Фармакорезистентный тремор при болезни Паркинсона и эссенциальном треморе

Среди непроизвольных двигательных феноменов самым распространенным гиперкинезом является тремор. Тремор сопряжен не только с нарушением повседневных видов деятельности (письмо, прием пищи, одевание, самообслуживание) и возникновением зависимости от родственников и ухаживающих лиц, но и с вторичными психосоциальными аспектами. Дрожание может быть основной причиной страдания пациента, страха стигматизации, избегания общественных мест, социальной изоляции, нарушения контактов из-за чувства неловкости и смущения при общении с другими людьми, депрессии, тревоги и низкого качества жизни [1—3].

Наиболее часто в клинической практике невролог сталкивается с тремором при эссенциальном треморе (ЭТ) и болезни Паркинсона (БП). В генерации тремора задействованы нейронные круги — базальные ганглии—мозжечок—таламус и зубчатое ядро—оливы. Экспериментальные данные демонстрируют, что при ЭТ оливомозжечковая система является местом расположения центрального осциллятора. Генерация тремора при БП возникает в результате потери дофаминергических нейронов ретрорубральной области, вызывающей дисфункцию бледного шара, что в конечном итоге приводит к аномальному паттерну возбуждения вентролатеральных задних нейронов таламуса [4].

ЭТ — одно из самых часто встречающихся экстрапирамидных заболеваний, главным симптомом которого является тремор. По данным разных исследований, показатели распространенности ЭТ у взрослых колеблются от 0,4 до 6% [5, 6]. В среднем в мире ЭТ страдают примерно 1% населения и 4—5% людей в возрасте старше 65 лет [7, 8]. В группе пациентов старше 95 лет распространенность ЭТ достигает 21,7% [8]. Выявлено 2 пика возраста дебюта: раннее начало — в возрасте до 24 лет и более позднее начало — в возрасте 46 лет и старше [9]. При ЭТ дрожание рук носит характер прогрессирующего двустороннего постурального-кинетического (акционного) дрожания. При длительном течении может присоединяться тремор покоя. В тех случаях ЭТ, когда дрожание приводит к ограничению профессиональной или бытовой деятельности, показано медикаментозное лечение, выбор препаратов для которого проводится с учетом их безопасности и эффективности. Основными лекарственными средствами, использующимися при ЭТ, являются β-блокатор пропранолол, противоэпилептические препараты (ПЭП) примидон и топирамат. К препаратам второго ряда относят алпразолам, соталол, атенолол, габапентин. Терапия ЭТ является симптоматической, не приводит к излечению, не предотвращает и не замедляет темп прогрессирования заболевания. Цель лечения ЭТ состоит в том, чтобы минимизировать функциональные ограничения, связанные с тремором, уменьшить социальную дезадаптацию. Существующее медикаментозное лечение ЭТ неоптимально. Многие пациенты не реагируют на препараты совсем, а у некоторых при уменьшении амплитуды тремора не отмечается улучшения в повседневном функционировании. Лекарственные препараты при ЭТ эффективны только у 50% пациентов [10], редко уменьшают тремор до бессимптомного уровня и связаны с нежелательными побочными эффектами. Не могут принимать бета-блокаторы и ПЭП из-за плохой переносимости или имеют к ним резистентность 25—30% пациентов [11]. Исследование ответа на лечение у 528 пациентов с ЭТ в трех различных исследовательских центрах показало, что примерно каждый 3-й пациент прекращает прием назначенных препаратов при ЭТ [12].

