Зонтичный термин «Необъяснимые с медицинской точки зрения симптомы» (Medically Unexplained Symptoms, MUS) объединяет многочисленные функциональные нарушения, такие как фибромиалгия, синдром хронической усталости, хроническая тазовая боль, синдром раздраженного кишечника и др. Эти нарушения встречаются весьма часто как в амбулаторной, так и в стационарной практике и создают значительную нагрузку на систему здравоохранения [1]. Их бремя формируется за счет ряда факторов: большого количества диагностических процедур и повторных обращений за помощью; полипрагмазии; частой коррекции терапевтических схем лечения псевдофармакорезистентных соматических или неврологических расстройств [2, 3]. В то же время само словосочетание «Необъяснимые с медицинской точки зрения симптомы», по мнению многих исследователей, нельзя признать удовлетворительным из-за его неоднозначности [4, 5]. Так, симптомы, необъяснимые в пределах компетенции врача одной специальности, могут быть успешно интерпретированы с позиции специалиста другого профиля, что видно на примере различного отношения к функциональным соматическим и вегетативным расстройствам врача терапевтического профиля и психиатра. Кроме того, использование этого словосочетания может вызывать у пациентов ложное впечатление о беспомощности современной медицины в отношении имеющихся у них симптомов.
Близкой по значению к понятию «необъяснимые с медицинской точки зрения симптомы» является широко обсуждаемая в научной литературе последних лет проблема функциональных неврологических расстройств, одним из проявлений которых являются психогенные неэпилептические приступы (ПНЭП).
Термин ПНЭП долгое время оставался спорным [6-8], однако в последние годы большинство исследователей предпочитают именно его таким ранее употребляемым обозначениям, как истерические, диссоциативные, функциональные судороги или псевдоэпилептические приступы. Термин ПНЭП, по мнению ряда авторов, имеет более нейтральную окраску (не наводит на мысли о симуляции) и указывает на его психогенную природу, отличающуюся от физиологических неэпилептических событий [9—12]. В то же время, по мнению A. Asadi-Pooya и соавт. [13], термин «функциональные приступы» более предпочтителен для обозначения ПНЭП, так как он одинаково признается и врачами, и пациентами, указывает на необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению таких пациентов, нейтрален по отношению к этиологии и патогенезу, а также подчеркивает схожесть ПНЭП с другими функциональными расстройствами, что нашло поддержку и у других исследователей [7].
Термин ПНЭП обозначает внезапные пароксизмальные изменения поведения и сознания, напоминающие эпилептический приступ, но не сопровождающиеся типичными изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) или клиническими признаками эпилепсии [11]. Кроме исключения «органической» природы приступа диагностика ПНЭП опирается на наличие или подозрение на наличие психологических факторов, служащих причиной их возникновения.
Цель обзора — анализ современных данных о распространенности, бремени, клинических проявлениях и коморбидности ПНЭП, а также гипотез, объясняющих их возникновение.
Эпидемиология ПНЭП и гендерно-возрастные факторы
Эпидемиологические исследования ПНЭП, отвечающие современным стандартам, немногочисленны и ограничены преимущественно данными, полученными из территориальных эпилептологических центров, что не позволяет с уверенностью экстраполировать их на популяцию стационарных больных и в особенности на общую и психиатрическую популяции. Так, согласно метаанализу M. Kutlubaev и соавт. [14] распространенность ПНЭП среди лиц с эпилепсией составляет 12% (95% ДИ 10—14%; I2=92,7%), в то время как распространенность эпилепсии среди лиц с ПНЭП составляет 22% (95% ДИ 20—25%; I2=95,5%).
Анализ, проведенный A. Asadi-Pooya [15], показал, что распространенность ПНЭП у пациентов с эпилепсией варьируется в пределах 5—50%. Такой широкий разброс, по мнению автора, объясняется различиями в постановке диагноза эпилепсии. Так, например, в ряде исследований эпилепсия диагностировалась при наличии интериктальной эпилептиформной активности на ЭЭГ, хотя подобная активность может выявляться и у пациентов с пароксизмами неэпилептического генеза [16], и у здоровых людей [17]. С другой стороны, более высокая распространенность ПНЭП среди больных эпилепсией, находящихся на лечении в стационарных отделениях (20—40%), в сравнении с 5—10% среди пациентов, наблюдающихся в амбулаторных центрах, наиболее вероятно, обусловлена бóльшим количеством фармакорезистентных больных и кандидатов на нейрохирургическое лечение среди пациентов стационаров [18, 19].
