Постковидный синдром (ПКС) включает последствия коронавирусной инфекции COVID-19, в рамках которой у 20% пациентов до 12 нед и более наблюдается разнообразная симптоматика [1—4]. В настоящее время отсутствуют единые данные о частоте развития ПКС, так как уровень заболеваемости в различных странах варьирует [3]. Также имеются трудности полного описания его клинических проявлений и возможных стратегий терапии [4—6]. Существуют различные направления терапии ПКС, часто с этой целью применяются антиоксиданты [7], однако минимизация повреждающего воздействия активных форм кислорода может быть недостаточной для предотвращения клеточного повреждения, опосредованного вирусом [8—10]. Необходимо повысить адаптацию нейронов к повреждению, увеличить их жизнеспособность в неблагоприятных условиях. Избыточное количество провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина (ИЛ)-1, приводит к экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF), поэтому восстановление нейротрофики связано со степенью снижения выраженности цитокинового шторма, в связи с чем целесообразно использование нейротрофических факторов, таких как BDNF и фактор роста нервов (NGF) [9, 10]. BDNF индуцирует экспрессию ядерного фактора транскрипции NF-κB, регулирующего активацию, дифференциацию и эффекторную функцию воспалительных Т-клеток и инфламмасом. Это возможно при активации зависимого от BDNF пути TrkB-передачи сигналов нейротрофинов, ответственных за синаптическую пластичность [11]. Передача сигналов TrkB, в частности путь TrkB/фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназы B, способствует активации и ядерной транслокации Nrf2 и, таким образом, обеспечивает защиту нейрона от прямого и опосредованного повреждения вирусом [9]. Увеличение количества активированных глиальных клеток, концентрации ряда цитокинов в гиппокампе, коре головного мозга, черной субстанции и стриатуме (в частности, фактора некроза опухоли — TNF-α) ассоциировано с уменьшением объема гиппокампа и появлением/прогрессированием когнитивных нарушений [8]. В условиях выраженной вирусной агрессии гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) остается препятствием для доставки терапевтических средств, поэтому небольшие эндогенные пептиды, которые, не будучи собственно нейротрофинами, взаимодействуют с соответствующими рецепторами, стимулируют синтез рилизинг-факторов в соответствующих регионах мозга и легко проникают через ГЭБ [10, 12].

Особая роль отводится так называемым SMART-пептидам (англ.: умный), обладающим высокой избирательностью, эффективностью и безопасностью [13]. Применение SMART-пептидов может рассматриваться как ключевая фармакологическая стратегия терапии ПКС благодаря их способности к селективному связыванию, самосборке и адекватной силе биологического ответа [14]. Представителем этого класса препаратов является Кортексин [15, 16], способный оказывать прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов или предупреждая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов [14, 15]. Кортексин обладает системным и локальным противовоспалительным эффектами, достоверно снижая уровни ИЛ-1 и TNF-α, взаимодействуя с креатинкиназой BB, оказывает влияние на энергетический метаболизм, обеспечивая нейропротективный эффект в условиях гипоксии, усиливает внутримозговой обмен серотонина и адреналина, стимулирует восходящую норадренергическую систему, обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным эффектами [14, 15]. Их гиперэкспрессия приводит к снижению адгезии лейкоцитов к эндотелию и их миграции через эндотелий, уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов и повышению плотности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уменьшая его проницаемость [17]. Белки цитоскелета, взаимодействующие с Кортексином (актин, протеин 14-3-3-α/β), образуют плотные контакты в эндотелии сосудов, способствуя сохранению целостности ГЭБ, что крайне важно в условиях вирусного поражения [18]. Препарат, влияя на ГАМК-рецепторы и ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы, предотвращает эксайтотоксичность, способствует оптимизации процессов возбуждения и торможения, что клинически значимо для пациентов с хронической ишемией головного мозга (ХИМ), цефалгическим и вестибулоатактическим синдромами [18]. Все идентифицированные 4 белка головного мозга, вступающие во взаимодействие с пептидами Кортексина (тубулин β5, креатинкиназа BB, протеин 14-3-3 α/β, актин), обеспечивают созревание и встраивание молодых нейронов в нейрональную сеть, регулируют активность ферментов, защиту от дефосфорилирования белков, процессы секвестрирования, нейропротекцию при нейродегенеративных заболеваниях [18]. Основные механизмы этих процессов базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез нейротрофических факторов, BDNF и NGF [19].