БП — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы. Это второе по частоте нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. В настоящее время в мире насчитывается более 6 млн пациентов, страдающих БП [13]. В разных странах мира распространенность БП достаточно высока и колеблется от 67 до 350 случаев на 100 тыс. населения. При общей распространенности 0,3% в мире заболевание имеет четкую возрастзависимую структуру. Так, после 65 лет БП страдают 1% возрастной популяции, после 80 лет — 3—4% населения. В настоящее время БП заболевает каждый 10-й пациент до 50 лет и каждый 20-й — до 40 лет, в связи с чем выделяется отдельная форма БП — БП с ранним началом [14, 15]. БП клинически проявляется сочетанием признаков брадикинезии, ригидности, тремора покоя и постуральными нарушениями. Превалирование того или иного симптома определяет клиническую форму болезни. По мере прогрессирования заболевания его клиническая форма может меняться [16, 17]. Разделение на формы зависит от используемых критериев и может отличаться в разных исследованиях. Например, в крупном исследовании DATATOP формы заболевания распределились следующим образом: с превалированием дрожания («tremor-dominant») — 55%, с постуральной нестабильностью/нарушением ходьбы («the postural instability/gait difficulty», PIGD) — 29%, «недифференцированная» («indeterminate») — 16% [18]. По мере прогрессирования заболевания дрожание при БП может как проявляться в покое, так и носить грубый кинетический характер, нарушающий выполнение повседневных действий, и негативным образом влиять на качество жизни. Тремор при БП является наиболее резистентным к терапии, по сравнению с брадикинезией и ригидностью. В исследовании H. Zach и соавт. [19] изучалось влияние леводопы на выраженность тремора: у 28% пациентов тремор был ДОФА-чувствительным, у 33% — уменьшался минимально, у 39% — классифицировался как ДОФА-резистентный. Обоснованным опасением к наращиванию доз леводопы для коррекции тремора является высокий риск быстрого развития моторных флюктуаций и дискинезий, особенно у пациентов молодого возраста. Использование другой группы препаратов — агонистов дофаминовых рецепторов — сопряжено с высоким риском побочных эффектов (тошнота, рвота, повышенная дневная сонливость, импульсивно-компульсивные нарушения, психотические расстройства, отеки), что может ограничивать возможность их применения.

В наиболее тяжелых, резистентных к фармакологическому лечению, случаях тремора рук применяют стереотаксическое вмешательство на вентральном промежуточном ядре таламуса (Vim). При ЭТ показанием к хирургическому лечению является неэффективность или непереносимость как минимум двух лекарственных препаратов, один из которых должен относиться к препаратам первой линии, и наличие тремора, который снижает качество жизни пациента [20]. Первым инвазивным методом для лечения фармакорезистентного тремора при БП и ЭТ была стереотаксическакя абляция Vim [21]. Постепенно методика таламотомии (в основном радиочастотная и радиохирургическая) вытеснялась методом глубокой стимуляции мозга (DBS). Благодаря высокой эффективности и хорошему профилю безопасности метод DBS стал считаться новым «золотым стандартом» для лечения ЭТ [22]. При БП DBS со стимуляцией Vim также показала высокую эффективность в отношении фармакорезистентного тремора [23]. Однако отсутствие влияния Vim-DBS на другие кардинальные симптомы паркинсонизма (брадикинезию, ригидность, моторные осложнения) привело к тому, что при БП стали более часто использоваться более универсальные точки-мишени — субталамическое ядро (STN) и внутренний сегмент бледного шара (GBi) — стимуляция которых предполагает улучшение не только тремора [24]. При этом метод DBS не лишен недостатков. Это серьезное оперативное вмешательство с трепанацией черепа. Нежелательные явления DBS могут быть связаны с самим хирургическим вмешательством, с имплантированным оборудованием и непосредственно со стимуляцией. Опасения вызывает риск интракраниального кровотечения во время процедуры имплантации электродов. DBS сопряжена с возможным ухудшением когнитивных функций, депрессией, дизартрией, нарушением ходьбы. В послеоперационном периоде и на протяжении всего лечения имеется необходимость подбора и последующей коррекции режима стимуляции, замены генератора, постоянной высокопрофессиональной технической поддержки. Среди всех известных стереотаксических методов DBS имеет самые жесткие критерии отбора, в частности по возрасту, коморбидности, атрофии головного мозга [25].

