Микробиота — совокупность всех микробов, которые населяют организм человека. В организме взрослого человека насчитывают примерно 100 триллионов клеток микроорганизмов, бóльшая (около 80%) часть которых находится в кишечнике. Показано, что нормальная микробиота человека выполняет целый ряд полезных для организма функций: пищеварительную, метаболическую, иммуномодулирующую, регуляторную, антагонистическую. Она стимулирует регенерацию эпителиальных клеток кишечника, питает слизистую оболочку, производя короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) [1—5]. В последние годы также установлено, что нормальная микробиота играет роль в модуляции поведения человека. Так, например, показано, что до ¹/₂ всего серотонина и дофамина в организме здорового человека синтезируют микробы. Как известно, недостаток этих веществ причастен к таким состояниям, как хронические боли, бессонница, тревожные состояния, синдром раздраженной кишки [6, 7]. Низкий уровень дофамина в организме человека обнаруживают при шизофрении, а также связывают с риском развития болезни Паркинсона (БП). Следовательно, состав кишечной микробиоты может быть индикатором состояния здоровья мозга [8].

Появление нового научного направления нейрогастроэнтерологии, объединяющего экспертов в различных областях медицины и биологии: гастроэнтерологии, психиатрии, микробиологии, фармакологии, иммунологии и поведенческой нейробиологии, помогло сформировать новые биологические концепции, главной среди которых является концепция оси «микробиота—кишечник—мозг», описывающая сложную двунаправленную систему связи между ЦНС и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) [9]. Полагают, что микробиота кишечника и мозг взаимодействуют через эту ось, и нарушение ее функционирования может приводить к развитию нейродегенеративных расстройств [10, 11]. В настоящем обзоре мы сконцентрировали внимание на возможной роли микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера (БА) и БП.

Распространенность БА и связанной с ней деменции составляет примерно 5,7% среди лиц старше 65 лет [12]. В 2006 г. во всем мире зарегистрировано 26,6 млн случаев БА и предполагается, что к 2050 г. число больных может увеличиться в 4 раза [13]. Выявляемость БП в экономически развитых странах среди людей старше 60—65 лет составляет от 167 до 5703 на 100 тыс. населения [14]. Такие высокие показатели заболеваемости объясняют актуальность выбранной нами темы обзора, в котором проанализированы результаты исследований, доказывающих, что одной из причин развития нейродегенеративных заболеваний могут быть нарушения состава микробиоты кишечника.

Цель обзора — оценка потенциальной роли кишечной микробиоты в патогенезе развития нейродегенеративных заболеваний на примере БА и БП. Для выполнения поставленной цели использовались материалы статей из баз данных Scopus и NCBI Medline.

Ось микробиота—кишечник—мозг

Микробиота кишечника и ее метаболиты могут влиять на иммунный ответ и неврологические процессы хозяина через двунаправленную связь с ЦНС, которая получила название «ось микробиота—кишечник—мозг» [9, 15, 16]. Эту концепцию многократно исследовали при изучении влияния микробиоты на развитие синдрома раздраженного кишечника — функционального желудочно-кишечного расстройства, связанного со стрессом, а также на развитие депрессии, аутизма и нейродегенеративных заболеваний [17, 18]. Установлено, что структуру оси составляют ЦНС, нейроэндокринная и нейроиммунная системы, симпатическая и парасимпатическая ветви вегетативной нервной системы (ВНС), кишечная нервная система и кишечная микробиота [19]. Поскольку связь является двусторонней, сигналы от мозга могут влиять на моторные, сенсорные и секреторные модальности ЖКТ (нисходящее влияние), и, наоборот, висцеральные сообщения от ЖКТ могут влиять на функцию мозга (восходящее влияние) [16]. Регулируется эта связь на следующих уровнях: нервном (через блуждающий нерв или спинной мозг), метаболическом (КЖК, триптофан и др.), иммунном (цитокины) и эндокринном (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось) [20].

Когда речь идет о влиянии нервной системы, предполагается, что в основе взаимодействия кишечной микробиоты и ЦНС лежит влияние блуждающего нерва как связующего звена между ними. Блуждающий нерв представляет собой смешанный нерв, состоящий из 80% афферентных и 20% эфферентных волокон [20], который воспринимает и передает в ЦНС сигналы от периферических органов и микробиоты. Эти сигналы могут влиять на поведение, эмоции и когнитивные функции. В свою очередь нервная система инициирует ответ — адаптивный или дезадаптивный. Последний имеет существенное значение в развитии патологии со стороны ЖКТ и заболеваний нервной системы, включая расстройство аутистического спектра, БА и БП [21].