Различная доступность оборудования для проведения длительного видео ЭЭГ-мониторинга и квалифицированных специалистов (эпилептологов и психиатров) может во многом объяснять и несоответствие данных о распространенности ПНЭП, получаемых в разных странах. Исследователи из стран с низким уровнем дохода чаще сталкиваются с такими проблемами, как неполнота данных историй болезни и ограниченная доступность инструментальных методов верификации диагноза. Ретроспективное исследование, проведенное в Танзании, показало, что из 2040 пациентов с неврологическими жалобами, функциональные неврологические расстройства были зарегистрированы лишь у 44, при этом у 22 из них выявлялись ПНЭП [20]. С другой стороны, в США U. Amin и соавт. [21] при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга у 216 ветеранов с пароксизмальными состояниями выявили ПНЭП у 27 (12,5%) обследованных.
Противоречивость данных о распространенности ПНЭП может быть результатом различия методологий, используемых исследователями в своих работах. Так, например, меньшие показатели распространенности отмечаются в тех исследованиях, где использовался ретроспективный анализ [20, 21].
Немногочисленные популяционные исследования сообщают о заболеваемости ПНЭП на уровне 1,4—4,9/100 000 населения в год [22—24]. В единственной известной работе, где авторы пытались математически вычислить распространенность ПНЭП в общей популяции, полученный показатель представлял собой широкий диапазон 2—33/100 000 человек [25]. Поэтому, несмотря на важность данных вычислений, многими признается тот факт, что истинная частота встречаемости ПНЭП в популяции останется неизвестной до проведения крупномасштабных популяционных исследований [15].
Как правило, ПНЭП дебютируют в раннем молодом возрасте (20—40 лет), однако нередко встречаются и в других возрастных группах [18, 26—28]. Большинство исследований сообщает о преобладании среди лиц с ПНЭП женщин (соотношение 3:1), однако эти данные не могут рассматриваться в качестве окончательных до проведения полномасштабных популяционных исследований [29]. Хорошо известно, что женщины охотнее мужчин ищут помощи в неврологических и психиатрических центрах, где и было проведено большинство посвященных этой теме исследований. Стоит отметить, что в препубертатном периоде (до 15 лет) количество мальчиков и девочек с ПНЭП примерно одинаково, во взрослом возрасте гендерные различия достигают своего пика, а после 46 лет прослеживается тенденция к уменьшению разницы между мужчинами и женщинами, что, по мнению A. Asadi-Pooya [30], может указывать на связь ПНЭП с колебанием уровней половых гормонов.
Бремя ПНЭП
Показатель бремени ПНЭП, отражающий разрыв между текущим уровнем здоровья пациента и идеальной ситуацией, при которой он доживает до старости без болезней и нетрудоспособности, складывается из ряда взаимообусловленных факторов, ведущим среди которых является сложность диагностики данного состояния [15]. С момента дебюта ПНЭП до постановки правильного диагноза могут пройти годы в отсутствие адекватного лечения [18, 28], что характерно для большинства стран мира. В США диагноз ПНЭП выставляется в среднем через 7,95±8,06 года после их дебюта [31], в Великобритании — через 7,1 года [32], в Аргентине — 11,18±12,64 года [33] и в Индии — 7,4±7,3 года [34].
Несвоевременная диагностика ПНЭП сопряжена со значительным финансовым бременем (частые обращения за консультацией к неврологу, повторные госпитализации с проведением дорогостоящих лабораторных и инструментальных исследований, необоснованный прием противоэпилептических препаратов) и высоким риском развития ятрогений [35, 36]. Например, в Ирландии прямые медицинские расходы на пациента с ПНЭП до установления правильного диагноза в среднем составляют 5429,30 евро, а непрямые (социальные выплаты, потеря доходов от налоговых выплат) — 15 566 евро [37]. Результаты исследования, проведенного в Австралии, показали, что из-за одного пациента с недиагностированным ПНЭП система здравоохранения теряет около 19 207 долларов США [38]. В то же время своевременная постановка правильного диагноза существенно снижает финансовое бремя — в США в течение 12 мес после установления диагноза ПНЭП отмечалось двукратное снижение числа госпитализаций в неврологические и реанимационные отделения, а также уменьшение общих затрат здравоохранения в среднем на 1783 доллара за пациента [39].
