Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызываемая вирусом SARS-CoV-2 и приведшая к развитию в 2020 г. пандемии в масштабе всей планеты, стала одним из самых серьезных вызовов для мирового сообщества и систем здравоохранения всех стран в обозримой исторической перспективе.
За истекший год с момента начала пандемии, по данным сайта https://coronavirus-monitor.ru/, во всем мире зарегистрировано более 111 млн случаев инфицирования и почти 2,5 млн смертей, напрямую связанных с данной инфекцией.
При этом вопрос физической и психологической реабилитации пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), а также повышения качества их жизни приобретает все более актуальное значение.
В России, равно как и во всем мире, в настоящее время накоплен большой опыт по профилактике, диагностике и лечению COVID-19. Минздравом РФ для практической деятельности разработаны соответствующие Временные методические рекомендации (версия 10, редакция 08.02.21) [1]. Кроме того, экспертной группой Союза реабилитологов России разработаны Временные методические рекомендации «Медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 2, редакция 31.07.20 [2]. В соответствии с последним документом строится практическая работа по организации комплексной реабилитации пациентов, переболевших COVID-19.
Вместе с тем медицинское сообщество постоянно находится в поиске новых подходов к повышению эффективности лечения и реабилитации новой коронавирусной инфекции. Одним из перспективных направлений этих исследований является коррекция митохондриальной дисфункции.
Сегодня хорошо известно, что вирус SARS-CoV-2 вызывает тяжелые формы заболевания у пожилых лиц и у пациентов, имеющих отягощенный анамнез (метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет) [3]. По мнению экспертов, это связано с предшествующей возрастзависимой митохондриальной дисфункцией, играющей важную роль в патогенезе этих заболеваний [4, 5].
Недавние исследования показали, что вирус SARS-CoV-2 способен вызывать и существенно усугублять митохондриальную дисфункцию, оказывая комплексное патологическое действие: прямое повреждение внутренней мембраны митохондрий, нарушение функционирования ферментов дыхательной цепи, повышение выработки активных форм кислорода со вторичным повреждением митохондриальных мембран, гиперстимуляцию иммунного ответа, ведущую, с одной стороны, к цитокиновому шторму, а с другой, к истощению пула предшественников макроэргов [6—10].
Общая слабость, снижение работоспособности, астения как отражение нарушений тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования при заболевании COVID-19 встречаются более чем в 40% случаев, нередко доминируя в клинической картине. Пациенты описывают это состояние так: «…полное отсутствие сил, энергии и желания жить...». Специалисты называют данное состояние анэргией, подразумевая под этим термином клинический синдром, развивающийся, предположительно, вследствие значительного дефицита выработки митохондриями энергоносителей.
В обзорной статье E. Wood и соавт. приводится подробный анализ патогенетических механизмов развития митохондриальной дисфункции и связанного с ней астенического синдрома как при постковидном синдроме, так и при синдроме хронической усталости, вызываемом вирусной инфекцией другой этиологии [11]. Авторы приводят данные о том, что в восстановительном периоде комплексные нарушения функции внешнего и внутреннего дыхания в совокупности с дефицитом предшественников АТФ определяют выраженность постковидного синдрома, напоминающего по своей клинической картине синдром хронической усталости [11]. Митохондриальная дисфункция вследствие специфического воздействия вируса на нейроны ЦНС обусловливает развитие когнитивных нарушений, называемых в литературе «мозговым туманом» [12].
На коррекции митохондриальной дисфункции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2, как на потенциальной терапевтической мишени сконцентрировано внимание многих исследователей [9, 10, 13]. Одним из перспективных препаратов, позволяющих целенаправленно влиять на митохондриальную дисфункцию, является Цитофлавин [14—20]. Препарат представляет собой комплекс из двух метаболитов (янтарная кислота — эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий в клетках универсальную энергосинтезирующую функцию, и инозин — предшественник АТФ) и двух коферментов-витаминов (рибофлавин, витамин В2 — активатор сукцинатдегидрогеназы, и никотинамид, витамин РР — активатор никотинамид-зависимых ферментов цикла Кребса). Сбалансированный состав данного препарата позволяет реализовывать целый ряд метаболических эффектов: антигипоксантный, антиоксидантный, антиастенический, энергизирующий, нейропротективный, противоишемический.
В настоящее время накоплен значительный опыт применения Цитофлавина в неврологии, особенно при ишемическом повреждении головного мозга [19, 20]. При острой ишемии мозга основной точкой приложения препарата является так называемая зона пенумбры или ишемической полутени, где разворачивается каскад событий, приводящих к острой ишемической митохондриальной дисфункции.
