Эффективность и безопасность нового препарата Авиандр в лечении тревоги у пациентов с расстройством адаптации после перенесенной острой короновирусной инфекции

На сегодняшний день расстройства, связанные со стрессом и нарушением адаптации, являются актуальной проблемой, учитывая увеличение количества психотравмирующих событий (военные конфликты, терроризм, стихийные бедствия, пандемия COVID-19). Группа расстройств адаптации по МКБ-10 «F43 Реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации» характеризуется тревожными, депрессивными и другими эмоциональными симптомами, которые возникают как непосредственное следствие психосоциального стрессорного воздействия [1].

Прошедшая пандемия COVID-19 привела к появлению множества дополнительных стрессовых факторов: к угрозе жизни и здоровью, потере работы, карантину, изоляции, семейным конфликтам, потере близких людей [2, 3]. Многие эксперты сообщают, что последствия пандемии COVID-19, включая астению, проблемы со сном и другие неврологические и психические нарушения, вероятно, останутся серьезной глобальной проблемой на долгие годы [4]. Комплексный метаанализ долгосрочных последствий коронавирусной инфекции у более чем у 1,2 млн человек показал наличие симптомов утомляемости у 28,7%, когнитивных нарушений у 19,7%, депрессии у 18,3%, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) у 17,9%, клинически значимой тревоги у 16,2%, нарушений сна у 13,5% [5].

Так как психогении играют ведущую роль в развитии расстройств адаптации, основным патогенетически ориентированным компонентом лечения этих расстройств является психотерапия [6]. Психотерапевтическая работа может быть направлена на дезактуализацию стрессового фактора, когнитивную реструктуризацию, повышение степени осознавания внутриличностных конфликтов, препятствующих адаптации к сложившейся ситуации [6—9]. Однако психотерапия имеет ряд ограничений и не всегда доступна и эффективна в короткие сроки [10—11]. Поэтому психофармакотерапия часто оказывается основным методом лечения этой группы расстройств, особенно в условиях амбулаторного приема первичного звена [12].

При назначении психофармакотерапии в первую очередь руководствуются ведущим синдромом, преобладающим в структуре расстройства адаптации у конкретного пациента (тревожный синдром, депрессивный синдром, астенический синдром, инсомния и др.) [12—14]. При этом в начале реакции на стресс чаще преобладает тревожный синдром, который через некоторое время может смениться депрессивным или астеническим (III стадия адаптационного синдрома по Г. Селье).

При лечении тревожного синдрома в рамках расстройства адаптации применяют в основном те же препараты, что и для лечения других тревожных расстройств. На начальных этапах лечения стараются использовать низкопотентные препараты (растительные седативные средства, безрецептурные анксиолитики) [6—9]. В связи с этим новый лекарственный препарат Авиандр вызывает дополнительный интерес, поскольку в более ранних публикациях отмечена его анксиолитическая и антидепрессивная активность [15, 16].

Авиандр — новый лекарственный препарат, разработанный группой компаний «ХимРар», обладает сильным сродством (полный антагонист) к 5-HT₇-рецепторам, в меньшей степени к 5-HT6-, 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторам, а также ингибирует рецепторы гистамина H₁ и альфа-адренорецепторы (α2A, α2B и α2C). На этапе доклинических и клинических исследований II фазы препарат Авиандр продемонстрировал анксиолитический, антиастенический, антидепрессивный и прокогнитивный эффекты за счет влияния на серотониновые, адренергические и гистаминовые рецепторы [15, 16].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность препарата Авиандр у пациентов с расстройством адаптации с симптомами тревоги, перенесших коронавирусную инфекцию.

Многоцентровое проспективное открытое исследование эффективности и безопасности препарата Авиандр у пациентов с расстройством адаптации с симптомами тревоги проводилось в период с октября 2021 г. по май 2022 г. в 7 исследовательских центрах на территории РФ. Исследование было организовано в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией. Проведение исследования (протокол и форма информированного согласия) было одобрено Советом по этике Минздрава России (Заседание №277 от 08.06.21). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование были включены 109 пациентов (70 женщин, 39 мужчин, ср. возраст 41,4±13,18 лет) в возрасте от 18 до 65 лет с ведущей жалобой на тревогу после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19.

Критерии включения: возраст от 18 до 65 лет; наличие клинических проявлений соответствующих диагностическим критериям F43.2 по МКБ-10; выраженность тревоги на скрининговом визите и визите День 0 в диапазоне от 18 до 24 баллов по шкале для оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) [18].

Критерии невключения: установленные диагнозы других психических расстройств в анамнезе или на момент скрининга, наличие клинически значимого медицинского диагноза соматического заболевания.