С 2014 г. для лечения фармакорезистентого тремора стал использоваться метод фокусированного ультразвука под контролем МРТ (МР-ФУЗ), который открыл новые возможности для лечения тремора и по-новому позволил посмотреть на неинвазивную таламотомию [26, 27]. Основной мишенью для лечения тремора с помощью МР-ФУЗ является Vim. Воздействие на стереотаксически выверенную точку-мишень осуществляется с помощью первичного нагревания до 40—45°C выбранной области (диаметром 2 мм) сфокусированным ультразвуковым воздействием через кости черепа (многократные последовательные короткие соникации из 1024 источников (650 кГц), расположенных вокруг головы). Последующее повышение температуры в таргетной зоне вызывает ее абляционное повреждение. В течение всей процедуры с помощью МРТ-термометрии контролируется изменение температуры в зоне воздействия в режиме реального времени. Также постоянно контролируются размер области воздействия, ее локализация и клинические эффекты. Во время процедуры происходит постоянный визуальный и вербальный контакт с пациентом для оценки изменения тремора в процессе воздействия и фиксирования появления каких-либо нежелательных эффектов (например, парестезий) после каждой соникации. Таким образом, параметры каждой последующей соникации могут быть адаптированы к клиническому ответу во время лечения. Повышение температуры и продолжительность воздействия ультразвуком проводится до достижения подавления тремора. Появление парестезий служит основанием для коррекции локализации мишени, обычно на 1—2 мм кпереди, чтобы не затрагивать проходящие рядом сенсорные пути. В среднем проводится 12—29 соникаций, с длительностью каждой 10—30 с [28]. На ограничении проведения МР-ФУЗ сказываются толщина костей черепа и отсутствие ультразвукового окна (8% населения), что может повлиять на эффективность методики у пациента [29].

Преимуществами метода МР-ФУЗ являются неинвазивность, возможность постоянной обратной связи с пациентом в течение всей процедуры (пациент в сознании), контроль области воздействия под контролем МРТ-термометрии в реальном времени, возможность коррекции фокуса воздействия в процессе процедуры, что обеспечивает высокую точность, отсутствие ионизирующего облучения, отсутствие имплантации каких-либо устройств, быстрый результат (уменьшение тремора непосредственно сразу после выполнения процедуры), возможность проведения в амбулаторных условиях. Эти особенности делают данный метод оптимальным решением для коррекции фармакорезистентного тремора. Для сравнения: одним из недостатков таламотомии с помощью гамма-ножа, которая так же, как и МР-ФУЗ, не требует трепанации черепа, являются большая задержка (в несколько месяцев) терапевтического эффекта после воздействия и возможное отсроченное появление побочных эффектов без возможности их коррекции, что обусловлено эффектами используемого в данной технологии радиационного ионизирующего излучения.

Эффективность МР-ФУЗ Vim в качестве мишени в отношении тремора при ЭТ показана также в многочисленных открытых исследованиях. В 2-летнем открытом ретроспективном исследовании Y. Meng и соавт. у 17 больных тремор уменьшился на 43,3% [30].

Выраженное влияние на тремор было продемонстрировано в крупном многоцентровом рандомизированном слепом исследовании с параллельными группами с использованием имитации операции в качестве контроля с включением 81 пациента с рефрактерным тремором умеренной и тяжелой степени выраженности [31]. В течение 3 мес после проведения односторонней ультразвуковой таламотомии выраженность тремора уменьшилась на 47% со статистически достоверной разницей с группой симуляционной процедуры (p<0,001). Уменьшение тремора сопровождалось улучшением повседневного функционирования и качества жизни через 3 мес после проведения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе МР-ФУЗ-таламотомии были парестезии, онемение (38%) и нарушения ходьбы, как субъективные, так и объективные (36%). Через 12 мес после операции отмечалось уменьшение выраженности тремора по сравнению с исходным уровнем на 40% и дезадаптации на 62% [31]. Данные 3-летнего наблюдения за 52 пациентами из этой когорты выявили уменьшение тремора рук на 43%, дезадаптации на 63%, улучшение качества жизни на 50% [32]. А 4-летнее наблюдение за этими же пациентами (n=12) продемонстрировало уменьшение тремора на 56% и дезадаптации на 63% [33]. Данное 4-летнее открытое наблюдательное исследование подтвердило сохранение влияния на тремор [33]. Длительный положительный эффект МР-ФУЗ также был показан в 5-летнем проспективном наблюдательном исследовании, в котором у пациентов было отмечено значимое уменьшение балла по шкале клинической оценки тремора (Clinical rating scale for tremor, CRST), выраженности тремора и повышение качества жизни [34].