Ятрогенная психическая и сомато-неврологическая симптоматика часто выявляется у лиц с несвоевременно распознанными ПНЭП. Результаты исследования, проведенного в Иране, показали, что из 176 пациентов с изолированными ПНЭП 54% лиц получали не показанную им противоэпилептическую терапию (ПЭП), что сопряжено с высоким риском развития нежелательных эффектов [40]. В Австралийском исследовании 7 из 39 пациентов с ПНЭП хотя бы раз в жизни госпитализировались в реанимационные отделения в связи с подозрением на эпилептический статус, и более чем половине из них проводилась интубация, искусственная вентиляция легких и катетеризация подключичной артерии [38]. Такие необоснованные реанимационные мероприятия могут становиться источником существенного вреда для здоровья пациентов, вплоть до летального исхода. M. Reuber и соавт. [41] описали клинический случай пациента с нераспознанным психогенным неэпилептическим статусом, погибшего в результате неадекватного лечения.
Помимо диагностических трудностей высокое бремя ПНЭП объясняется отсутствием эффективной медикаментозной терапии и противоречивыми результатами психотерапевтической коррекции [42—44]. Другими словами, даже при правильно поставленном диагнозе ПНЭП, приступы могут сохраняться ввиду низкой доступности универсальных и общепринятых методов медикаментозного или психотерапевтического лечения.
Дифференциальная диагностика ПНЭП и эпилептических приступов
Золотым стандартом в дифференциальной диагностике ПНЭП и эпилептических приступов остается видео-ЭЭГ-мониторинг. Однако, несмотря на его относительную эффективность, вероятность фиксации ПНЭП в первые 2 суток видео-ЭЭГ-мониторинга составляет 50—70% — этот метод остается крайне дорогостоящим [44]. При невозможности проведения мониторинга или в случае, когда предполагаемые ПНЭП не попадают на запись, врачи вынуждены ориентироваться на клинические признаки ПНЭП, при этом необходимо проводить дифференциальный диагноз не только с эпилепсией, но и с разными видами головокружения, обмороками, болезнями движения и расстройствами сна и бодрствования [45, 46].
Несмотря на отсутствие патогномоничных для ПНЭП клинических признаков, совокупность некоторых характеристик может с высокой долей вероятности свидетельствовать в пользу этого диагноза [47].
К признакам, более характерным для ПНЭП, относятся: большая длительность приступа (более 2 мин), флуктуирующее его течение, асинхронные движения, зажмуренные глаза и сопротивление их открыванию, плач и сохранение воспоминаний о приступе [48]. В пользу эпилептического генеза может говорить возникновение эпизодов во время физиологического сна, постиктальная спутанность и стерторозное дыхание. Примечательно, что недержание мочи, прикус языка и опистотонус — знаки, зачастую приписываемые эпилептическим приступам — не обладают высокой дифференциально-диагностической ценностью [49].
Согласно исследованию, в котором эпилептологов просили определить генез приступа по видео без ЭЭГ-данных, дифференциальный диагноз проводился правильно примерно в трети случаев [50]. Психиатры в оценках тех же видео показали несколько худшие результаты в целом как группа (все специалисты оказались правы лишь в 13% случаев), однако отдельные специалисты показали схожие с эпилептологами результаты [51]. Таким образом, домашние видеозаписи приступов и эпизоды, случившиеся на приеме у врача, остаются наиболее доступным материалом для клинической оценки приступов. Более того, если у пациента, в особенности фармакорезистентного, в течение длительного времени отмечается высокая частота эпизодов, а родственники не могут предоставить врачу ни одного видео приступов, в особенности, если врач четко объяснил их важность для постановки диагноза и выработки дальнейшей тактики терапии, это нередко свидетельствует о неэпилептической природе пароксизмальных состояний.
Еще одним подходом к диагностике ПНЭП стала разработка семиологических самоопросников и чек-листов [52], в том числе краткого структурированного опросника [53—58]. Эти опросники должны дать врачу возможность на раннем этапе заподозрить у пациента наличие ПНЭП [59—62]. До настоящего времени в нашей стране ни один из этих опросников валидизирован не был.
Наряду с поиском клинических диагностических признаков ПНЭП в последние десятилетия проводятся активные поиски биомаркеров, позволяющих дифференцировать приступы психогенного и эпилептического генеза с помощью лабораторных и инструментальных методов исследования, однако результаты этих поисков остаются противоречивыми. В качестве кандидатов, продемонстрировавших хороший диагностический потенциал, стоит упомянуть белки UCHL1 (англ.: Ubiquitin C-terminalhydrolase L1), GFAP (англ.: Glial Fibrillary Astrocytic Protein), уровни креатинкиназы и пролактина, гипофосфатемию, а также показатели вариабельности частоты сердечных сокращений [44, 63—67], однако недостаточная чувствительность и специфичность не позволяют рекомендовать эти методы для использования в рутинной практике.