Цель многоцентровой клинико-эпидемиологической наблюдательной программы КОРТЕКС — изучение распространенности, клинических проявлений ПКС у пациентов на амбулаторном неврологическом приеме и оценка эффективности терапии с использованием препарата Кортексин в дозах 10 и 20 мг в/м в течение 10 дней.

Материал и методы

В наблюдательной программе КОРТЕКС принимали участие 674 невролога из всех регионов Российской Федерации, Азербайджана, Киргизии и Казахстана. Критерии включения: подписанное информированное согласие на включение в программу; перенесенный COVID-19 (верифицированный результатами ИФА или ПЦР); появление стойких жалоб (от 1 мес до 1 года) после перенесенного COVID-19, ранее нехарактерных для пациента; наличие клинических проявлений ПКС в виде астенического синдрома (значения по одной из субшкал MFI выше 12 баллов) и умеренного когнитивного расстройства (по шкале MMSE 25—28 баллов); возраст от 18 до 80 лет. Критерии невключения: ОРВИ и COVID-19 в острой стадии заболевания; выраженные когнитивные и психические нарушения; тяжелое или нестабильное течение артериальной гипертензии (АГ), уровень артериального давления (АД) выше 200/115 мм рт.ст.; декомпенсированные соматические заболевания — ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания; прочие (несосудистые) заболевания центральной нервной системы; острое нарушение мозгового кровообращения в течение последнего месяца перед включением в исследование; возраст до 18 и старше 80 лет; беременность и кормление грудью; наличие грубого двигательного или сенсорного дефекта и иных тяжелых заболеваний или состояний, которые, по мнению врача-исследователя, могут искажать результаты наблюдательной программы и ограничивать участие пациента в исследовании; непереносимость компонентов препарата, лекарственная аллергия или наличие противопоказаний к приему препарата Кортексин. Критерии исключения: возникновение любого состояния, входящего в критерии невключения; нарушение протокола; возникновение индивидуальной непереносимости препарата; просьба больного или его родственников; возникновение любого медицинского (в том числе серьезного нежелательного явления — НЯ) или социального (смена места жительства, длительная командировка) события, вынуждающего прекратить участие в данном исследовании.

В исследование включены 979 пациентов, перенесших COVID-19, средний возраст 54,6±14,5 (от 18 до 80 лет) года, 328 мужчин и 651 женщина. Давность перенесенного SARS-CoV-2 от 1 до 12 мес (рис. 1). Диагноз COVID-19 был подтвержден методами ПЦР у 405 пациентов, ПЦР и КТ органов грудной клетки — у 212, у остальных — результатами ИФА и/или компьютерной томографии (КТ) легких (у 100 пациентов КТ органов грудной не проводилась). У 258 (26,4%) пациентов поражение легких по данным КТ составило <25%, у 519 (53,1%) — поражение легких отсутствовало, у 111 (11,3%) — степень поражения <50%, у 15 (1,5%) — от 51 до 100%. Большинство пациентов перенесли инфекцию легкой или средней степени тяжести. Треть пациентов проходили лечение в стационаре, из них 10 находились в отделении реанимации и интенсивной терапии. Всем проводилась специфическая терапия по поводу COVID-19, 464 (47,4%) пациента при наличии показаний получали терапию по поводу сопутствующих заболеваний (антигипертензивные, сахароснижающие и антитромботические препараты, статины).

Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от давности COVID-19.

У всех пациентов имелись жалобы, сохраняющиеся длительное время после перенесенной инфекции, не связанные с другими заболеваниями, подтвержденные результатами обследования и консультацией профильных специалистов: терапевта, кардиолога, эндокринолога, ревматолога, офтальмолога, отоларинголога, трихолога. Пациенты с выраженными >3 мес депрессивно-тревожными расстройствами консультировались психотерапевтом/психиатром.