С другой стороны, существует и вагус-независимое влияние кишечной микробиоты на ЦНС, осуществляемое через иммунную систему. Кишечная микробиота может стимулировать продукцию и циркуляцию цитокинов, которые в свою очередь воздействуют на ЦНС [22]. Наиболее точно эту связь характеризуют синдромы анорексии, ангедонии или снижения болевого порога и замедления психомоторных функций [23]. Запущенная микробами активация иммунной системы в кишечнике изменяет его барьерную функцию, вызывает активацию кишечной нервной системы и изменение сенсомоторных функций [24]. Такие изменения усиливают интероцептивные сигналы, вызывающие усиление боли и беспокойства [24].

Действие микробиоты на ЦНС также осуществляется через ГГН ось. В результате развития стрессовой реакции организма под действием внешних и внутренних факторов активируется ось микробиота—кишечник—мозг вследствие секреции кортиколиберина в гипоталамусе, стимулирующего выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, что вызывает образование кортизола в пучковой зоне коры надпочечников. ГГН ось тесно взаимодействует с микробиотой кишечника и контролирует различные процессы в организме в ответ на стресс. Влияние физического или эмоционального стресса на микробиоту хорошо изучено ранее. Так, например, в исследовании M. Bailey и соавт. [25] продемонстрировано влияние стресса на изменение профиля кишечной микробиоты. Стрессовым фактором являлось помещение агрессивного самца мыши в домашнюю клетку резидентных мышей, а объектом исследований были мыши, подавляемые агрессором. В ходе экспериментов было установлено, что воздействие стрессора значительно повлияло на микробиоту кишечника животных: способствовало снижению микробного разнообразия и численности ее нормальных представителей: снизило относительную численность бактерий рода Bacteroides, пропорционально увеличив относительную численность бактерий рода Clostridium. Также были выявлены стресс-индуцированные изменения численности Coprococcus spp., Pseudobutyrivibrio spp., Dorea spp. [25]. В другом аналогичном исследовании продемонстрировано, что даже кратковременное воздействие стресса может влиять на профиль микробиоты, изменяя качественный и количественный состав ее представителей [26].

Активация ГГН оси способна влиять на состав микробиоты кишечника и увеличивать проницаемость слизистого барьера ЖКТ [27]. Наличие дисбактериоза, вызывающего нарушение кишечной проницаемости, может привести к воспалению, выходящему за рамки ЖКТ, поскольку провоспалительные цитокины могут попадать в кровоток и достигать головного мозга [28]. Кортиколиберин, АКТГ и кортизол прямо или косвенно влияют на функции кишечника, состав и разнообразие микробиоты, а также стимулируют симпатическую нервную систему [29]. Стресс-индуцированные изменения в составе микробиоты кишечника могут быть вызваны и такими веществами, как норадреналин и дофамин, которые, как известно, стимулируют рост грамотрицательных бактерий. Повышенная кишечная проницаемость в свою очередь вызывает воспалительную реакцию за счет перемещения бактерий через стенку кишечника, известного как транслокация [27].

Стресс изменяет количество тучных и энтерохромаффинных клеток, лимфоцитов, а также вырабатываемых ими нейротрансмиттеров, которые участвуют в активации иммунной системы слизистых оболочек и дополнительно взаимодействуют с кишечной микробиотой [29]. Основные эффекты стресса на деятельность кишечника заключаются в изменении моторики ЖКТ, усилении висцерального восприятия, изменении желудочно-кишечной секреции, повышении кишечной проницаемости, отрицательном влиянии на регенеративную способность слизистой оболочки ЖКТ и ее кровоток, а также на кишечную микробиоту [30]. Кроме того, ГГН ось посредством высвобождения кортикостероидов, обладающих противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, регулирует ось мозг—иммунная система [31].

