Хроническое воспаление при ассоциированных с ожирением заболеваниях

Ожирение является значимым фактором риска развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2-го типа, неалкогольной жировой болезни печени, остеоартрита, болезни Альцгеймера и некоторых онкологических заболеваний (рака молочной железы, яичников, предстательной железы, печени, почек и толстой кишки) [1]. В дополнение к названной патологии появляется все больше доказательств, что ожирение влияет на функцию иммунной системы. Эпидемиологические данные подчеркивают связь между ожирением и аллергическими и иммуноопосредованными заболеваниями, такими как астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит (РА), псориаз, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и др.[2, 3].

Жировая ткань идентифицирована как метаболически динамичный эндокринный орган и продуцент ряда гормонов, цитокинов, хемокинов, факторов роста и белков комплемента. Дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных агентов при ожирении приводит к стерильному хроническому воспалению слабой степени в жировой ткани. Этот воспалительный процесс проявляется системно, характеризуется хронической малоинтенсивной реакцией и значительно отличается от классического механизма воспаления при повреждении тканей [4].

Цель исследования — проанализировать патофизиологическую взаимосвязь хронического воспаления с заболеваниями, ассоциированными с ожирением.

Поиск опубликованных данных проводился в электронной базе данных MedLine (PubMed) и eLibrary. Для поиска англоязычных статей использованы ключевые слова «obesity», «inflammation», «chronic inflammation», «adipokines», «arterial hypertension», «bronchial asthma», «oncological diseases», «cardiometabolic diseases», «thyroid gland». Для поиска русскоязычных статей использованы ключевые слова «ожирение», «воспаление», «хроническое воспаление», «адипокины», «артериальная гипертензия», «гипотиреоз», «бронхиальная астма», «онкологические заболевания», «щитовидная железа». Оценка приемлемости англоязычных оригинальных источников осуществлялась в несколько этапов: просматривались заголовки, аннотации и полнотекстовые статьи. Кроме того, осуществлялся дополнительный поиск ссылок из документов. Публикации отдельных наблюдений, исследования на животных, а также статьи, в которых приведены предварительные результаты исследования или дублировались результаты исследований, исключены из анализа.

Макрофаги являются наиболее распространенным типом иммунных клеток в жировой ткани. Количество макрофагов варьирует от 5—10% у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ) до 40—50% при ожирении [5]. Все макрофаги жировой ткани можно разделить на тканевые резидентные и моноцитарные «рекрутированные» макрофаги. Ожирение способствует миграции моноцитов из кровотока и рекрутированию макрофагов в жировую ткань [6]. Кроме того, ожирение изменяет фенотип и распределение макрофагов. Макрофаги условно можно разделить на две подгруппы в зависимости от мембранного антигена и секреции цитокинов: классически активированный тип M1 и альтернативно активированный тип M2. Тип M1 играет провоспалительную и антибактериальную роль; он экспрессирует рецептор для медиаторов воспаления, таких как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гамма-интерферон (IFN-γ) и липополисахариды. И наоборот, фенотип M2 индуцируется противовоспалительными молекулами интерлейкинами (IL)-13, IL-10, IL-4 и M-CSF, проявляет противовоспалительные и антипаразитарные свойства [7].

Поляризация макрофагов в жировой ткани человека зависит от состояния питания. У субъектов с нормальной массой тела баланс эозинофилов, T-лимфоцитов и естественных киллеров способствует поляризации в направлении типа M2. Эти макрофаги в благоприятной среде оказывают гомеостатическое действие, регулируя клеточную пролиферацию, отложение внеклеточного матрикса и удаляя клеточный дебрис в стромальном матриксе. У пациентов с ожирением окислительный стресс, некротический клеточный дебрис и перегрузка свободными жирными кислотами приводят к поляризации в направлении фенотипа M1. В отличие от M2, макрофаги M1 не мигрируют в стромальном матриксе, они имеют тенденцию создавать агрегаты, окружающие некротические адипоциты, типичной короноподобной структуры [8]. У людей количество макрофагов M1 напрямую коррелирует с системным воспалением, резистентностью к инсулину, диабетом 2-го типа и стеатозом печени [9].

Второе по величине подмножество иммунных клеток в жировой ткани представлено T-лимфоцитами. В дисфункциональной жировой ткани картина субпопуляции T-лимфоцитов поляризована в сторону провоспалительной активности, то есть Th1, Th17 и CD8+ преобладают над противовоспалительными Th2 и Treg [10].

Нейтрофилы, тучные клетки и дендритные клетки составляют небольшую долю иммунных клеток в жировой ткани. Тем не менее они играют важную роль в усилении воспалительного процесса посредством секреции провоспалительных медиаторов. Количество эозинофилов, способствующих M2 и Th2 и подавляющих воспалительные стимулы, напротив, уменьшается [11].

