0,001), глюкозы в сыворотке крови (p<0,001) и достоверное уменьшение коэффициента инсулинорезистентности (НОМА) на 23% (p<0,001) от исходного показателя [28].

В исследовании L. Luzi и соавт. [29] была оценена эффективность применения длительных курсов рТМС — 15 процедур 3 раза в неделю в течение 5 нед. По результатам исследования у пациентов, получивших лечение, было отмечено достоверное снижение массы тела и индекса массы тела (ИМТ) (p=0,012), по сравнению с плацебо-группой. Выраженных изменений со стороны лабораторных данных получено не было. Однако была выявлена значительная положительная корреляция между уровнем тревожности, депрессии и импульсивности у пациентов с ожирением и снижением уровня лептина (оценка 0,057, StErr 0,025, p=0,031). Полученные данные в совокупности позволили выдвинуть гипотезу о том, что модуляция нескольких нейроэндокринных параметров посредством рТМС способна оказывать влияние не только на метаболические параметры, но и на центральные структуры — индуцировать контроль пищевого поведения и, следовательно, потерю массы тела.

В работе A.A. Benkov и соавт. [30] описан авторский опыт применения методик ТкМт, ТЭС, а также их комбинации у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. По результатам исследования у пациентов, получивших 10 процедур ТкМт, были получены выраженные изменения системных проявлений метаболического синдрома: снижение ИМТ на 3,6% (p<0,05) и артериального давления на 9% (p<0,05), индекса инсулинорезистентности на 19,4% (p<0,05), а также незначительное увеличение секреции кортизола — 11,4% (p<0,05). Терапевтический эффект ТкМт в данном случае рассматривался как проявление неспецифической стрессорной реакции, оказывающей важную роль в организации адаптационных процессов.

В этом же исследовании у пациентов, получивших 10 процедур ТЭС, было отмечено значительное снижение коэффициента атерогенности и индекса инсулинорезистентности — на 14,3 и 14,2% соответственно (p<0,05). Не было обнаружено существенных изменений ИМТ, показателей артериального давления, концентрации липидов крови, в то время как зарегистрировано небольшое снижение выработки кортизола (p<0,05). Помимо этого, ТЭС способствовала активации антиоксидантных и микроциркуляторных процессов в организме — уровень малонового диальдегида у пациентов снизился на 11,5%, а уровень оснований Шиффа — на 19,3%, наблюдалось повышение активности антиоксидантных ферментов — каталаза и супероксиддисмутаза увеличились на 13,2 и 18,6% соответственно (p<0,05). Данное наблюдение позволяет рассматривать теорию антиоксидантного механизма развития инсулинорезистентности, обусловленного перекисными модификациями рецепторов тканей органов-мишений [30].

При одновременном применении ТЭС и ТкМт были получены значительные изменения практически по всем показателям углеводного и липидного обменов, отмечены синергические эффекты представленных методик, что указывает на хорошую перспективу комбинированного использования физиотерапевтических методик в борьбе с ожирением и метаболическим синдромом [30].

Высокая результативность в снижении массы тела и нормализации гормонального статуса продемонстрирована и при комбинированном применении ТкМт и ТЭС у детей и подростков с ожирением. Была проведена оценка эффективности разных методов терапии ожирения у детей подросткового возраста. В подгруппу A были включены 22 мальчика-подростка в возрасте 12—17 лет с ожирением, которые в качестве лечебных мероприятий прошли обучение в школе контроля массы тела, а пациенты подгруппы B (21 подросток), помимо посещения школы по модификации образа жизни, получили 15 процедур ТкМт в сочетании с ТЭС. Через месяц после проведенной терапии в подгруппе В была достигнута выраженная положительная динамика массы тела пациентов по сравнению с подгруппой A, не получившей терапию. Отмечено улучшение нейрогормональных показателей: повышение уровня бета-эндорфина, снижение уровня кисспептина, лептина, пролактина и эстрадиола на фоне физиологичного увеличения содержания тестостерона (p<0,05). Нормализация этих показателей сопровождалась достоверным снижением ИМТ и улучшением метаболических показателей (p<0,05), чего не было получено в подгруппе A [31].