В свою очередь микробиота кишечника также влияет на ось кишечник—мозг через бактериальные продукты, которые могут стимулировать энтероэндокринные клетки к выработке некоторых нейропептидов, которые могут попадать в кровоток и/или напрямую влиять на нервную систему кишечника, активировать иммунные клетки, выделяющие цитокины, или активировать блуждающий нерв [32]. Основными метаболитами, секретируемыми в толстой кишке, являются КЖК: масляная кислота и ее соли, пропионат и уксусная кислота и ее соли, которые могут оказывать нейропротективный эффект, индуцируя образование глутатиона в нервных клетках и снижая синтез активных форм кислорода в митохондриях [33]. КЖК также мешают патологическим механизмам развития БА, таким как образование агрегатов растворимого β-амилоида, определяющего нейротоксичность и синаптическую дисфункцию, а значит, КЖК могут иметь значение для разработки пробиотиков, которые способны предупреждать развитие нейродегенеративных заболеваний [34]. Бактерии родов Clostridium, Eubacterium, Fusobacterium, Roseburia и Faecalibacterium являются важными составляющими микробиоты кишечника и производят большое количество бутирата, который может преодолевать гематоэнцефалический барьер и проявляет нейропротективные, прокогнитивные и антидепрессивные эффекты [35].

Кроме того, КЖК участвуют в нейротрансмиссии, поскольку модулируют синтез нескольких нейромедиаторов, регулирующих поведение и познание. В частности, масляная и пропионовая кислоты усиливают экспрессию тирозина и триптофангидроксилазы — ферментов, участвующих в синтезе дофамина, норадреналина и серотонина [36]. Некоторые виды бактерий могут продуцировать другие важные для мозга биологически активные соединения: фолат, серотонин, дофамин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) [18]. Фолат участвует в когнитивной деятельности с помощью различных механизмов, например за счет уменьшения воспаления и снижения уровня гомоцистеина [37]. Хроническое воспаление и повышенный уровень гомоцистеина связаны с нейродегенерацией, но наиболее важным фактором воздействия фолиевой кислоты на мозг является способность модулировать экспрессию генов с помощью механизма «включения/выключения» [38]. Фолат также поддерживает структуру и функции ювенильных клеток мозга [35].

Серотонин является нейромедиатором, обладает иммуномодулирующей активностью на периферии, участвует в регуляции моторики, секреции и чувствительности ЖКТ [32]. Примерно 90—95% серотонина вырабатывается из триптофана энтерохромаффинными клетками в кишечнике, где он оказывает локальное нейромодулирующее воздействие [39].

Дофамин — это нейромедиатор, участвующий в мотивации, памяти, внимании и даже регулировании движений тела. В настоящее время хорошо известно, что низкие уровни дофамина в головном мозге напрямую связаны с нейродегенеративными расстройствами, такими как БП [40].

ГАМК — главный тормозный нейротрансмиттер мозга, регулирующий многие физиологические и психологические процессы. В частности, тревога и депрессия связаны с дисфункциями в системе ГАМК [41]. Некоторые виды Lactobacillus и Bifidobacterium продуцируют ГАМК из глутамата натрия и таким образом могут влиять на ось кишечник—мозг [42].

Также показано, что микробиота кишечника может стимулировать энтероэндокринные клетки к выработке некоторых других нейропептидов, например нейропептиды YY (PYY) и Y (NPY), холецистокинин (CCK), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), глюкагонопептид-2 (GLP-2) и вещество P. Эти вещества могут прямо влиять на кишечную нервную систему, а также попадать в кровоток и влиять на нервную проводимость, нейрогенез, нейровоспаление [43]. Например, PYY и GLP-1, связывающиеся с соответствующими рецепторами, расположенными в ядре солитарного тракта, расположенного в продолговатом мозге и гипоталамусе, вызывают чувство сытости, подавляя аппетит, и модулируют энергетические затраты [44]. В связи с этим агонисты GLP-1 используются в клинике для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения [45]. Также GLP-1, вероятно, способен улучшать нейропластичность гиппокампа, улучшая познавательные способности [46], и стимулировать рецепторы, расположенные в миндалевидном теле и гиппокампе, оказывая, таким образом, анксиолитический и антидепрессивный эффекты [45].

Микробиота также может влиять на нервную систему в результате окислительного стресса, при котором происходят перекисное окисление липидов и повреждение нуклеиновых кислот и белков вследствие образования активных форм кислорода. Основными мишенями перекисного окисления липидов являются полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая и линолевая кислоты, липиды, которые в большом количестве обнаруживаются в клеточных мембранах нейронов [47].