Выдвинуто несколько гипотез о том, какие патофизиологические механизмы связывают ожирение и хроническое воспаление.

Увеличение количества жировой ткани ведет к локальной гипоксии и индукции сигнального пути HIF-1. Известно, что HIF-1α входит в семейство транскрипционных факторов HIF, которые отвечают на снижение клеточной оксигенации. При ожирении адипоциты становятся гипертрофированными, и сопутствующее относительное снижение васкуляризации предрасполагает их к гипоксии из-за ограничений в диффузии кислорода из сосудистой системы [12]. Ожирение, вызванное питанием с высоким содержанием жиров, вызывает экспрессию адениннуклеотидтранслоказы 2 (ANT2), белка, разобщающего внутреннюю мембрану митохондрий, который увеличивает потребление кислорода адипоцитами [13].

Дисбаланс популяций макрофагов жировой ткани вносит вклад в развитие хронического воспаления. В жировой ткани человека без ожирения преобладают альтернативно активированные макрофаги (M2), которые секретируют противовоспалительные цитокины [14]. При ожирении происходит накопление классически активированных макрофагов (M1), характеризующихся поверхностной экспрессией CD11c и экспрессией провоспалительных цитокинов [15, 16]. Секреция этих факторов активирует несколько путей передачи воспалительных сигналов в макрофагах и адипоцитах, которые необходимы для индуцированной ожирением резистентности к инсулину [14].

Длительная циркуляция липотоксических веществ при ожирении нарушает способность белка эндоплазматического ретикулума сворачиваться. Накопление развернутых и неправильно свернутых белков вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, что активирует путь реакции развернутого белка (UPR). Это может повышать активность амино-концевой киназы C-Jun (JNK) и ингибитора IκB (IKK-β), серин-фосфорилирование субстрата инсулин-рецепторного белка 1 (IRS-1) и ядерного фактора κB (NFκB) и усиливать экспрессию провоспалительных цитокинов [17].

Мертвые и умирающие адипоциты, накапливающиеся в жировой ткани, активируют семейство NLR NOD-подобных рецепторов цитоплазматической мембраны, которые мобилизуют лейкоциты для ограничения повреждения ткани. Активация NLR активирует воспалительную NALP3, индуцирующую выработку провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18 через рекрутирование каспазы 1 [18]. Высказано предположение, что перегруженные липидами адипоциты сами активируют сигнальный путь Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), который запускает хроническое воспаление [19].

Лептин является самым известным провоспалительным адипокином и впервые описан как гормон сытости. Его количество увеличивается пропорционально массе белой жировой ткани. Незначительное увеличение концентрации лептина снижает аппетит и приводит к уменьшению массы тела; однако при ожирении, несмотря на повышение концентрации лептина, эффективность анорексического действия лептина снижается. Лептин может напрямую усиливать выработку нескольких провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-12, IL-18 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), хемокинов IL-8 и моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (CCL2)/хемотаксического белка 1 моноцитов (MCP-1), липидных медиаторов PGE2, цистеинил лейкотриенов (cysLTs) и лейкотриенов B4 (LTB4) в моноцитах периферической крови и резидентных макрофагах жировой ткани [20]. Лептин также может индуцировать выработку активных промежуточных звеньев кислорода в макрофагах, нейтрофилах и эндотелиальных клетках и усиливать индуцированную IFN-γ экспрессию синтазы оксида азота [21].

Ангиотензиноген синтезируется висцеральной жировой тканью, превращаясь в процессе ферментативного каскада в ангиотензин I и ангиотензин II под действием ренина и ангиотензинпревращающего фермента соответственно [22]. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, который вызывает секрецию альдостерона и тем самым задерживает натрий и воду, что увеличивает объем циркулирующей жидкости и поддерживает нормальное кровяное давление в гипотензивных ситуациях [23]. В дополнение к своей роли в качестве вазоконстриктора ангиотензин II оказывает провоспалительное и профибротическое действие. Ангиотензин II увеличивает количество молекул адгезии, цитокинов и хемокинов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMP), тканевый фактор и ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), активируя пути NF-κB и AP-1, тем самым предрасполагая к воспалению [24]. Кроме того, ангиотензин II может действовать как фактор роста, усиливающий гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудов [25].

Доказано, что TNF-α является провоспалительным цитокином, в основном секретируемым макрофагами-резидентами жировой ткани. Он активирует сигнальные пути MAPK и NF-κB, что приводит к высвобождению других воспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-6 [26]. Кроме того, TNF-α индуцирует инсулинорезистентность путем фосфорилирования IRS-1 [27].

