Выявление прогностически значимых маркеров ранней диагностики ожирения и метаболических нарушений

Ожирение является глобальной эпидемией XXI века, высокий уровень распространенности которой тесно коррелирует с ростом показателей смертности [1]. С ожирением как с основным фактором риска смертности связывают около 5 млн смертей во всем мире ежегодно [2]. В настоящее время в мире около 2 млрд человек страдают ожирением или имеют избыточную массу тела [3]. В России диагноз «ожирение» имеет каждый четвертый житель, и за последние 5 лет доля россиян с этим диагнозом выросла на 30% [4].

Ожирение увеличивает вероятность возникновения заболеваний и состояний, которые связаны с повышенной смертностью. К ним относятся сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), метаболический синдром (МС), хроническая болезнь почек (ХБП), гиперлипидемия, гипертония, неалкогольная жировая болезнь печени, некоторые виды рака, обструктивное апноэ во сне, остеоартрит и депрессия [5].

Основные механизмы развития ожирения остаются не до конца изученными, однако многими авторами признается мультифакторный генез этого заболевания [4]. Ожирение характеризуется увеличением массы висцеральной жировой ткани, которая секретирует большое количество адипоцитокинов, в частности, лептина, способного проявлять провоспалительную активность, оказывать протромбогенное действие, а также снижать рецепторную чувствительность тканей к инсулину [6]. Исследованиями последних лет установлена тесная связь ожирения с хроническим слабовыраженным воспалением в различных тканях, включая не только жировую ткань, но и скелетные мышцы, печень, островки поджелудочной железы, кишечник и головной мозг [7]. Принято считать, что в воспалении, связанном с ожирением, могут участвовать как врожденные, так и адаптивные иммунные клетки [8]. Огромный вклад в формирование ожирения вносит изменившийся характер образа жизни и питания, а также генетические и эпигенетические факторы, играющие решающую роль в определении предрасположенности человека к набору массы тела [9].

Терапия собственно ожирения и коморбидных с ним патологических состояний создает дополнительную нагрузку на системы здравоохранения, поскольку медицинские расходы у лиц с ожирением на 30% выше, чем у людей с нормальным индексом массы тела (ИМТ) [5]. Наблюдаемое каждое десятилетие удвоение общих расходов на здравоохранение превращает лечение последствий ожирения в дорогостоящую задачу для пациентов. С учетом рисков, связанных с ожирением на протяжении всей жизни, выявление ранних предикторов является первоочередной задачей профилактики.

Цель исследования — оценка прогностической значимости лабораторных показателей, функциональных проб и данных инструментальных методов обследования для ранней диагностики ожирения и связанных с ним метаболических нарушений.

Исследование было проведено на базе Научно-клинического центра №1 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» при участии 77 пациентов (43 мужчин и 34 женщин) в возрасте от 33 до 65 лет (в среднем 54,5±6,4 года).

Критериями включения в исследование являлись: подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании; возраст от 20 до 70 лет (включительно); наследственная склонность к ожирению; способность посетить все запланированные визиты и назначаемые процедуры и исследования.

Критериями невключения в исследование служили: соматические заболевания в стадии декомпенсации; обострение имеющихся хронических заболеваний; заболевания центральной нервной системы нейродегенеративного характера; тяжелые психологические/психиатрические состояния; острые воспалительные заболевания суставов пораженной верхней конечности; лихорадка; наличие костных протезов; противопоказания для методов медицинской реабилитации, включенных в исследование; наличие в анамнезе туберкулеза (легочный и внелегочный), онкологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, кожных заболеваний (пузырчатка, псориаз, экзема, атопический дерматит; подтвержденные носители ВИЧ или гепатита B или C; длительное применение (более 14 сут) иммунодепрессантов, системных глюкокортикостероидов или иммуномодулирующих препаратов в течение 6 мес, предшествующих исследованию; злокачественные новообразования в течение последних 5 лет; клинически значимые отклонения в результатах лабораторных анализов.

Критериями исключения из исследования были: отказ пациента от участия в исследовании; одновременное участие в других клинических исследованиях; непереносимость факторов, воздействие которых предусмотрено протоколом проведения исследования.

Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на проведение специального научного обследования и лечения с обработкой их персональных данных (в соответствии с ГОСТ Р 14155—2014). Протокол исследования был утвержден локальным этическим комитетом ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Протокол №5 от 14.04.2023).