Многие современные исследования механизмов развития нейродегенерации связывают ее с повреждающим воздействием свободных радикалов на плазмолемму нервных клеток, белки, митохондрии и генетический материал нейронов [48]. Например, гидроксильный радикал может необратимо повреждать ДНК вследствие окисления пуринов, пиримидинов и дезоксирибозы, но, прежде всего, именно митохондриальная ДНК склонна к окислительному повреждению, поскольку митохондрии являются основным местом образования активных форм кислорода [49].

Определенный тип микробиоты может усиливать воспаление мозга и уровень активных форм кислорода, а также способствовать аномальной агрегации белков, и, наоборот, поражение головного мозга различной этиологии приводит к изменению свойств кишечника и микробиоты. Были проведены исследования, целью которых было изучить связь метаболизма микробиоты с образованием веществ, способных индуцировать окислительный стресс в организме [50]. В ходе исследований было продемонстрировано, что высокое потребление нитратов увеличивает концентрацию нитритов, которые лактобациллы и бифидобактерии, находящиеся в кишечнике, способны превращать в оксид азота (II), одновременно увеличивая его высвобождение эпителиальными клетками кишечника хозяина [51]. В свою очередь стрептомицеты и бациллы кишечника продуцируют оксид азота (II) из L-аргинина с помощью NO-синтетазы [51]. Известно, что оксид азота (II) является основным нейротрансмиттером неадренергической нехолинергической кишечной нервной системы. В то время как небольшие концентрации NO выполняют нейропротективную функцию, чрезмерное его образование связано с нейровоспалением, клеточным повреждением, дегенерацией аксонов и нейродегенеративными расстройствами, поскольку это вещество также является мощным окислителем [52]. Нейропротективные эффекты опосредуются нитрозилированием рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и каспаз, ограничивая эксайтотоксичность (патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA-рецепторы) и апоптоз [53, 54]. Механизм токсичности NO связан с его взаимодействием с активными формами кислорода, что приводит к образованию высокореактивных пероксинитрита, перекиси водорода, ионов гипохлорита и гидроксильного радикала. Повышенные уровни NO также подавляют секрецию нейротрофического фактора головного мозга, снижая выживаемость нейронов и синаптогенез [53—55].

Более того, микробиота может также продуцировать нейротоксические вещества (такие как липополисахариды и амилоидные белки), которые могут достигать ЦНС через системный кровоток или блуждающий нерв, способствуя активации микроглии и приводя к нейровоспалению вследствие увеличения производства активных форм кислорода в ЦНС и делая нейроны более восприимчивыми к окислительному стрессу [56]. Поскольку мозг использует большое количество кислорода, составляющее около 20% от общего потребления кислорода организмом в целом, он также вырабатывает значительное количество активных форм кислорода. В головном мозге есть области с высоким уровнем железа, которое используется для образования еще бóльшего количества гидроксильных радикалов. Это увеличение продукции активных форм кислорода встречает более высокая концентрация полиненасыщенных жирных кислот, что делает мозг восприимчивым к окислительному стрессу [57].

Чтобы противодействовать окислительным атакам, клетки мозга наделены надежной антиоксидантной защитой, включая супероксиддисмутазу и систему глутатиона [49]. Однако когда возникает дисбаланс между производством свободных радикалов и детоксикацией, образование активных форм кислорода может подавлять антиоксидантную защиту, что приводит к нарушениям функций нейронов. Это явление наблюдается при многих патологических процессах, связанных с дисфункцией митохондрий, а также при старении [58].

Таким образом, можно предположить, что окислительный стресс является одним из ключевых патогенетических механизмов развития нейродегенеративных заболеваний, таких как БА и БП. Все эти пути (нервный, метаболический, эндокринный и иммунный) совместно воздействуют на мозг, влияя на его физиологию, включая нейротрансмиссию и нейрогенез, и, вероятно, участвуют в развитии нейровоспаления, которое и приводит к дегенерации нервной ткани.