Висфатин активно экспрессируется висцеральной жировой тканью. Его уровень увеличиваются при острых и хронических воспалительных состояниях, включая инфаркт миокарда, атеросклероз и артрит [28]. Основными воспалительными путями, индуцированными висфатином/Nampt, являются провоспалительный фактор транскрипции ядерного фактора-kB (NF-kB), активированные митогеном протеинкиназы (MAPK), внеклеточно-регулируемые сигнальные киназы (ERK) 1/2 и p38 [29].

В эндотелиальных клетках резистин, действуя на рецепторы TLR4 и CAP1, увеличивает экспрессию провоспалительных факторов, включая МСР-1, эндотелин-1 и MMP, а также молекулы адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии-1, молекула адгезии сосудистых клеток-1 и Р-селектин [30]. Резистин также притупляет передачу сигналов инсулина в миоцитах посредством подавления миогенеза и стимуляции пролиферации миобластов в миотрубках C1C12 и индуцирует инсулинорезистентность через АМФ-киназозависимые и АМФ-киназонезависимые механизмы в гепатоцитах культуры HepG2 [31].

Показано, что МСР-1 индуцирует воспаление путем рекрутирования моноцитов из кровообращения в жировую ткань, где они превращаются в тканевые макрофаги, тем самым инициируя первый этап воспалительного процесса. Макрофаги, рекрутируемые в тучную висцеральную жировую ткань, в свою очередь повышают уровень МСР-1, а также выделяют TNF-α, индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), IL-1 и IL-6 [32].

Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) усиливает воспаление путем инфильтрации макрофагов в жировую ткань и поляризации макрофагов в провоспалительный фенотип М1 [33].

Адипонектин является специфическим белком, секретируемым адипоцитами, с предполагаемыми антиатерогенными и противовоспалительными свойствами. Связывание адипонектина с его мембранными рецепторами, такими как AdipoR1 и AdipoR2, приводит к активации пути АМФ-активируемой протеинкиназы. Это, в свою очередь, опосредует противовоспалительный потенциал путем поляризации провоспалительных макрофагов M1 на противовоспалительные макрофаги M2. Адипонектин также усиливает продукцию оксида азота (NO) за счет PI3-киназы/Akt-опосредованного фосфорилирования и активации eNOS [34].

Оментин ингибирует экспрессию TNF-α-индуцированной циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) посредством активации АМФ-активируемой протеинкиназы, блокирующей путь передачи сигналов Jun-N-терминальной киназы (JNK), оказывая противовоспалительное действие в эндотелиальных клетках [35]. Оментин ингибирует остеобластную дифференцировку кальцифицирующих клеток гладких мышц сосудов (CVSMCs) посредством увеличения выработки остеопротегерина (OPG) и снижения активации рецепторов для лиганда κB ядерного фактора (RANKL) [36]. Наконец, оментин ингибирует пути белка теплового шока 27, предотвращая миграцию гладкомышечных клеток, что может быть связано с его защитной ролью от неоинтимальной гиперплазии [37].

Ожирение способствует развитию артериальной гипертензии посредством многих факторов. Усиленная продукция ангиотензиногена жировой тканью приводит к повышению уровня артериального давления из-за действия ангиотензина II, вызывающего систематическую вазоконстрикцию, задержку натрия и воды и повышенную выработку альдостерона [38]. Кроме того, ангиотензин II как провоспалительный агент становится причиной эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция может способствовать повышению системного сосудистого сопротивления, приводя, таким образом, к развитию гипертонии, и обычно проявляется как нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации из-за дисбаланса между вазоконстрикторами и вазодилататорами [39]. Воспаление может изменять скорость синтеза и деградации вазоконстрикторов и вазодилататоров, включая NO, а нарушение биологической активности NO связано с гипертонией. Ингибирование активности eNOS увеличивает экспрессию молекул адгезии лейкоцитов и хемокинов, таких как MCP-1, что в свою очередь усиливает воспаление сосудистой стенки [40].

Стимуляция провоспалительных и профибротических сигнальных путей, снижение выработки NO, увеличение образования активных форм кислорода (окислительный стресс), индукция процессов кальцификации, пролиферации клеток гладких мышц сосудов и ремоделирования внеклеточного матрикса ведут к увеличению ригидности сосудистой стенки и изменению скорости кровотока [41]. Артериальная жесткость имеет двунаправленную причинно-следственную связь с уровнем артериального давления, потому что высокое артериальное давление вызывает повреждение артериальной стенки, что способствует повышению жесткости, тогда как само артериальное повышение жесткости является основной причиной повышения уровня систолического артериального давления, особенно у пожилых людей [42].