Все пациенты подвергались комплексному клинико-лабораторному и функциональному обследованию, включающему общий и расширенный биохимический анализ крови; определение состава тела (биоимпедансометрии) а также артериального давления (АД) и ИМТ с использованием системы InBody (Германия); определение жесткости артерий методом объемной сфигмографии на аппарате VaSera VS-2000 (Fukuda Denshi, Япония); дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ДС БЦА) при помощи датчиков частотой 7—14 МГц на ультразвуковых сканерах Logiq S8 и VIVID-7 (GE, США).

Дизайном исследования предусматривалось трехкратное обследование пациентов с интервалом в 6 и 12 мес.

Для поиска предикторов ранней диагностики ожирения и связанных с ним метаболических нарушений был использован алгоритм построения математической модели множественной регрессии (МММР) [10]. В качестве результирующего признака (зависимой переменной) выступала динамика ИМТ (ΔИМТ) и индекс инсулинорезистентности (HOMA) при мониторировании морфофункционального состояния пациентов в течение первого года наблюдения. Перечень независимых переменных, которые задействовали в построении МММР, представлен в табл. 1.

Таблица 1. Перечень зависимых переменных, используемых в построении математической модели множественной регрессии

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica, версия 14.0 (США).

За 12 мес наблюдения прирост ИМТ у 77 пациентов составил от 0,29 до 1,54 ед. (в среднем, 0,93±0,02 ед.). Динамика HOMA также сопровождалась увеличением индекса в среднем на 0,27±0,01 ед.

На начальном этапе построения математической прогнозной модели была сформирована матрица независимых переменных, включающая параметры, характеризующие биохимический статус пациентов, выраженность системного воспаления, состав тела, а также жесткость артерий и состояние КИМ ОСА. Выбор наиболее информативной совокупности независимых переменных, выполняющих функцию предикторов, предусматривает достижение максимального аддитивного эффекта в объяснении дисперсии результирующего признака. Для решения этой задачи была оценена степень коллинеарности между параметрами объясняющих переменных. По результатам корреляционного анализа из списка потенциальных предикторов были выведены переменные, тесно коррелирующие с другими показателями (r≥0,7). Наличие дублирующих факторов не добавляет информативности при построении модели МММР, однако способно снизить качество прогноза за счет увеличения доли остаточной (необъясненной) дисперсии. При этом предпочтение отдается переменной, которая, проявляя высокую взаимосвязь с результирующим признаком, проявляет наименьшую корреляцию с другими независимыми факторами. Принципиальным результатом такого подхода выступает повышение уровня детерминации зависимых переменных (R²), а также статистическая надежность самой модели МММР [10].

По результатам анализа коллинеарности объясняющих факторов были составлены матрицы независимых переменных, участвующих в детерминации выделенных результирующих признаков: ΔИТМ и HOMA (табл. 2).

Таблица 2. Перечень независимых переменных, выделенных для ранней диагностики ожирения и метаболических нарушений после проведения интеркорреляционного анализа

Построение собственно модели МММР базировалось на результатах отбора независимых факторов, проведенного с помощью метода последовательной проверки гипотез. Согласно данному алгоритму, тот независимый фактор, использование которого повышает степень прогноза результирующего признака, выступает переменной в множественном уравнении регрессии, выполняя функцию предиктора. Использование последовательного анализа по сравнению с алгоритмами одновременного ввода или метода анализа иерархий, по мнению ряда исследователей, обеспечивает достижение наибольшей информативности и прогнозной точности [11].

В результате применения алгоритма последовательной проверки гипотез для ранней диагностики ожирения по приросту ИМТ были выделены три независимых переменных (предикторы):

— индекс системного воспалительного ответа (SIRI);

— триглицеридно-глюкозный индекс (TyG);

— уровень лептина в крови (Lep).

Применительно к метаболическим нарушениям, тесно взаимосвязанным с ожирением и составляющим основу метаболического синдрома, применение метода последовательного анализа позволило выявить следующий кластер предикторов:

— коэффициент атерогенности (KA);

— уровень малонового диальдегида в крови (MDA);

— индекс системного воспаления (SII);

— индекс округлости тела (BRI);

В общем виде математическая модель множественной регрессии будет иметь следующий вид:

— для раннего прогноза ожирения:

ΔИТМ=β₀+β₁·SIRI+β₂·TyG+β₃·Lep;

— для прогноза развития метаболических нарушений:

HOMA=β₀+β₁·KA+β₂·MDA+β₃·SII+β₄·BRI,

где β₀ — константа, β₁—β₄ — регрессионные коэффициенты для соответствующих переменных.