Важное место в патогенезе ожирения занимает теория «гормонально-активной» жировой ткани. Известно, что при избытке висцерального жира в организме человека повышается выработка гормонально-активных веществ — адипокинов (лептин, адипонектин, резистин и др.), имеющих важное значение в развитии инсулинорезистентности и формировании хронического вялотекущего воспаления за счет увеличения молекул межклеточного взаимодействия — цитокинов (фактор некроза опухолей альфа, интерлейкин-6 и др.). В работе М.В. Антонюк и соавт. [32] описан опыт применения ТЭС у пациентов с ожирением и бронхиальной астмой. В исследовании у пациентов, получивших курс ТЭС из 10 процедур, отмечалось достоверное снижение провоспалительных фракций цитокинов (p<0,05). Также получено значимое снижение уровня лептина — гормона, находящегося в прямой зависимости от количества жировой ткани (p<0,05). Уровень адипонектина — гормона, принимающего участие в окислении и расщеплении жиров, напротив, достоверно повысился в основной группе (p<0,05), что снижало вероятность отложения висцерального жира. Индекс соотношения лептин/адипонектин, отражающий баланс адипокинов, после курса снизился на 53% от исходного (p<0,05), что указывало на снижение гормональной активности жировой ткани, вероятно, обусловленное уменьшением степени хронического вялотекущего воспаления.

В 2017 г. A. Kistenmacher и соавт. опубликовали результаты собственного проспективного исследования, посвященного влиянию ТЭС на гомеостаз глюкозы у здоровых лиц. По результатам исследования у соматически здоровых взрослых мужчин, получивших 8 процедур ТЭС, было отмечено стойкое снижение уровня глюкозы в сыворотке крови, а также показателей церебрального энергетического метаболизма: аденозинтрифосфатазы и фосфокреатинина (F_{(5,125, 71,749)}=4,071, p=0,002), что указывало на снижение уровня глюкозы за счет инсулиннезависимого механизма [33].

В 2021 г. коллектив отечественных авторов во главе с С.В. Токаревой опубликовал результаты пилотного исследования, посвященного изменению метаболизма глюкозы у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа на фоне применения ТЭС. По результатам исследования, у пациентов, получивших два курса (24 процедуры за 2 мес) транскраниальной терапии достоверно снизился базальный уровень глюкозы в крови (8,6±1,4 и 7,3±1,1 ммоль/л исходно и после терапии соответственно), отмечено снижение массы тела (98,9±2,3 и 92,4±2,6 кг соответственно), а также субъективное ощущение аппетита. Полученные эффекты авторы связывали с нормализацией центральных механизмов регуляции [24].

В 2022 г. похожий эффект от применения ТЭС был описан в работе C. de Araujo и соавт.: у пациентов с ожирением при применении курса из 20 процедур ТЭС было отмечено выраженное положительное влияние на гомеостаз глюкозы. Получено достоверное снижение уровня глюкозы и инсулина в сыворотке крови (−7,8 мг/дл (95% ДИ от −14,0 до −1,6 мг/дл) и −7,7 мкМЕ/мл (95% ДИ −13,9 до −1,6 мкМЕ/мл)), что указывало на возможность применения данной методики в борьбе с инсулинорезистентностью у пациентов с ожирением [34].

Эффективность ТЭС была описана и в работе С.А. Занина и соавт. (2022). В эксперименте ТЭС снижала уровень глюкозы в крови и дисфункции β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что способствовало нормализации фаз секреции инсулина. Также применение ТЭС у пациентов с ожирением и метаболическими синдромом способствовало повышению уровня адипонектина, что оказывало благоприятное действие на нейроиммуно-эндокринную систему [35].

Приведенные выше исследования, преимущественно, были сосредоточены на оценке опосредованных периферических эффектов транскраниальной терапии — регистрации изменения лабораторных показателей пациентов. При этом не изучались прямые центральные эффекты воздействия указанных методик.