Среди сопутствующих заболеваний у 525 (53,6%) пациентов имелась АГ, у 133 (13,6%) — сахарный диабет, у 262 (26,8%) — атеросклероз, у 248 (25,3%) — ХИМ, у 124 (12,7%) — ИБС, у 61 (6,2%) — хронические заболевания легких, у 224 (22,9%) — хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, у 437 (44,6%) — болевые синдромы (боль в спине, суставах, головная боль).

Все пациенты были обследованы на трех визитах: на 1-м в день обращения в медицинское учреждение проводилась оценка жалоб, анализ значений физиологических показателей (систолическое и диастолическое АД, пульс), скрининг на соответствие критериям включения. Назначался Кортексин на 10 дней, 584 (59,6%) пациента получали 10 мг в/м, 395 (40,4%) — 20 мг в/м, выбор дозы проводился методом случайной выборки. На 2-м визите на 10—14-е сутки проводился телефонный опрос для выявления наличия/отсутствия положительной клинической динамики, НЯ. На 3-м визите (очном) на 30-е сутки оценивались динамика жалоб, показатели клинической картины. Пациенту предлагалось провести субъективную оценку качества лечения. Для оценки состояния больных использовались шкала оценки астении (MFI-20), краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), проба Шульте. Регистрировали все побочные эффекты и НЯ, возникшие в период лечения, частоту и характер, их связь с исследуемым препаратом.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ Statistica 10 («StatSoft Inc», США) и Microsoft Excel с вычислением уровня значимости (p). Для отличного от нормального распределения показателей использовали непараметрический анализ (для сравнения двух независимых групп по порядковым и количественным признакам применяли тест Манна—Уитни). Результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей, Me [25%; 75%]. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода <5% (p<0,05).

Результаты

Установлено, что ежедневно к врачам обращались с жалобами после перенесенного COVID-19 в среднем до 5 пациентов (до 30% в общей структуре амбулаторного неврологического приема). Около 2% неврологов отметили более частое обращение — от 6 до 10 в день. Среди наиболее используемых лекарственных препаратов, назначаемых для коррекции последствий COVID-19, были антиоксиданты, витамины группы B, цитиколин, антидепрессанты, анксиолитики. У всех обследуемых пациентов имелись астенические расстройства, снижение концентрации внимания, утомляемость, головокружение, нарушение сна, раздражительность, характерные для любой перенесенной вирусной инфекции, но для COVID-19 более выраженные в первые 12 нед после острой фазы. По мнению пациентов, они наблюдались и в более поздние сроки, причем снижение памяти и концентрации внимания развивалось не сразу, было отсроченным во времени, что затрудняло установление его связи с COVID-19.

Наиболее частыми оказались жалобы на снижение концентрации внимания (100,0%), повышенную утомляемость (97,5%), общую слабость (93,7%), забывчивость (92,4%), тревожность (89,9%), нарушение сна (81,7%), нарушение обоняния (74,4%), головокружение (70,9%), раздражительность (69,6%), головную боль (69,6%), шум в ушах (41,8%), чувство страха (44,3%), плаксивость (38,0%) и др. (одышка, болевые синдромы, повышенная потливость, аносмия, гипосмия, дизосмия, парестезии, выпадение волос, ухудшение зрения, нестабильное АД, тахикардия, аллергические реакции) — 31,6%. Подобные жалобы отмечали и другие исследователи [8, 9, 20]. По клиническим характеристикам, особенно у пожилых пациентов, постковидные нарушения психики были тождественны проявлениям постинсультной депрессии [21]. Нарушения обмена нейротрансмиттеров (их недостаточная или, напротив, чрезмерная продукция) являются причиной дезорганизации синаптических процессов и наблюдаются после вирусной инфекции, что коррелирует с временным ухудшением памяти и снижением концентрации внимания [19, 22].