Учитывая высокую эффективность Цитофлавина в восстановлении как острой, так и хронической митохондриальной дисфункции в ЦНС, есть основания предполагать, что препарат может быть эффективным в коррекции митохондриальной дисфункции, развивающейся при заболевании COVID-19.
Цель исследования — изучение эффективности курсового внутривенного введения Цитофлавина в сочетании со стандартной программой реабилитации постковидного синдрома для коррекции астенического синдрома, одним из механизмов которой является митохондриальная дисфункция, вызванная вирусом SARS-CoV-2.
Материал и методы
Проведено динамическое обследование 45 пациентов, проходивших медицинскую реабилитацию 2-го этапа на базе отделения реабилитации СПб ГБУЗ «Николаевская больница» с июня по октябрь 2020 г.
В основную группу, получавшую дополнительно Цитофлавин, вошел 21 пациент (10 женщин и 11 мужчин, средний возраст 56,0±10,5 года). Цитофлавин вводили внутривенно капельно по 10 мл препарата на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида со скоростью введения 3—4 мл/мин, 10 ежедневных инфузий в начале курса реабилитации. Группу сравнения составили 24 пациента, получавшие стандартизированную комплексную программу реабилитации (12 женщин и 12 мужчин, средний возраст 57,1±11,0 года). Группы были сопоставимы между собой по полу и возрасту. Объем поражения легких у пациентов обеих групп был сравним и находился в диапазоне 25—80%.
Курс реабилитации составил 21±2 дня. Всем пациентам проводилось комплексное лечение, основанное на временных методических рекомендациях [2], импульсная магнитотерапия, ингаляционная терапия, аэроионотерапия, инфракрасная лазеротерапия, курсовые аэробные тренировки с учетом толерантности к физическим нагрузкам, рациональная психотерапия в виде занятий с медицинским психологом и психотерапевтом, а также преемственная лекарственная терапия, назначенная в острой фазе инфекционного процесса — препараты цинка, омега-3 жирные кислоты, витамины D и C, бронхолитики и муколитики — по показаниям.
Оценку общего функционального состояния пациентов, эмоциональной сферы, уровня астенизации, а также толерантности к физическим нагрузкам проводили при поступлении и при выписке с использованием следующих шкал: шкала реабилитационной маршрутизации (ШРМ), госпитальная шкала депрессии Гамильтона (HDRS), шкала астенического состояния (ШАС) Л.Д. Малковой, тест с 6-минутной ходьбой (ТШМ).
ШРМ является наиболее удобным и часто используемым инструментом в практической реабилитологии и применяется как с целью мониторинга эффективности медицинской помощи, так и для маршрутизации потоков пациентов между разными этапами медицинской реабилитации. Она носит отчетливый функциональный характер, где градация баллов от 0 до 6 отражает общее функциональное состояние организма от нормы до критического нарушения жизнедеятельности. HDRS позволяет определять у пациентов наличие и степень выраженности эмоционально-волевых нарушений. Валидизированный опросник охватывает все виды проявлений депрессивных расстройств: нарушения настроения, чувство вины, суицидальные намерения, нарушения сна, работоспособность, заторможенность, возбуждение, психическая и соматическая тревожность, вегетативные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, общесоматические проявления депрессии, сексуальные расстройства, немотивированное снижение массы тела, критика восприятия своего состояния. ШАС была разработана Л.Д. Малковой и адаптирована на основе MMPI Т.Г. Чертовой [21]. Методика предназначена для экспресс-диагностики астенического состояния. ТШМ широко применяется в физической реабилитации ввиду его простоты и возможности интегральной оценки толерантности к физической нагрузке у больных с сердечной и дыхательной недостаточностью.
Дизайн исследования был согласован Комитетом по этике «Фармаконадзор» (Протокол №249, выписка №3 от 3.09.20). У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.
Полученные данные анализировались с применением компьютерных программ Microsoft Excel 2010 (Microsoft, США) и Statistica for Windows 10 (StatSoft, США). Параметром достоверности служил критерий Манна—Уитни (U) при уровне значимости p<0,05.
Результаты
Результаты исследования представлены в таблице.