В табл. 3 и 4 представлены основные математические параметры уравнения множественной регрессии.

Таблица 3. Предикторы ранней диагностики ожирения и характеристики уравнения множественной регрессии

Примечание. R²=0,68; p<0,05.

Таблица 4. Предикторы развития метаболических нарушений и характеристики уравнения множественной регрессии

Примечание. R²=0,75; p<0,05.

Таким образом, уравнение множественной регрессии имеет вид:

— для ранней диагностики ожирения:

ΔИТМ=−0,64+0,31·SIRI+0,10·TyG+0,03·Lep;

— для прогноза развития метаболических нарушений:

HOMA=−2,27+0,30·KA+0,17·MDA+0,002·SII+0,46·BRI.

Коэффициенты детерминации (R²), рассчитанные для указанных моделей, составили 0,68 (для ранней диагностики ожирения) и 0,75 (для развития метаболических нарушений), что отражает достоверно достаточно высокую долю объясненной дисперсии для результирующих признаков (p<0,05).

Заключительный этап исследования предусматривал проверку точности МММР в отношении прогноза нарастания ИМТ и уровня HOMA. Полученные результаты представлены в табл. 5 и 6.

Таблица 5. Классификационная матрица по результатам поверки прогноза развития ожирения

Таблица 6. Классификационная матрица по результатам поверки прогноза инсулинорезистентности

Необходимо отметить высокие значения точности прогноза в отношении нарастания ИМТ для обследованных лиц, имеющих изначально разный уровень ИМТ. Применительно к прогнозу HOMA прогностическая точность модели несколько снижалась по мере увеличения резистентности к инсулину, оставаясь при этом достоверной.

Нежелательные явления. Нежелательные явления в ходе проведения исследования не зафиксированы.

Патогенетическая значимость выявленных предикторов проявляется их участием в формировании и прогрессирования ожирения и связанных с ним метаболических нарушений. Так, в частности TyG, отражающий соотношение глюкозы и триглицеридов, является проверенным суррогатным маркером инсулинорезистентности [12]. Кроме того, по результатам эпидемиологических исследований сделан вывод об информативности TyG в отношении риска ССЗ и СД2 [13, 14]. В ряде исследований показана информативность TyG при ожирении [15]. Объединяющим механизмом ожирения и TyG выступает способность жировой ткани секретировать воспалительные цитокины, адипокины и активные формы кислорода, способствуя возникновению различных метаболических проблем [16, 17].

Патогенетическое значение лептина состоит в том, что он, регулируя потребление пищи и массу тела, играет важную роль в управлении энергетическим обменом и запуске провоспалительных иммунных реакций [18]. В настоящее время общеизвестной является тесная связь гиперлептинемии с ожирением [19]. По мнению Y. Zhang и соавт., лептин является продуктом гена ожирения [20]. Показаны сильные положительные ассоциации между уровнями лептина в плазме и процентным содержанием жира в организме [21]. Повышенный уровень лептина в крови и резистентность к снижению массы тела являются двумя характеристиками типичного ожирения [19, 22]. У лиц с ожирением на уровне генов в жировой ткани наблюдается сверхэкспрессия лептина [23]. Этот адипокин в структурном отношении гомологичен ряду провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, LIF и др.), что позволяет рассматривать лептин цитокиноподобной субстанцией [24].

Во многих проведенных исследованиях показано, что ожирение представляет собой хронический субклинический воспалительный процесс, и оценка циркулирующих провоспалительных параметров имеет решающее значение для диагностики и прогноза осложнений этого заболевания [25—27]. SIRI, определяемый при подсчете трех типов клеток крови (нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов), представляет собой маркер, используемый для более полного понимания воспалительной реакции организма [28]. В проведенных исследованиях доказано существование выраженной связи между SIRI и рядом обусловленных ожирением метаболических заболеваний, таких как стеатоз печени, СД2, гиперлипидемия и МС [25, 29]. По мнению D.A. Jaitin и соавт., при выраженной пролиферации и гипертрофии адипоцитов активируются врожденные иммунные клетки, способствуя провоспалительной жировой микросреде [30]. Наблюдаемые при этом повышенные воспалительные и метаболические потребности вызывают изменения в провоспалительных цитокинах, адипокинах, свободных жирных кислотах и других маркерах, в результате чего нарушается органно-тканевой гомеостаз. В этих условиях увеличение периферических лейкоцитов служит маркером воспаления, а изменения в моноцитах, нейтрофилах и лимфоцитах связаны с ожирением.