У лиц с ожирением риск развития РА повышен на 24% по сравнению с людьми с нормальной массой тела. Предполагается, что адипокины жировой ткани стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ синовиальными хондроцитами и фибробластами [3]. Большое количество исследований, изучающих влияние ожирения на эффективность лечения РА, указывает на более низкую частоту ремиссии при ожирении. Этот эффект, по-видимому, еще сильнее выражен при использовании инфликсимаба, ингибитора TNF-α [43, 44]. Предполагается, что избыток жировой ткани приводит к воспалительному и терапевтически резистентному состоянию. Установлено, что у большинства пациентов с РА изменен состав тела. Это изменение характеризуется уменьшением мышечной ткани и сохранением или увеличением жировой массы при стабильной или увеличенной массе тела, состояние, известное как «ревматоидная кахексия», возможно, спровоцированная применением глюкокортикостероидов и усилением липолиза [45].

Во многих исследованиях задокументирована связь между ожирением и псориазом/псориатическим артритом. Псориаз опосредуется большим количеством цитокинов и хемокинов, причем TNF-α и ось IL-23/IL-17 играют центральную роль. С одной стороны, дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при имеющемся ожирении усугубляет течение псориаза. С другой стороны, больные псориазом и псориатическим артритом имеют тенденцию набирать вес из-за малоподвижного образа жизни, что, в свою очередь, формирует механизм замкнутого круга и утяжеляет течение заболевания [46]. Отмечалось, что потеря веса улучшает контроль над заболеванием и улучшает реакцию на лечение [47].

Результаты многих исследований подтвердили биологически правдоподобную связь между ожирением и ВЗК. Помимо описанных выше механизмов хронического воспаления, в настоящее время большое внимание уделяется роли кишечного микробиома. Например, активность заболевания наиболее очевидна в областях, в которых бактериальные популяции наиболее велики (толстая кишка), и где наблюдается относительный застой фекального материала (подвздошная и прямая кишки) [48]. Доказано, что у пациентов с ВЗК количество протеобактерий, Pasteurellaceae, Veillonellaceae, Fusobacterium видов и Ruminococcus gnavus увеличивается, а Clostridium группы IV и XIVa, Bacteroides, Suterella, Roseburia, Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii уменьшается. Однако трудно установить, являются ли изменения микробиома у пациентов с ВЗК причиной или результатом воспаления, лечения или объединяют все факторы [49].

Отмечено, что ожирение является значимым фактором риска атопического дерматита у детей и взрослых, причем связь выявлена у женщин, а не у мужчин [50, 51]. Ожирение связано с повышенными показателями распространенности и заболеваемости бронхиальной астмой. Об этих ассоциациях сообщалось в равной степени у мужчин и женщин, у разных рас и среди всех возрастных групп [52]. Предложено несколько механизмов, лежащих в основе астмы, связанной с ожирением. Провоспалительные макрофаги типа M1 вызывают обструкцию дыхательных путей [53]. Нарушение среды обитания адипокинов играет определенную роль в развитии астмы у взрослых. В частности, уровни лептина в сыворотке обратно коррелируют с объемами легких и соотношением объема форсированного выдоха за первую секунду и форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ), в то время как лептин увеличивает гиперчувствительность бронхов. Кроме того, избыточное ожирение в области живота приводит к механической перегрузке дыхательных мышц. Это снижает функциональную остаточную емкость, уменьшает остаточный объем и резервный объем выдоха. Помимо механической перегрузки метаболические нарушения также могут играть роль в развитии астмы, связанной с ожирением. Дислипидемия и инсулинорезистентность связаны с нарушением соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ. Инсулин стимулирует выработку ламинина через пути фосфо-инозитид-3-киназы/Akt (PI3K/AKT), что приводит к гипертрофии гладких мышц дыхательных путей [54]. Кроме того, он усиливает гиперреактивность дыхательных путей за счет стимуляции парасимпатической иннервации [55].

Ожирение является важным фактором риска развития аллергических, аутоиммунных и неопластических заболеваний. Дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных адипокинов является ключевым патогенным фактором, приводящим к этой ассоциации. Расширение знаний о паттернах и медиаторах хронического воспаления может позволить разработать новые методы лечения ожирения и ассоциированных с ним заболеваний.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Ким О.Т., Дадаева В.А.; написание текста — Дадаева В.А., Ким О.Т., Нуруллина Г.И.; научное редактирование — Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: concept and study design — Kim O.T., Dadaeva V.A.; text writing — Dadaeva V.A., Kim O.T.; Nurullina G.I.; scientific — Drapkina O.M.