Динамика показателей функционального состояния, эмоционально-волевой сферы, уровня астении и толерантности к физическим нагрузкам у обследованных пациентов
| Показатель | Основная группа (n=21) | Группа сравнения (n=24) |
| ШРМ при поступлении, балл | 3,48±0,75 | 3,54±0,59 |
| ШРМ при выписке, балл | 1,57±0,60 | 2,04±0,75* |
| ШРМ динамика, балл | –1,90±0,77 | –1,50±0,59* |
| HDRS при поступлении, балл | 17,7±4,0 | 19,4±1,8 |
| HDRS при выписке, балл | 10,1±3,3 | 14,0±3,2** |
| HDRS динамика, балл | –7,6±3,9 | –5,4±2,1* |
| ШАС при поступлении, балл | 104,4±15,4 | 101,9±8,0 |
| ШАС при выписке, балл | 70,3±19,4 | 80,1±7,3 |
| ШАС динамика, балл | –34,0±14,7 | –21,8±4,2** |
| ТШМ при поступлении, м | 222,0±31,4 | 216,9±19,6 |
| ТШМ при выписке, м | 413,9±32,8 | 364,0±30,2** |
| ТШМ динамика, м | 191,9±38,3 | 147,0±20,6** |
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,005.
Следует отметить, что при поступлении выраженность нарушений общего функционального состояния пациентов, уровня астенизации, эмоциональной сферы и толерантности к физическим нагрузкам была сопоставима в обеих группах. Из полученных результатов тестирования видно, что в группе Цитофлавина по всем изученным показателям динамика изменений была достоверно лучше.
В среднем при поступлении оценка общего функционального состояния пациентов по ШРМ в обеих группах была сопоставима и находилась на уровне примерно 3,5 балла, что проявлялось в умеренном ограничении возможностей передвижения, когда обычная физическая нагрузка вызывала слабость, утомляемость, сердцебиение, одышку. К моменту выписки в основной группе значение баллов по шкале ШРМ было достоверно ниже, чем в группе сравнения. Более половины пациентов, получавших Цитофлавин, к концу курса реабилитации смогли вернуться к прежнему образу жизни и поддерживать прежний уровень активности и социальной вовлеченности, тратили столько же времени на выполнение повседневных дел, как и до болезни, а также могли выполнять физическую нагрузку выше обычной без слабости, сердцебиения и одышки. Пациенты же группы сравнения к моменту окончания лечения в основном не могли выполнять виды обычной повседневной деятельности, например, управление транспортным средством, чтение, письмо, танцы, работа и др. с той степенью активности, которая имела место до болезни, но при этом могли справляться с ними без посторонней помощи. Обычная физическая нагрузка у данных пациентов не вызывала выраженного утомления, слабости, одышки или сердцебиения, однако эти симптомы развивались при значительном, ускоренном или длительном напряжении сил.
В начале курса лечения уровень депрессии в обеих группах находился на границе легкого и умеренного депрессивного расстройства, что было связано с длительным периодом социальной изоляции и неопределенности в отношении прогноза течения заболевания. При выписке в группе сравнения этот показатель снизился до легкого уровня депрессии. При этом в опытной группе отмечалась нормализация эмоционального состояния. Главным образом различия касались субшкал, отражающих патологические изменения сна и уровень общей работоспособности. Именно эти показатели хуже восстанавливались в группе сравнения.
При поступлении уровень астенизации в обеих группах оценивался как выраженный: общий балл по шкале ШАС составлял в среднем 101—104 балла. К моменту выписки в группе сравнения он снизился до уровня умеренной астении, тогда как в группе с применением Цитофлавина наблюдалась астения слабой степени. Указанные различия касались в основном вопросов, отражающих общее напряжение и утомление, отсутствие полноценного восстановления после обычных физических нагрузок.
Толерантность к физической нагрузке в обеих группах при поступлении находилась на уровне 3 функционального класса (ф.к.). К окончанию курса реабилитации в группе Цитофлавина данный показатель достоверно улучшился в сравнении с группой сравнения. Несмотря на то что в обоих случаях итогом стало повышение толерантности к нагрузке до 2 ф.к., различия между группами были достоверными. Более того, в основной группе проходимое за 6 минут расстояние практически достигало границы 1-го и 2-го ф.к., что в свою очередь отражало лучший результат восстановления функции ходьбы у пациентов, получавших внутривенную метаболическую поддержку.
Заключение
Полученные в результате исследования данные свидетельствуют о том, что добавление курсового внутривенного введения комплексного метаболического препарата Цитофлавин в схему постковидной реабилитации позволяет существенно улучшить ее результаты. Внутривенные инфузии Цитофлавина позволяют достоверно повышать реабилитационный потенциал, способствуют купированию депрессии и астенизации, а также повышают толерантность к физическим нагрузкам.
В качестве основных механизмов действия Цитофлавина могут рассматриваться восполнение дефицита предшественников АТФ и коррекция митохондриальной дисфункции, развивающейся при коронавирусной инфекции.
Это позволяет рекомендовать Цитофлавин к включению в базовые схемы комплексной реабилитации пациентов, перенесших COVID-19, с целью повышения эффективности всего реабилитационного процесса за счет повышения его энергообеспеченности.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.