Во время телефонного анкетирования на 2-м визите все пациенты, получавшие разные дозы Кортексина, отметили улучшение состояния, уменьшение выраженности или регресс жалоб, отсутствие НЯ и побочных эффектов терапии. Все опрошенные подтвердили дальнейшее участие в наблюдательной программе. Третий визит позволил объективизировать полученную по телефону информацию. Все пациенты отмечали улучшение общего состояния, повышение физической и психической активности, улучшение работоспособности независимо от дозировки Кортексина (рис. 2). У больных, получавших Кортексин по 10 мг, утомляемость уменьшилась почти в 3 раза (p<0,001), общая слабость — в 4,6 раза (p=0,004). У больных, получавших Кортексин по 20 мг, динамика была более выражена: утомляемость уменьшилась в 3,6 раза (p<0,001), общая слабость — в 5,1 раза (p<0,001). Головная боль, головокружение и шум в ушах, которые трудно расценить как проявления только ПКС, также регрессировались у большинства больных и не проявлялись спустя 1 мес терапии (p<0,001). Диагностика и коррекция таких состояний важны, так как представляют собой частые жалобы, снижающие качество жизни пациентов и приверженность к терапии [23].

Рис. 2. Динамика жалоб у наблюдавшихся пациентов в зависимости от дозы Кортексина.

Учитывая, что 74% пациентов с ПКС предъявляют жалобы на нарушение обоняния, в рамках исследования отдельно оценивалась динамика таких жалоб. Были получены следующие результаты: в обеих группах после лечения уменьшились нарушения обоняния в 2 раза (p<0,001). Использование нейротрофических факторов, вероятно, может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей после вирусной инфекции [18, 24, 25].

Противотревожная, антидепрессивная и анксиолитическая активность Кортексина проявлялась уже на 2-м визите, сохранялась к 3-му визиту, хотя в предыдущих публикациях, посвященных лечению пациентов с ХИМ, эти эффекты отмечены только при назначении повторных курсов терапии [26].

Применение Кортексина в различных дозировках приводило к статистически значимой коррекции когнитивных нарушений и уменьшало выраженность астении вне зависимости от длительности течения ПКС (см. таблицу). Выраженная положительная динамика со стороны проявлений астении, когнитивного статуса наблюдалась у всех пациентов, более выраженный эффект имел место у пациентов, получавших 20 мг Кортексина (рис. 3). Положительный эффект наблюдался вне зависимости от времени начала лечения после перенесенного COVID-19.

Рис. 3. Динамика состояния больных в зависимости от дозы Кортексина.

Результаты лечения наблюдавшихся больных в зависимости от времени развития COVID-19

Примечание. * — отличия статистически значимы по сравнению с исходным уровнем, p<0,05 (критерий Вилкоксона).

Все пациенты оценили эффективность проведенного лечения как высокую по показателям субъективной шкалы оценки качества лечения. Случаев лекарственного взаимодействия Кортексина и других препаратов, принимавшихся наблюдаемыми больными, НЯ отмечено не было.

Заключение

Проведенная многоцентровая клинико-эпидемиологическая наблюдательная программа подтвердила данные о высокой распространенности постковидного синдрома и значительной вариабельности клинической картины с превалированием астенических расстройств. Не выявлено достоверной корреляции клинической симптоматики со степенью тяжести COVID-19, процентом поражения легочной ткани, разными сроками после острой фазы. Показана эффективность препарата Кортексин для коррекции астенических и когнитивных симптомов у пациентов с ПКС. Эффективность обеих дозировок Кортексина проявляется уже к 10—14-му дню лечения и сохраняется до 1 мес. За время наблюдения ни у одного пациента не было отмечено НЯ и неблагоприятных лекарственных взаимодействий с другими препаратами. Выявлен дозозависимый эффект Кортексина в отношении астенических и тревожно-депрессивных расстройств, но не когнитивных нарушений. Высокая эффективность Кортексина в отношении коррекции когнитивных нарушений, астении, наличие анксиолитического эффекта, отсутствие побочных эффектов, совместимость с другими лекарственными средствами дают основание рассматривать возможность его назначения для лечения пациентов с ПКС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.