У пациентов с ЭТ также были получены результаты исследований МР-ФУЗ с альтернативной таргетной зоной — спиноталамическим трактом. В 6-месячном проспективном исследовании с данной мишенью было продемонстрировано уменьшение тремора на 83% и дезадаптации на 52% [35], в 12-месячном проспективном исследовании — уменьшение тремора рук на 93% и дезадаптации — на 51% [36].

Интерес представляет описание значительного уменьшения тремора после МР-ФУЗ у 2 прооперированных пациентов в возрасте старше 90 лет [37].

Одним из основных вопросов касательно МР-ФУЗ-таламотомии было опасение развития необратимых неврологических осложнений. Наиболее частыми нежелательными явлениями после МР-ФУЗ-таламотомии в течение первых недель после операции были парестезии и онемение, нарушение устойчивости при ходьбе и легкая контралатеральная мышечная слабость, которые имели тенденцию к регрессу к 3-му месяцу после операции. Исчезновение постоперационных неврологических симптомов связывают с уменьшением и постепенным исчезновением перифокального отека. В исследовании W. Elias и соавт. [31] к 12-му месяцу после таламотомии нарушение ходьбы оставалось у 9% пациентов, онемение — у 14%. Через 3 года: нарушение ходьбы — у 10,4%, парестезии или онемения — у 14,3%, мышечная слабость — у 2,6% [32]. В исследовании A. Sinai и соавт. [34] к 5-му году наблюдения нарушения ходьбы или онемение наблюдались у 11% пациентов. В исследовании Y. Park и соавт. [33] к концу 4-летнего наблюдения не отмечалось никаких остаточных побочных эффектов. По данным метаанализа (n=160), частота парестезий к 12-му месяцу составила 15,3% [38]. Следует отметить, что лечение не оказывает негативного воздействия на когнитивные функции [39, 40].

Описанные доказательства эффективности класса I [30] послужили основанием для одобрения данного метода Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ЭТ. В 2019 г. метод МР-ФУЗ был включен в доказательный обзор методов лечения ЭТ, опубликованный Международным обществом болезни Паркинсона и двигательных расстройств (The International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS)) [41].

В настоящее время пересматривается возможность проведения двусторонней абляции для лечения билатерального тремора, которая ранее исключалась из-за потенциального риска неврологических нежелательных явлений (особенно нарушений речи и ходьбы) [42]. Исследование BEST-FUS (n=10) продемонстрировало, что поэтапная двусторонняя МР-ФУЗ-таламотомия имеет профиль безопасности, сопоставимый с односторонней таламотомией, уменьшает тремор и улучшает качество жизни пациентов с ЭТ [43]. Изучение двустороннего воздействия Vim-МР-ФУЗ продолжается, требуются более крупные выборки для воспроизведения данного результата. Проведение повторных процедур МР-ФУЗ также возможно [44].

Проспективных сравнительных исследований МР-ФУЗ при ЭТ и DBS нет. Единственная публикация о непрямом сравнении методов МР-ФУЗ и DBS демонстрирует сопоставимую эффективность в отношении тремора, но разный профиль нежелательных явлений. Для МР-ФУЗ более характерны симптомы неврологического дефицита, для DBS — осложнения, связанные с оперативным вмешательством и имплантируемым устройством [45].

При ЭТ МР-ФУЗ представляется экономически эффективным методом по сравнению как с DBS, так и со стереотаксической радиохирургией [46, 47].

При БП, как и при ЭТ, наиболее изученной мишенью при проведении МР-ФУЗ является Vim. Первый опыт МР-ФУЗ-таламотомии был представлен в 2014 г. [48]. В 2015 г. было опубликовано первое исследование I. Schlesinger и соавт. [49] с описанием серии клинических случаев использования МР-ФУЗ при дрожательной форме БП. В этом одноцентровом проспективном исследовании 7 пациентам с тяжелой рефрактерной к лечению дрожательной формой БП произвели одностороннюю таламотомию. Через 1 нед после операции средний общий балл по шкале UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) снизился на 49,7% по сравнению с исходным уровнем, а средний балл опросника качества жизни PDQ-39 — на 48,9%. У 3 пациентов произошел рецидив тремора (через 1 нед, 1 и 6 мес после операции). Стойкие нежелательные явления включали гипогевзию у одного пациента и нарушение баланса ходьбы у 2 пациентов, симптомы позже исчезли [49].

