По определению Всемирной организации здравоохранения, «постковидный синдром (ПКС) — это состояние, возникающее у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2 либо у лиц с подозрением на коронавирусную инфекцию, обычно через 3 мес после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 мес и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом» [1, 2]. ПКС получил официальный статус заболевания и появился в новой редакции Международной классификации болезней 10-го пересмотра как «постковидное состояние», «постковидный синдром» под кодом U09.9 [3—5]. Пост-острый COVID — относительно новая проблема, требующая междисциплинарного подхода [6, 7]: выявлено, что у взрослого населения регистрируется более 200 симптомов, связанных с состоянием после COVID-19 [8—11]. Долгосрочные эффекты новой коронавирусной инфекции (НКВИ) пока не изучены, но накопленные к настоящему времени сведения настораживают и заставляют длительно наблюдать пациентов [12, 13].

«Неврологический ПКС» — это новый термин, включенный в общее понятие постковидного синдрома. Его развитие связано как с возможным непосредственным воздействием вируса SARS-CoV-2 на нервные клетки, так и с повреждением сосудов. Эндотелиальные клетки экспрессируют рецептор ACE2, через который SARS-CoV-2 может их инфицировать и повреждать [14, 15]. Сосудистые осложнения, ассоциированные с коронавирусной инфекцией, могут манифестировать после реконвалесценции, возможна их персистенция с момента развития заболевания или рецидивирование симптомов с течением времени [2, 16, 17]. Считается, что постковидный период характеризуется преждевременным сосудистым старением, которое проявляется в форме увеличения артериальной жесткости, артериосклероза, эндотелиальной дисфункции, провоспалительной активности и прогрессирования липидных нарушений [18, 19].

Атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий (БЦА) — это окклюзионно-стенотические изменения БЦА, способные приводить к ишемии головного мозга и верхних конечностей вследствие нарушения притока крови или эмболизации [20, 21]. Своевременная оценка анатомических особенностей БЦА является важной и актуальной в свете современных тенденций роста заболеваемости и смертности от церебро- и кардиоваскулярных заболеваний во всем мире.

Поскольку механизм проникновения вируса SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки через рецепторы ACE2 реализуется как в легких, так и в сосудах, возникло предположение, что между степенью поражения легких в острой фазе COVID-19 и окклюзионно-стенотическими изменениями БЦА могут существовать определенные связи. Выявление и анализ этих связей являлись целью настоящей работы.

Материал и методы

Исследование проводили на базе Воронежского областного клинического консультативно-диагностического центра (ВОККДЦ) и медико-биологического факультета ФГБОУ ВО ВГУ с января 2022 г. по декабрь 2023 г. В основную группу были включены 105 пациентов, в контрольную — 58.

Критерии включения: возраст 45 лет и более, атеросклеротическое поражение сосудов, выявленные сопутствующие риски (артериальная гипертензия, ожирение, курение, сахарный диабет 1 или 2 типа, дислипидемия, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)/острый инфаркт миокарда в анамнезе); для основной группы — установленный по результатам ПЦР-теста и/или КТ грудной клетки диагноз «внебольничная полисегментарная пневмония, вызванная вирусом SARS-CoV-2» в анамнезе; для контрольной группы — отсутствие НКВИ анамнезе.

Оценку степени стенозирования БЦА осуществляли на аппарате для ультразвуковой диагностики экспертного класса Philips Affiniti 70c («Koninklijke Philips N.V.», Нидерланды) с использованием линейного датчика L12-3 с расширенным рабочим частотным диапазоном 3—12 МГц для исследования сосудов.

По результатам ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) БЦА в контрольной группе были выявлены 24 пациента с нестенозирующим атеросклерозом (подгруппа 1.1), 21 — с малым (до 30%) стенозом (подгруппа 2.1), 7 — с умеренным (до 50%) стенозом (подгруппа 3.1), 5 — с выраженным (до 70%) стенозом и 1 — с гемодинамически значимым стенозом (подгруппа 4.1). В основной группе были 14 пациентов с нестенозирующим атеросклерозом (подгруппа 1.2), 25 — с малым (подгруппа 2.2), 28 — с умеренным (подгруппа 3.2), 17 — с выраженным (подгруппа 4.2) и 21 — с критическим стенозом или окклюзией БЦА (подгруппа 5.2).

Пациенты с ПКС, которым проводили КТ-исследование в острой фазе заболевания, были разделены на 4 подгруппы: КТ-0 (очаги воспаления и инфильтраты в легких не выявлены) — 13 человек; КТ-1 (поражение легких до 25%) — 33; КТ-2 (поражение легких 25—50%) — 13; КТ-3 (поражение легких 50—75%)+КТ-4 (поражение легких >75%) — 11.