Кишечная микробиота как фактор риска развития болезни Альцгеймера

БА — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся тремя основными группами симптомов. Первая группа клинических проявлений БА (когнитивная дисфункция) включает нарушение памяти, языковые трудности и исполнительную дисфункцию, т.е. потерю навыков планирования более высокого уровня и интеллектуальной координации. Вторая группа включает психиатрические симптомы и поведенческие расстройства, называемые некогнитивными симптомами, — депрессию, галлюцинации, бред, возбуждение. Третья группа симптомов — трудности выполнения повседневной деятельности, которая включает «инструментальную деятельность» для более сложных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и покупки, и «базовую» — для одевания и приема пищи без посторонней помощи [59].

Ключевым объективным признаком заболевания является отложение в мозговой ткани β-амилоида с последующим образованием бляшек и нейрофибриллярных клубков, состоящих из гиперфосфорилированного тау-белка [60, 61]. Тау-белок — хорошо растворимый белок, играющий важную роль в поддержании стабильности микротрубочек в аксонах нейронов. Сбалансированное фосфорилирование тау-белка связывает его с микротрубочками, собирает их и поддерживает структуру и стабильность нейронов. Однако гиперфосфорилирование тау-белка ведет к его агрегации и образованию парных спиральных нитевидных структур, известных как нейрофибриллярные клубки [62]. Этот процесс является результатом дисбаланса между активностью тау-киназ и тау-фосфатаз, приводящего к изменению конформации тау-белка [63]. Нейрофибриллярные клубки, образующиеся внутри нейрона, вызывают дезинтеграцию микротрубочек и нарушают аксональный транспорт в пораженных нейронах. Коллапс транспортной системы внутри нейронов приводит сначала к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем к гибели самих клеток, что вызывает ретроградную дегенерацию [63].

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования в последние годы показали роль микробиоты кишечника в развитии БА. Дисбактериоз кишечника, связанный со старением, сопровождается размножением грамотрицательных бактерий, нарушением проницаемости ЖКТ, что приводит к высвобождению липополисахаридов из погибших клеток и секреции амилоида представителями микробиоты с последующим проникновением этих микробных факторов через гематоэнцефалический барьер. Тем самым кишечная микробиота модулирует воспалительный сигнальный путь, способствуя нейровоспалению, повреждению нейронов, что в конечном итоге приводит к их гибели, что наблюдается при БА [64].

Бактерии, населяющие кишечник, могут секретировать большое количество амилоидов и липополисахаридов, способствующих модуляции сигнальных путей и выработке провоспалительных цитокинов, также связанных с патогенезом БА [65]. Бактериальные амилоиды отличаются от амилоидов ЦНС своей первичной структурой, но имеют сходство в третичной структуре [66]. Наиболее изученным бактериальным амилоидом является curli, производимый Escherichia coli. Появление бактериального амилоида в кишечнике может стимулировать иммунную систему к усилению иммунного ответа с эндогенным образованием амилоида в нейронах головного мозга [67]. В исследовании S. Chen и соавт. [68] подвергли пожилых крыс и трансгенных нематод Caenorhabditis elegans воздействию E. coli, продуцирующей внеклеточный бактериальный амилоидный белок curli. Результаты экспериментов показали, что такие крысы демонстрировали усиленное производство альфа-синуклеина в кишечнике и его агрегацию в головном мозге животных, что привело к усилению микроглиоза и астроглиоза. Кроме того, ученые наблюдали повышенную экспрессию TLR2, IL-6 и TNF-α в головном мозге этих животных. Результаты исследования доказывают, что бактериальный амилоид действует как триггер, инициирующий агрегацию альфа-синуклеина и в мозге, и в кишечнике, одновременно инициируя реакции врожденного иммунитета [68].

Современными исследованиями показано, что при дисбиозе кишечника и состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости кишечного барьера (например, при воспалении), в крови повышается концентрация липополисахаридов. При проникновении инфекционных агентов через гематоэнцефалический барьер может произойти гибель нейронов из-за воспаления, оксидативного стресса и накопления липополисахаридов и амилоида микробного происхождения, что приводит к развитию признаков БА. Как известно, в наружной мембране клеточной стенки грамотрицательных бактерий находится липополисахарид, который может высвобождаться после гибели и дезинтеграции клеток бактерий [69]. Экспериментальное исследование на животной модели показало, что инъекция бактериального липополисахарида в IV желудочек мозга воспроизводит многие воспалительные и патологические признаки, наблюдаемые при БА [70]. А внутрибрюшинная инъекция липополисахаридов мышам приводила к длительному повышению уровня β-амилоида в области гиппокампа, что сопровождалось когнитивными нарушениями у таких животных [71].