Одним из важнейших факторов патогенеза ожирения является нарушение пищевого поведения, центральная регуляция которого осуществляется при активном участии дорсолатеральной префронтальной коры головного мозга. В работе D. Val-Laillet и соавт. у пациентов с ожирением описано снижение основного метаболизма в префронтальной коре головного мозга и полосатом теле, а также дофаминергические изменения параллельно с повышенной активацией областей мозга, отвечающих за вознаграждение, в ответ на вкусовые сигналы пищи. Выявленное повышение чувствительности области вознаграждения, вероятно, способствует увеличению тяги к пище, что, в свою очередь, является патогенетическим звеном развития ожирения. Неинвазивное воздействие на префронтальную область коры головного мозга может способствовать усилению когнитивного контроля тяги к еде и перееданию, что может явиться одним из перспективных способов модулирования пищевого поведения [36].

В 2017 г. C.J. Lowe и соавт. были опубликованы результаты первого метаанализа исследований, посвященных изучению эффективности различных вариантов неинвазивной транскраниальной стимуляции участков дорсолатеральной префронтальной коры головного мозга на пищевое поведение. Результаты исследования показали умеренный статистически значимый эффект модуляции на тягу к еде уже при однократной сессии рТМС (g=−0,834; p=0,008) [36]. Установлено, что применение рТМС или ТЭС обладает умеренным влиянием на влечение к пище (g=−0,516; p=0,037) [37, 38].

В исследовании [39], посвященном оценке влияния однократной и многосессионной неинвазивной стимуляции головного мозга на потребление пищи у лиц с расстройствами пищевого поведения и ожирением, продемонстрировано наличие положительной линейной связи между числом процедур рТМС и снижением тяги к потреблению пищи. При этом видимого эффекта при однократном воздействии на дорсолатеральную префронтальную кору головного мозга обнаружено не было, что указывало на прогрессирование эффективности методики в зависимости от выраженности воздействия и кратности применения.

В работе [40] показан эффект применения анодной ТЭС на ощущение аппетита у пациентов с ожирением. При проведении одноцентрового рандомизированного исследования у пациентов основной группы отмечено достоверное снижение аппетита, по сравнению с плацебо-группой (Hedge’s g=0,48; p=0,043).

В рандомизированном двойном слепом частично-контролируемом исследовании [41] была оценена эффективность динамики снижения массы тела у пациентов с ожирением после применения длительного курса (3 нед) ТМС. По результатам исследования у пациентов основной группы, наблюдавшихся в течение 1 года, было отмечено стойкое снижение массы тела (−7,83±2,28 кг; p=0,0009) и ИМТ (−2,83±0,83 кг/м²; p=0,0009) по сравнению с плацебо-группой, не получившей курса магнитотерапии. Результаты исследования указывают на эффективность применения ТМС в комплексной терапии ожирения и свидетельствуют о долгосрочном сохранении результатов лечения.

В исследовании отечественных авторов, П.И. Кузнецова и соавт. [42], при применении навигационной рТМС у 2 пациенток с морбидной формой ожирения, рефрактерной к фармакотерапии, после курса из 18 процедур через 3 мес после проведенного лечения отмечено снижение массы тела: минус 7 кг в первом клиническом случае (исходно 113 кг, через 3 мес 106 кг) и минус 12,7 кг во втором клиническом случае (исходно 135,5 кг, через 3 мес 122,8 кг). При оценке ощущения аппетита обе пациентки отмечали уменьшение калорийности потребляемой пищи, субъективное снижение выраженности гиперфагии в вечернее время, а также снижение пристрастия к сладкой пище. По данным функциональной МРТ, выполненной пациенткам после терапии, было выявлено снижение биоэлектрической активности в проекции левой дорсолатеральной префронтальной коры головного мозга, которое может быть расценено как основа изменения пищевого поведения.

Заключение

Таким образом, по данным изученных источников литературы можно сделать вывод о том, что применение транскраниальных методик оказывает положительное влияние на все уровни дизрегуляции у пациентов с ожирением: как центральные, так и периферические. Сочетание различных методик транскраниального воздействия приводит к потенцированию эффектов, что способствует повышению результативности терапии.

Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена в рамках проекта перспективного научного исследования «Разработка программ персонифицированного лечения детей с ожирением» №SSMU-2022-006».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.