На автоматическом анализаторе Humastar 600 («Human GmbH», Германия) регистрировали следующие показатели крови: аспартатаминотрансферазу (АСТ), аланинаминотрансферазу (АЛТ), глюкозу, общий холестерин (ОХ), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ), C-реактивный белок (СРБ). Рассчитывали коэффициент атерогенности (КА) по формуле:

КА=(ОХ–ЛПВП)/ЛПВП.

Референсные интервалы установлены по нормам, принятым для лабораторий ВОККДЦ.

Статистическую обработку результатов проводили в пакетах программ Stadia 7.0 Professional («InCo», Россия) и MedCalc for Windows, version 17.5.3 («MedCalc Software», Остенд, Бельгия) согласно рекомендациям [22]. Данные представлены в формате «среднее арифметическое±стандартное отклонение» (±s_x), также приведены медианные значения показателей (Me). Медианы признаков сравнивали по W-критерию Вилкоксона. Частоты событий сравнивали с помощью критерия равенства долей χ². Для выявления предикторов стеноза БЦА использовали ROC-анализ. Регистрировали площадь под кривой (AUC — Area Under Curve) в координатах «100%-специфичность; чувствительность», критические значения показателя, чувствительность (Se, %) и специфичность (Sp, %) теста. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического коэффициента Спирмена (r_s). Нулевую гипотезу при применении всех методов статистической обработки отвергали при p<0,05. Для множественных сравнений вводили поправку Бонферрони.

От всех больных было получено письменное информированное согласие на обследование.

Результаты

Анализ данных анамнеза пациентов из основной и контрольной групп показал, что у всех участников исследования имелись признаки, указывающие на возможность предшествующего поражения сосудов (табл. 1).

Таблица 1. Факторы, указывающие на возможное поражение сосудов у пациентов основной и контрольной групп в доковидный период

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — различия между группами статистически значимы (p<0,05).

Пациенты из основной группы в период с 2020 по 2022 г. перенесли НКВИ разной степени тяжести; из них с отсутствием КТ-признаков пневмонии — 13 человек; в легкой форме — 33; в среднетяжелой форме — 13; в тяжелой и критической форме — 11. Остальным больным КТ-обследование не проводилось ввиду отсутствия показаний, диагноз был установлен по результатам ПЦР-теста.

У постковидных больных с гемодинамически значимыми и критическими стенозами либо со стенозами <50%, но с ОНМК в анамнезе были выявлены клинические проявления цереброваскулярной патологии: когнитивные нарушения (снижение оперативной памяти, внимания), вестибулоатактические нарушения, пирамидная недостаточность. У 7 человек (4 мужчины и 3 женщины в возрасте от 47 до 82 лет) удалось зафиксировать значительное сужение просвета сонных артерий: от нестенозирующего атеросклероза и малого стеноза за 1 год до болезни до гемодинамически значимого и критического стенозов в постковидный период. Неврологический статус остальных больных до перенесенной коронавирусной инфекции неизвестен.

Анализ распределения частот встречаемости стенозов разной степени тяжести показал (рис. 1), что в контрольной группе нестенозирующий атеросклероз наблюдался чаще, чем у пациентов, перенесших COVID-19 (41% против 13%, p=2,18·10^—5), а умеренный и гемодинамически значимый стенозы — реже (12% против 27% и 2% против 20%, p=0,018 и p=0,0005 соответственно).

Рис. 1. Распределение частот встречаемости стенозов разной степени тяжести в контроле (а) и в группе пациентов, переболевших COVID-19 (б).

Результаты биохимического анализа крови пациентов обеих групп, структурированных по степеням стеноза БЦА, представлены в табл. 2 и 3. В контрольной группе не выделяли подгруппу 5.1, так как из 58 обследованных только 1 пациенту был поставлен диагноз «гемодинамически значимый стеноз».

Таблица 2. Результаты обследования пациентов контрольной группы с разной степенью стеноза БЦА

Примечание. Здесь и в табл. 3—6: * — различия с подгруппой 1.1 статистически значимы (p<0,05); ** — различия с подгруппой 2.1 статистически значимы (с учетом поправки Бонферрони на множественность сравнений p<0,01). Жирным шрифтом выделены показатели, выходящие за пределы референсных интервалов.