Несмотря на то, что современное название данного расстройства включает термин «психогенный», предположения о наличии «органических» причин в патогенезе ПНЭП [68] высказывались авторами еще со времени их первых описаний. По мере совершенствования исследовательских инструментов накапливалось все больше данных, подтверждающих эту гипотезу [11].
Многие пациенты с ПНЭП предъявляют жалобы на нарушения когнитивных функций, которые часто либо не подтверждаются в эксперименте, либо резко контрастируют по тяжести между субъективной оценкой и «объективными» показателями [69, 70]. В то же время у части пациентов с ПНЭП при помощи патопсихологического исследования удается подтвердить наличие когнитивных расстройств, чаще всего представленных нарушениями исполнительных функций и внимания, а также сниженными показателями оперативной памяти и «когнитивной гибкости» [71]. Обращает на себя внимание и тот факт, что для части пациентов с ПНЭП характерен показатель IQ ниже 100 баллов [72]. Выявление подобной симптоматики только у части пациентов делает обоснованным предположение, что в группе с ПНЭП существует несколько эндофенотипов, один из которых характеризуется отчетливыми нарушениями в когнитивной сфере.
Рядом исследований было выявлено, что лица, перенесшие черепно-мозговую травму (ЧМТ), находятся в высокой зоне риска развития не только эпилептических приступов, но также и ПНЭП. S. Popkirov и соавт. [73], проанализировав 17 исследований, показали, что анамнез по ЧМТ отягощен у 16—83% пациентов с ПНЭП. Отмечается, что дебют ПНЭП наиболее вероятен в течение первого года после ЧМТ [74, 75]. Предполагается, что у лиц, перенесших ЧМТ, ПНЭП могут возникать не только в результате психологического стресса, но и вследствие первичного или вторичного повреждения аксонов и разрушения нейрональных сетей в составе функционального коннектома, что приводит к нарушению метакогнитивного функционирования [73].
По замечанию J. Szaflarski [76], специалисты редко ожидают обнаружения структурных нарушений головного мозга у пациентов с ПНЭП, однако реальность противоречит этим ожиданиям. В отдельных группах пациентов с ПНЭП встречаемость различных структурных аномалий — чаще всего энцефаломаляции, локальной гиперинтенсивности по Т2, атрофии — может достигать 40% [77]. Кроме того, изменения нередко мультифокальны, причем чаще, чем у ПЭ — 48% против 22% [77], а их более частая локализация в недоминантном полушарии, ответственном за регуляцию эмоций, может говорить о патогенетической связи таких находок с самими ПНЭП [78].
По данным волюметрического анализа, ПНЭП ассоциированы с изменением объема структур как левого полушария (увеличение толщины нижне-передней коры островка [79], снижением толщины передней части поясной извилины [80], так и правого (снижение объема крючковидного пучка [81]), а также области моторной и премоторной коры [82]. Метаанализ M. Mcsweeney и соавт. [83], обобщающий результаты нейровизуализационных исследований, показал, что по сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с ПНЭП чаще выявляются изменения в левой височной доле, а именно — островке. Данное предположение соотносится с выводами A. Asadi-Pooya [18] о том, что дисфункция зон, ответственных за эмоциональную регуляцию (например, островка) и/или повышенный фокус на соматическом благополучии (связываемый с островком, теменной корой и передней поясной извилиной) могут быть вовлечены в патофизиологию ПНЭП.
Заключение
ПНЭП являются распространенной патологией, находящейся на стыке неврологии и психиатрии. Ее бремя в первую очередь определяется трудностями диагностики из-за схожести с пароксизмальными состояниями эпилептического генеза. Длительный период, длящийся от момента первого появления симптомов до постановки правильного диагноза, часто сопровождается повторными дорогостоящими обследованиями, регоспитализациями и использованием высоких доз противоэпилептических препаратов. В настоящее время происходит накопление данных о факторах риска, семиотике и биомаркерах ПНЭП, которые должны лечь в основу диагностического алгоритма, позволяющего на ранних этапах заподозрить наличие у пациента ПНЭП и вовремя направить его на проведение видео-ЭЭГ-мониторинга, который на сегодняшний день является «золотым стандартом» диагностики неэпилептических приступов. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на более четкое понимание этиологии и патогенеза ПНЭП. Настороженность врача в отношении возможного наличия у пациента с ПНЭП эпилептических приступов и психиатрической коморбидной патологии необходима для разработки плана диагностики и ведения этих больных, в том числе с использованием мультидисциплинарного подхода.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.