Целью исследования A. Asti и L. Gioglio [72] было выяснить влияние бактериальных эндотоксинов на фибриллогенез β-амилоида. Исследование было проведено с помощью просвечивающей электронной микроскопии in vitro: изучали взаимодействие между фрагментом 25—35 β-амилиода и эндотоксином E. coli в различных концентрациях. Также фрагмент β-амилоида подвергался воздействию различных концентраций суспензии жизнеспособных интактных клеток E. coli. Результаты исследования подтвердили, что бактериальный липополисахарид способствует развитию амилоидного фибриллогенеза. Более того, эксперименты, проведенные с жизнеспособной суспензией E. coli, указывают на важность инфекционных событий в патогенезе БА, что может дать более детальное понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе патоген-опосредованного повреждения нейронов, и предложить новые профилактические и/или терапевтические стратегии, направленные на противодействие прогрессированию БА [72].

Y. Zhao и соавт. в своем исследовании [73] обнаружили присутствие липополисахаридов в лизатах гиппокампа и неокортекса, полученных от умерших пациентов с БА. Большая часть агрегации липополисахаридов наблюдалась в перинуклеарной области [74]. Установлено, что липополисахариды обычно колокализуются с β-амилоидом в амилоидных бляшках и вокруг сосудов в головном мозге [75]. Исследования подтвердили, что концентрация липополисахаридов в плазме у пациентов с БА значительно выше, чем у здоровых людей [76]. Также установлено, что липополисахариды активируют Toll-подобные рецепторы (TLR), экспрессируемые в микроглиальных клетках врожденной иммунной системы, которые распознают общие молекулярные паттерны, связанные с повреждениями или патогенами, так называемые PAMP [77]. Например, липополисахариды с рецептором CD14 и белком MD-2 активируют рецептор TLR4, способствующий воспалительной реакции, что опосредует иммунный ответ на белки β-амилоида, вызывая нейровоспаление [78, 79].

Кишечная микробиота как вероятный фактор риска развития болезни Паркинсона

БП — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением и агрегацией α-синуклеина в черной субстанции ЦНС и других нервных структурах; занимает второе место по распространенности среди пожилых пациентов после БА [80]. В настоящее время в мире БП страдают более 6 млн человек. По некоторым данным, за последнее десятилетие число заболевших увеличилось вдвое и продолжает быстро расти по мере старения населения [81].

Прогрессирующая гибель дофамин-продуцирующих нейронов в черной субстанции приводит к снижению уровня дофамина и моторным нарушениям, таким как тремор, ригидность, нарушение равновесия и акинезия [82]. Выделяют также немоторные проявления со стороны ЦНС, ЖКТ, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем [83]. Немоторные проявления, такие как потеря обоняния и вкуса, нарушение поведения во сне, связанное с быстрым движением глаз, и клинические признаки вегетативной дисфункции, могут предшествовать двигательным нарушениям и иногда доминировать в клинической картине [84]. Дисфункция кишечника включает слюнотечение, ослабление вкуса, нарушение глотания, процесса опорожнения желудка, потерю веса и запоры [85]. Основными морфологическими характеристиками БП являются потеря дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции и наличие в головном мозге нейритов Леви и телец Леви, которые состоят из аномальных агрегатов α-синуклеина [86].

Долгое время считалось, что БП связана исключительно с поражением черной субстанции ЦНС. Однако эта теория претерпела изменения, когда H. Braak и соавт. [87] показали, что уже на ранней стадии заболевания тельца Леви появляются в обонятельных луковицах, ретикулярной формации и ядрах шва. Кроме того, агрегаты α-синуклеина были обнаружены в нейронах сердца, слюнных желез, метасимпатической нервной системы ЖКТ, надпочечников и других органов [88]. Но наиболее ранним проявлением заболевания является поражение нейронов подслизистого слоя кишечника, клеток мейсснерова и аурбахова сплетений [88]. Таким образом, БП стоит рассматривать как мультисистемное заболевание. В связи с вовлечением кишечника при БП особенно интересно обратить внимание и изучить роль кишечной микробиоты как вероятного фактора риска развития этого нейродегенеративного заболевания. Учитывая раннее поражение ЖКТ и его дисфункцию, кишечник может служить органом-мишенью для действия некоторого экзогенного (алиментарного) фактора. Эта идея является частью гипотезы «двойного удара», представленной C. Hawkes и соавт. [89], согласно которой существует два пути проникновения нейротропного патогена в головной мозг. Первый (назальный) — антероградно, через обонятельные пути в височную долю; второй (желудочный) — ретроградно, через кишечные сплетения и преганглионарные волокна блуждающего нерва, вторичный по отношению к проглатыванию назального секрета со слюной [89].