Таблица 3. Результаты обследования пациентов, переболевших коронавирусной инфекцией, с разной степенью стеноза БЦА

Сравнение средневыборочных значений биохимических показателей крови в обеих группах позволило выявить различия только по содержанию глюкозы (в основной группе оно было выше), остальные исследованные параметры не различались.

Пациенты в подгруппе 4.1 (75,5 года) были старше, чем в подгруппах 1.1 (64,0 года) и 2.1 (66,0 года).

Самый высокий уровень глюкозы (6,3 ммоль/л) был зарегистрирован в подгруппе 3.1 (с умеренным стенозом). Остальные показатели в подгруппах контрольной выборки не различались, но содержание ОХ, ЛПНП и КА превышали референсные значения.

В основной группе различий по исследуемым показателям между подгруппами не было выявлено (табл. 3). У пациентов всех подгрупп было зарегистрировано повышенное содержание ОХ и ЛПНП. Концентрация ТГ выходила за верхнюю границу нормы в подгруппах 3.2 (с умеренным стенозом) и 4.2 (с выраженным стенозом); КА — в подгруппах 3.2, 4.2 и 5.2 (с критическим стенозом или окклюзией БЦА).

Между пациентами с выраженным стенозом БЦА (подгруппы 4.1. и 4.2) были выявлены различия по содержанию ЛПВП (1,44 и 1,38 ммоль/л соответственно), ЛПНП (5,34 и 3,65 ммоль/л соответственно), СРБ (1,00 и 2,15 мг/л соответственно), КА (4,39 и 3,81 соответственно).

Была выявлена положительная корреляция между возрастом пациентов и степенью стеноза БЦА в обеих группах (r_s=0,36, p=0,004 и r_s=0,49, p=1,03·10^–7 соответственно).

ROC-анализ показал, что возраст пациента являлся предиктором стеноза БЦА как в контрольной, так и в основной группе. Для контрольной группы установлены следующие параметры ROC-кривой: AUC=0,650 (p=0,04); чувствительность 58,82%; специфичность 75,00% и критическое значение — возраст больше 69 лет; для основной же группы: AUC=0,788 (p<0,001); чувствительность 72,22%; специфичность 85,71% и критическое значение — возраст старше 62 лет (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривые показателя «возраст» для контрольной (а) и основной (б) групп.

Результаты биохимического анализа крови пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, разделенных на подгруппы по степени поражения легких в острой фазе заболевания, представлены в табл. 4.

Таблица 4. Результаты обследования пациентов с диагнозом «внебольничная полисегментарная пневмония, вызванная вирусом SARS-CoV-2», в зависимости от степени поражения легких

Примечания. ^а — различия с группой КТ-0 статистически значимы (с учетом поправки Бонферрони p<0,01); ^б — различия с группой КТ-1 статистически значимы (с учетом поправки Бонферрони p<0,01); ^в — различия с группой КТ-2 статистически значимы (с учетом поправки Бонферрони p<0,01).

Было установлено, что пациенты из основной группы с объемом поражения легких >50% (подгруппы КТ-2 и КТ-3+4) были старше пациентов с меньшей степенью поражения. Самый высокий уровень глюкозы был отмечен у пациентов из группы КТ-3+4. Вместе с тем в указанной группе был зарегистрирован самый низкий уровень холестерина (см. табл. 4).

Полученные результаты указывают, что возраст пациентов может быть более существенным фактором риска стеноза БЦА, чем степень тяжести перенесенной коронавирусной инфекции.

Для проверки данного предположения больные были разделены на подгруппы: 45+ (45—54 года); 55+ (55—64 года); 65+ (65—74 года); 75+ (75 лет и старше), был проведен сравнительный анализ биохимических показателей крови в указанных подгруппах (табл. 4 и 5).

Таблица 5. Показатели биохимического анализа крови пациентов контрольной группы в зависимости от возраста

Не было обнаружено различий между анализируемыми показателями в разных возрастных подгруппах в контрольной группе. У всех больных были зарегистрированы повышенные уровни ОХ и ЛПНП (см. табл. 5). КА выходил за пределы референсного интервала у всех пациентов, кроме больных подгруппы 75+.

У пациентов основной группы было отмечено превышение допустимых значений по содержанию холестерина и ЛПНП во всех подгруппах, глюкозы — в подгруппе 55+, ТГ — в подгруппах 55+ и 65+, КА — в подгруппах 45+, 55+ и 65+ (табл. 6).