Патогенетическое значение выявленных предикторов метаболических нарушений, обусловленным ожирением, проявляется участием в ряде типических патологических процессов, инициируемых в условиях накопления жировой ткани. К таковым следует отнести оксидативный стресс, представляющий собой нарушение баланса между образованием активных форм кислорода (АФК) и защитным потенциалом антиоксидантных факторов, направленным на предотвращение окислительной агрессии [31]. Оксидативный стресс в сочетании с хроническим воспалением лежит в основе развития метаболических заболеваний при ожирении [32, 33]. Маркером оксидативного стресса выступает избыточное накопление вторичного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида. В качестве основных механизмов избыточной генерации АФК при ожирении, согласно S.K. Masenga и соавт., рассматриваются системное воспаление, избыточный уровень адипокинов (в частности лептина), потребление пищи с высоким содержанием жиров и углеводов, дефицит витаминов [34]. Конкретными внутриклеточными путями, активирующими генерацию супероксида и приводящими в этих условиях к оксидативному стрессу, выступают реакции окислительного фосфорилирования, автоокисления глицеральдегида, активации протеинкиназы C и активации полиоловых и гексозаминовых путей [35].

В тесной взаимосвязи с ожирением находится дислипидемия, играющая роль в развитии метаболических сопутствующих заболеваний. Интегративным критерием риска развития атерогенных нарушений, обусловленных ожирением, выступает КА, отражающий взаимоотношение про- и антиатерогенных фракций липопротеидов. Атерогенез при ожирении связывают с высвобождением воспалительных факторов (к числу которых относятся и некоторые адипокины), повышенной активностью моноцитов и макрофагов, характерной для системного воспаления, а также развитием эндотелиальной дисфункции [36—45].

Выявленная предикторная значимость SII указывает на роль воспаления в формировании метаболических нарушений. Согласно данным J.C. Purdy и J.J. Shatzel, с увеличением ИМТ наблюдается тенденция к росту клеток миелоидного ростка, ответственных за воспаление [46]. В исследовании, выполненном Y. Zhou и соавт., показано, что SII является комплексным прогностическим параметром, который объединяет периферические нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, обеспечивая более полную оценку воспалительного процесса организма и иммунной функции. Авторы считают, что мониторирование SII позволит не только оценить воспалительный статус людей с ожирением, но и контролировать уровень их здоровья в условиях развития метаболических осложнений. Согласно результатам D.M. Nicoară и соавт., индекс SII оказался диагностически информативным в оценке выраженности метаболических нарушений у детей с ожирением. Кроме того, SII был положительно связан с биомаркерами кардиометаболического риска [47].

Заслуживает внимания прогностическая информативность антропометрического BRI. Являясь альтернативным индикатором ожирения, BRI определяется жировой прослойкой тела и процентным содержанием жира в организме. Согласно данным E. Sadeghi соавт., этот индекс является самым сильным предиктором риска СД2 [43]. В то же время установлена высокая информативность BRI в прогнозе риска развития артериальной гипертензии [38]. По мнению Y. Chang и соавт., этот индекс более точно характеризует долю жира и висцеральной жировой ткани в организме, что позволяет улучшить точность прогнозирования ССЗ [49].

В целом результаты выполненного исследования по построению математических моделей множественной регрессии для прогноза ожирения и связанных с ним метаболических нарушений позволили выделить два кластера предикторов. Прогноз риска развития ожирения строится на использовании индекса системного воспалительного ответа, триглицеридно-глюкозного индекса и уровня лептина в крови. Информативными биомаркерами метаболических нарушений, обусловленных ожирением, выступают коэффициент атерогенности, уровень малонового диальдегида в крови, индекс системного воспаления и индекс округлости тела. Высокая информативность выделенных предикторов доказана результатами проверки разработанных информационных моделей на точность прогностического ответа.

Исследование выполнено в рамках НИР, шифр FURG-2023-0068.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Корчажкина Н.Б., Котенко К.В.; сбор и обработка материала — Михайлова А.А., Решетова И.В., Бадимова А.В.; статистический анализ информации — Фролков В.К., Нагорнев С.Н.; написание текста — Нагорнев С.Н., Корчажкина Н.Б.; редактирование — Котенко К.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.