Помимо инвазии патогена, есть не менее значимый патогенетический механизм развития БП — нейровоспаление с участием микроглии, отвечающей на центральные и периферические воспалительные стимулы. Так, D. Béraud и соавт. [90] в своем исследовании показали, что нейровоспаление при БП связано с активацией микроглии α-синуклеином посредством стимуляции выработки провоспалительных молекул и изменения экспрессии рецепторов TLR. Чрезмерно активная микроглия вызывает нейротоксические эффекты за счет избыточной продукции цитотоксических факторов, таких как супероксид, оксид азота (II), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и др. [91].

Представляется интересной теория участия микробиоты в нейродегенерации — концепция молекулярной мимикрии, предложенная R. Friedland [66]. Феномен микробной мимикрии, когда вирусы или бактерии могут имитировать нуклеотидные последовательности микроРНК и влиять на экспрессию белка, хорошо известен. R. Friedland предположил, что белки микробиоты могут иметь конформационно неправильную укладку, провоцировать воспаление, окислительный стресс и клеточную токсичность, приводящие к нейродегенерации. Однако инициирующие факторы, ответственные за создание этих неправильно свернутых белков, пока неизвестны. Автор полагает, что и БП, и БА связаны с образованием трансмиссивных самораспространяющихся прионоподобных белков. Сходство третичной белковой структуры может определять создание этих прионоподобных агентов посредством молекулярной мимикрии. Пути процессов молекулярной мимикрии, индуцированных бактериальным амилоидом при нейродегенерации, могут включать среди прочего TLR 2/1, CD14 и NF-κB. Кроме того, стимуляция микробиотой факторов врожденного иммунитета может усиливать воспалительную реакцию на амилоиды, образующиеся в мозговой ткани, такие как α-синуклеин и β-амилоид [72]. А церебральный амилоид, имитируя вирусные или бактериальные белки, приводит к активации глиальных клеток через рецепторы, что ведет к нейровоспалению [90, 92].

Заключение

Таким образом, показано существование связи жизнедеятельности микробиоты человека и функционирования его нервной системы в рамках так называемой оси микробиота—кишечник—мозг и определены механизмы ее функционирования: нервный, метаболический, иммунный и эндокринный, взаимосвязанные и работающие двунаправленно. Изученные публикации наглядно демонстрируют, что микробиота может оказывать как позитивное, так и негативное влияние на патогенез развития заболеваний нервной системы. Среди ключевых механизмов развития нейродегенеративных заболеваний рассматривается окислительный стресс как результат метаболической активности кишечной микробиоты. Более того, микробиота может также продуцировать нейротоксические вещества (такие как липополисахариды и амилоидные белки), которые могут достигать ЦНС через гематоэнцефалический барьер или блуждающий нерв, способствуя активации микроглии и развитию нейровоспаления, что увеличивает производство активных форм кислорода в ЦНС и делает нейроны более восприимчивыми к окислительному стрессу.

Поскольку у пожилых пациентов отмечается связанное с возрастом сокращение биоразнообразия микробиоты, сопровождающееся относительным обилием протеобактерий и уменьшением количества бифидобактерий, это способствует возникновению деменции не только из-за значительного сокращения полезных КЖК, но и из-за нарушения метаболизма липидов [3]. В частности, бифидобактерии могут играть фундаментальную гипохолестеринемическую роль как напрямую, снижая абсорбцию и производство холестерина и облегчая его выведение с фекалиями, так и косвенно, повышая уровень лептина в сыворотке крови. Недавнее двойное слепое контролируемое исследование продемонстрировало, что лечение пациентов с БА пробиотиками, содержащими лактобациллы и бифидобактерии, нормализовало уровни триглицеридов в сыворотке крови и улучшало когнитивные функции [93].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.