В исследовании МР-ФУЗ-таламотомии у 12 пациентов с БП и дрожанием средний балл по шкале UPDRS (часть III) через 1 мес после операции снизился на 34,1% и через 6 мес после операции — на 46,2%, что сопровождалось повышением показателя качества жизни по шкале PDQ-39. У 4 (33,3%) из 12 пациентов возник рецидив тремора в течение 6 мес. Тяжесть этого тремора была значительно меньшей, чем исходный тремор, у всех пациентов кроме одного. Наиболее частым стойким нежелательным явлением была неустойчивость ходьбы, которая полностью исчезла в течение 3 мес после операции у всех пациентов [50].

A. Fasano и соавт. [51, 52] в простом слепом проспективном исследовании МР-ФУЗ-таламотомии у 6 пациентов с дрожательной формой БП продемонстрировали через 6 мес после операции снижение контралатерального тремора на 52,9% и улучшение показателя повседневной активности по шкале UPDRS на 32,3%. Влияния на другие симптомы БП, кроме тремора, не наблюдалось. Из значимых нежелательных явлений отмечался стойкий гемипарез у 2 пациентов.

Эффективность МР-ФУЗ-абляции Vim при резистентном треморе у пациентов с БП была также подтверждена в двойном слепом двухцентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании с использованием имитации операции в качестве контроля. Из 27 пациентов 20 были рандомизированы в группу лечения, 7 — в группу имитации лечения. Через 3 мес после операции было отмечено уменьшение показателя тремора на 62% (в группе имитации — на 22%). Стойкие нежелательные явления включали парестезии у 19% пациентов и атаксию у 4%. У 2 пациентов отмечался легкий гемипарез с постепенным полным его исчезновением [53]. Нейропсихологическое тестирование пациентов подтвердило, что МР-ФУЗ-таламотомия не ухудшает когнитивные функции и настроение у пациентов с БП [54]. В целом исследования МР-ФУЗ-таламотомии при БП демонстрируют его безопасность, высокую эффективность метода для симптоматического контроля тремора и улучшение качества жизни [54—57].

В 2022 г. опубликованы данные длительного наблюдения за 26 пациентами после МР-ФУЗ-абляции Vim (длительность наблюдения 1—5 лет, медиана 36 мес). Сразу после операции было отмечено 100% улучшение тремора у 23 пациентов и уменьшение на 90% — у 3. Также было зафиксировано значимое уменьшение тремора ног у 15 пациентов, тремора подбородка у 2, тремора головы у одного. К 5-му году наблюдения улучшение по показателям среднего балла шкалы CRST, среднего балла шкалы UPDRS (общего балла и балла, отражающего симптомы на контралатеральной стороне) было статистически достоверным по сравнению с исходным уровнем (p<0,0001). У 2 пациентов тремор полностью вернулся, а у 8 — возобновился частично. Нежелательные явления были легкими и полностью исчезли в течение 3 мес [58].