Таблица 6. Показатели биохимического анализа крови пациентов, переболевших коронавирусной инфекцией, в зависимости от возраста

Примечание. * — различия с группой 45+ статистически значимы (с учетом поправки Бонферрони p<0,01); ** — различия с группой 55+ статистически значимы (с учетом поправки Бонферрони p<0,01); *** — различия с группой 65+ статистически значимы (с учетом поправки Бонферрони p<0,01).

Между одновозрастными подгруппами были выявлены следующие различия: в подгруппе 45+ — по содержанию ЛПНП (4,72 и 3,70 ммоль/л) и ТГ (1,64 и 1,02 ммоль/л); 55+ — ЛПНП (4,44 и 4,02 ммоль/л), глюкозы (5,06 и 6,10 ммоль/л), СРБ (2,00 и 3,60 мг/л). Между остальными подгруппами различий исследуемых показателей не было выявлено.

Обсуждение

У больных с ПКС окклюзионно-стенотическое повреждение БЦА было более выраженным, чем в контроле: у пациентов в группе 2 преобладали умеренные стенозы и в 10 раз чаще встречались критические, тогда как контрольная выборка была представлена в основном пациентами с нестенозирующим атеросклерозом.

Нам не удалось выявить закономерностей в изменениях показателей биохимического анализа крови с усилением степени стеноза БЦА как у пациентов в контрольной выборке, так и у больных с ПКС. Парадоксально, но при худших показателях липидного обмена пациенты из группы 1 имели меньшую степень сужения просветов БЦА, чем пациенты группы 2 с более близкими к норме или нормальными результатами анализов крови.

Отсутствие различий по биохимическим показателям в подгруппах, сформированных по результатам КТ грудной клетки, указывает на то, что объем поражения легких при коронавирусной инфекции не влиял на степень стеноза в дальнейшем.

Выявленная корреляционная связь между возрастом пациента и степенью стеноза сосудов позволила предположить, что возраст является одним из главных факторов риска стеноза БЦА при нарушениях липидного и углеводного обмена. Однако при сравнении показателей крови пациентов из разных возрастных подгрупп как контрольной, так и основной групп не было выявлено существенных различий между подгруппами. Сравнение одновозрастных подгрупп позволило установить, что у пациентов с ПКС показатели липидного обмена были ближе к норме, чем у не болевших коронавирусной инфекцией.

Однако ROC-анализ показал, что возраст пациентов является значимым предиктором стеноза БЦА. Обратил на себя внимание факт, что в контрольной группе точка отсечения приходилась на 69 лет, а в основной — на 62 года. Таким образом, при прочих равных условиях (нарушения липидного и углеводного обмена, зарегистрированы в обеих группах) «биологический» возраст пациентов с ПКС превышал «паспортный» на 7 лет.

Сравнение двух линий регрессии, построенных в координатах «возраст—степень стеноза БЦА» (см. рис. 3), позволило оценить «стартовые условия» проявления стеноза и скорость прогрессирования заболевания в контрольной и опытной группах. Было выявлено различие в положении прямых (p=8,9·10^–7) при отсутствии различий между коэффициентами наклона, что указывает на исходно худшее состояние сосудов больных с ПКС при равной скорости прогрессирования стеноза в перспективе развития заболевания.

Рис. 3. Сравнение линий регрессии «возраст—стеноз» у пациентов основной и контрольной групп.

— контрольная группа; — основная группа.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что после перенесенного COVID-19 у больных происходило резкое «старение» сосудов и стенозы проявлялись в более тяжелой форме, чем в контроле. При этом решающее значение имеет вызванное вирусом SARS-CoV-2 повреждение эндотелия сосудов, а не степень поражения легких в острой фазе коронавирусной инфекции, возраст пациента и другие сопутствующие риски.

Заключение

Степень стеноза БЦА у обследованных пациентов не связана с объемом поражения легких при коронавирусной инфекции. Ведущим фактором риска тяжелого окклюзионно-стенотического поражения БЦА у больных с ПКС является индуцированное вирусом SARS-CoV-2 преждевременное старение сосудов. Нарушения липидного и углеводного обмена и другие факторы риска могут ухудшать состояние сосудов, но оказывают одинаковое действие на всех больных со стенозами БЦА, независимо от ковидного анамнеза, вызывая прогрессирование заболевания с возрастом.

Авторы выражают благодарность Галушко Светлане Евгеньевне — врачу-терапевту БУЗ ВО «Городская клиническая больница №3» г. Воронежа за помощь в сборе экспериментальных данных.

The authors express their gratitude to Svetlana Evgenievna Galushko, a physician-therapist at the Voronezh City Clinical Hospital No. 3, for her assistance in collecting experimental data.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.