При выраженном влиянии МР-ФУЗ на тремор, ригидность и гипокинезия после таламотомии существенно не улучшаются. Опыт деструктивных операций и DBS показал, что наиболее эффективными мишенями для лечения всех основных двигательных проявлений БП являются STN и GPi. В двух пилотных исследованиях были представлены предварительные данные о безопасности и эффективности односторонней ультразвуковой абляции STN [59] и GPi [60] для лечения БП. Односторонняя субталамотомия была проведена 10 пациентам с выраженной асимметричной БП, и через 6 мес наблюдения у них отмечалось среднее уменьшение балла по III части шкалы MDS-UPDRS (Movement Disorders Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) в состоянии выключения (OFF) на контралатеральной стороне на 53%. Улучшение было более значимым в отношении тремора и ригидности и менее выраженным в отношении брадикинезии (уменьшение ригидности на 77%, тремора на 77%, гипокинезии на 37%). Побочные эффекты вмешательства были в основном преходящими и исчезали в течение первых нескольких месяцев. К концу периода наблюдения у одного пациента отмечались минимальные дискинезии в период OFF и у одного — субъективное нарушение речи [59]. В исследовании с паллидотомией также были продемонстрированы благоприятный профиль безопасности и улучшение двигательных функций, а также значительное уменьшение двигательных осложнений леводопа-терапии (уменьшение балла III части шкалы UPDRS на 39,1% и балла по шкале UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale) на 42,7%, из осложнений — у 2 пациентов отмечался преходящий гемипарез). У 2 из 10 пациентов эффективная абляция была невозможна из-за анатомического расположения бледного шара, что затрудняет фокусирование на мишени и снижает эффективность нагревания ультразвуковыми лучами [60]. Обнадеживающие результаты этих исследований послужили основанием для запуска 2 рандомизированных контролируемых исследований с STN (NCT: 03454425) [61, 62] и GPi (NCT: 03319485) [63] в качестве таргетных зон, которые в настоящее время продолжаются.

Еще одной зоной-мишенью для МР-ФУЗ, которая была рассмотрена при БП, является паллидоталамический тракт, идущий вдоль zona incerta. В недавно опубликованном проспективном исследовании (n=51) сообщалось об улучшении как моторных симптомов БП, так и двигательных осложнений. Авторы описывают среднее уменьшение балла по III части шкалы UPDRS в состоянии OFF на контралатеральной стороне на 81% (уменьшение ригидности на 70%, тремора на 84%, гипокинезии на 73%) [64].

Возможность двустороннего вмешательства на таламусе при БП также является предметом дискуссий. В 2019 г. было начато исследование, направленное на изучение безопасности поэтапной двусторонней субталамотомии (NCT:03964272) [65].

Исследование по экономической составляющей лечения с помощью МР-ФУЗ у пациентов с дрожательной формой БП подтвердило, что данный метод с точки зрения «затраты—эффективность» значительно превосходит медикаментозное лечение. По сравнению с DBS, преимущество менее существенное [66].

Показаниями к применению МР-ФУЗ являются [30, 67—70]:

— диагноз ЭТ или БП, подтвержденный специалистом по двигательным нарушениями;

— постуральный или кинетический тремор умеренной или выраженной интенсивности (≥2 баллов по шкале CRST) и дезадаптирующий характер тремора, нарушающий повседневную активность и качество жизни (≥2 баллов хотя бы по одному из 8 пунктов из отдельной части шкалы CRST (шкала клинической оценки тремора (Clinical Rating Scale for Tremor)), отражающей дезадаптацию);

— фармакорезистентный тремор: для БП — тремор, рефрактерный к дофаминергической терапии; для ЭТ — тремор, рефрактерный как минимум к двум попыткам лечения препаратами (в максимально переносимых дозах), одним из которых должен быть препарат первой линии (пропранолол, примидон).

К противопоказаниям к процедуре МР-ФУЗ относят [30, 67—70]:

— другое нейродегенеративное заболевание или заболевание головного мозга (опухоль головного мозга, интракраниальная аневризма);

— нестабильное заболевание сердечно-сосудистой системы;

— коагулопатия, прием антикоагулянтов;

— тромбоз глубоких вен и факторы высокого риска его развития;

— тяжелая депрессия;

— грубые когнитивные нарушения (<24 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE);

— психиатрическое заболевание в анамнезе;

— злоупотребление психоактивными веществами и алкоголем;

— предшествующее вмешательство на головном мозге (DBS, стереотаксические разрушающие операции, электросудорожная терапия);

— противопоказания к проведению МРТ;

— коэффициент плотности черепа ≤0,45±0,05 по данным КТ.

Таким образом, на данный момент многочисленные исследования МР-ФУЗ у пациентов с ЭТ и БП показали, что данный метод является современной безопасной и эффективной альтернативой другим нейрохирургическим вмешательствам и методом выбора для пациентов, предпочитающих неинвазивное лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.