Демографические параметры и наиболее частые сопутствующие заболевания пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Демографические параметры и наиболее частые сопутствующие заболевания

Препарат Авиандр назначался в дозе по 20 мг 2 раза в день. Исследование включало следующие периоды (схема исследования представлена на рис. 1): скрининг — до 10 дней, период лечения — 28 дней, период продолженного лечения (при необходимости) — 14 дней, период отсроченного (катамнестического) наблюдения — 7 дней. После завершения основного периода лечения в течение 28 дней врач мог продолжить лечение еще в течение 14 дней при необходимости. После окончания лечения был предусмотрен период отсроченного (катамнестического) наблюдения (в течение 7 дней) для оценки наличия синдрома «отмены» и стойкости терапевтического эффекта. Данные собирались на основных визитах: через 14, 28 дней, в случае продолжения терапии — через 42 дня, и по окончании периода отсроченного наблюдения — через 35 дней (в случае периода продолжения терапии — через 49 дней).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Первичным критерием эффективности было изменение суммарного балла по шкале для оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) [17] к концу основного периода лечения (28-й день) по сравнению с исходным значением (визит рандомизации).

Вторичными критериями эффективности были изменения по следующим параметрам: доля (%) пациентов-респондеров — пациентов со снижением общего балла по шкале HAM-A на 50% и более от исходного значения; доля (%) пациентов, достигших медикаментозной ремиссии (сумма баллов по HAM-A ≤7), изменение общего балла и суммы баллов по подшкалам психической и соматической тревоги шкалы HAM-A, изменение суммарного балла по шкале страха COVID-19 [18—20], изменение суммы баллов по шкале Монтгомери—Асберга для оценки депрессии (MADRS) [21], изменение суммы баллов по визуальной аналоговой шкале астении (ВАШ-А) [22], изменение балла по шкале общего клинического впечатления о состоянии (CGI-S) и шкале общего клинического впечатления о динамике состояния (CGI-I) [23], изменение общего балла по визуальной аналоговой шкале нетрудоспособности Шихана (SDS) [24], изменение общего балла по тесту на замену цифровых символов (DSST) [25].

Оценка безопасности препарата проводилась на основании регистрации нежелательных явлений. Предшествующие и сопутствующие заболевания и иные данные анамнеза, а также нежелательные явления кодировались с использованием классификатора MedDRA (русская версия 25.0) [26].

Статистический анализ проводился при помощи специализированного программного обеспечения SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

С учётом выбранного метода анализа были рассчитаны средние, различия средних и доверительные интервалы для средних. Замещение и восстановление пропущенных данных не проводилось. Динамика и достоверность изменений между визитами была оценена смешанной моделью для повторных измерений (MMRM) при помощи оценочных средних — LS-средние (least square means), что позволило уменьшить разброс данных, обусловленный влиянием ковариат, в том числе исходного суммарного балла по шкале HAM-A. В исследовании был принят уровень статистической значимости 0,05 (двустороннее тестирование, все значения p были округлены до четырех знаков после запятой).

Редукция суммарного балла по шкале HAM-A к концу лечения (28-й день) по сравнению с исходным значением (до приема препаратов) составила –14,2±4,92 [95% ДИ: от –15,1 до –13,3], что в процентном отношении составило –69,4±22,66%. График динамики выраженности симптоматики по шкале HAM-A представлен на рис. 2. В табл. 2 представлены данные динамики показателей по шкалам.

Рис. 2. Динамика состояния по шкале HAM-A и в процессе терапии.

Таблица 2. Динамика состояния в процессе терапии препаратом Авиандр

Примечание. * — среднее арифметическое, СО — стандартное отклонение для среднего.

Все изменения на визитах по отношению к исходным значениям были статистически достоверными. Результаты анализа представлены в табл. 3. На 28-й день лечения у 83,49% пациентов был получен ответ на терапию, который оценивался по критерию снижения общего балла по шкале HAM-A на 50% и более от исходного. Достигли ремиссии (сумма баллов по HAM-A ≤7) на 28-й день 68,81% пациентов, по результатам отсроченного наблюдения (день 35-й/день 49-й) — 79,8% пациентов. Большинству пациентов не требовалось продолжения терапии: 101 (92,7%) пациент завершил терапию на 28-й день, 8 (7,3%) пациентов продолжили терапию до 42-го дня. Отдельно статистический анализ по группе пациентов, продолживших лечение еще в течение 14 дней, не проводился в связи с их малым числом. Стоит отметить, что в периоде отсроченного наблюдения (в течение 7 дней после завершения лечения) у пациентов, как завершивших лечение на 28-й день, так и продолживших лечение до 42-го дня, не наблюдалось проявлений синдрома «отмены», сохранялась положительная динамика в виде редукции тревожной симптоматики.

Таблица 3. MMRM-анализ изменения данных первичных и вторичных точек исследования, оцененных по шкалам относительно ис- ходного уровня

Примечание. LS-means — оценочное среднее, СОС — стандартная ошибка среднего, MMRM — смешанная модель для повторных измерений.

По шкале CGI-S на 14-й день лечения статус «здоров» был зарегистрирован у 17 (15,6%) пациентов, на 28-й день лечения — у 80 (73,4%), на визите отсроченного наблюдения — у 86 (78,9%). К окончанию лечения по шкале CGI-I «выраженное улучшение» было отмечено у 45,9% пациентов, «существенное» — у 43,1%. На визите отсроченного наблюдения «выраженное улучшение» было отмечено у 58,7% (64/109) пациентов, «существенное» — у 33,9% (рис. 3).

Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от оценки результатов лечения по шкале общего клинического впечатления (CGI-I).

Для оценки безопасности были проанализированы данные 109 пациентов, принимавших Авиандр. За время исследования было зарегистрировано 38 нежелательных явлений у 27 (24,55%) пациентов. Определенная связь с исследуемым препаратом была зарегистрирована между пятью нежелательными явлениями легкой степени тяжести у 4 (3,64%) пациентов: сомнолентность — 2 случая у 2 (1,82%) пациентов, сниженная реакция на раздражители — 1 случай у 1 (0,91%) пациента, бессонница — 1 случай у 1 (0,91%) пациента, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови — 1 случай у 1 (0,91%) пациента. Ни у одного пациента не было отмены исследуемого препарата по причине нежелательного явления и выбывания из исследования. В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений и случаев беременностей. Также не наблюдалось случаев синдрома отмены.

В основе расстройств адаптации лежит воздействие хронического стресса, вызывающего перенапряжение компенсаторных механизмов. Тип расстройства определяется как характеристикой стрессового воздействия (продолжительностью, интенсивностью), так и особенностями личности пациента. В соответствии с критериями МКБ-11 под расстройством адаптации подразумевается реакция недостаточной адаптации на стрессовое событие, на продолжающиеся психосоциальные трудности или на комбинацию стрессовых жизненных ситуаций, которая, как правило, возникает в течение месяца после воздействия стрессора и имеет тенденцию к разрешению в течение 6 мес, если стрессовый фактор не сохраняется на более длительный срок. Реакция на стресс характеризуется симптомами озабоченности проблемой, такими как чрезмерное беспокойство, рецидивирующие и мучительные мысли о стрессоре или постоянное размышление о его последствиях. Присутствует неспособность адаптироваться, т.е. симптомы мешают повседневному функционированию, возникают трудности с концентрацией внимания или нарушения сна, приводящие к нарушению работоспособности. Симптомы также могут быть связаны с потерей интереса к работе, общественной жизни, заботе о других, проведению досуга, приводящему к нарушению в социальном или профессиональном функционировании (ограничение круга общения, конфликты в семье, прогулы на работе и т.п.) [27].

На примере пандемии COVID-19 неоднократно показано, как психотравмирующие обстоятельства приводят к возникновению расстройств адаптации [28—31]. С целью демонстрации терапевтического эффекта нового препарата Авиандр была выбрана популяция пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, как модель, в которой имеются признаки стресс-ассоциированных расстройств и нарушений адаптации. Модель COVID-19 была выбрана в связи с ее высокой социальной значимостью на момент проведения исследования.

Исследование продемонстрировало снижение выраженности тревоги на 69,4% по сравнению с исходным значением и сохранением эффекта (интенсивность снизилась и после окончания лечения на 76,8%). Ответ на терапию (снижение суммы баллов по НАМ-А ≥50%) на 28-й день получен у 83,49% пациентов. Достигли ремиссии (сумма баллов по HAM-A ≤7) на 28-й день лечения 68,81% пациентов. В ходе исследования были изучены антиастенический и прокогнитивный эффекты препарата. Шкала ВАШ-А позволила получить в динамике субъективную интегральную оценку тяжести астенических нарушений, при этом выраженность астении уменьшилась на 63,6% к окончанию основного этапа лечения. Прокогнитивный эффект был оценен при помощи теста DSSTc помощью которого оцениваются визуально-моторная скорость, объем запоминания, внимание и память. По результатам лечения количество верных ответов увеличилось на 13,2%, после периода отсроченного наблюдения процент увеличился до 16,2%. По шкале SDS в динамике было оценено социальное функционирование пациентов. По результатам лечения было отмечено повышение уровня социального функционирования пациентов на 60,9% после основного курса терапии, и при отсроченной оценке — на 70,2%. Глобальная клиническая оценка по шкале CGI также подтверждает эффективность терапии: на визите отсроченного наблюдения выраженное улучшение наблюдалось у 58,7% пациентов, существенное — у 33,9%. Стоит отметить, что после отмены исследуемого препарата сохранялась положительная динамика в виде редукции тревожной симптоматики и снижения астении.

В ходе исследования продемонстрирован высокий профиль безопасности препарата, не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений и не наблюдалось случаев синдрома отмены препарата.

Основными ограничениями исследования были отсутствие контрольной группы, слепого метода оценки и более длительного катамнестического наблюдения после прекращения лечения.

Проведенное исследование является частью исследовательской программы по изучению препарата Авиандр, в частности, было проведено исследование у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, в котором был продемонстрирован выраженный анксиолитический эффект исследуемого препарата [15]. Результаты проведённого настоящего открытого исследования показали эффективность препарата Авиандр при назначении коротким курсом у пациентов со стресс-ассоциированной тревогой и нарушением адаптации за счет мультимодального влияния серотониновую, адренергическую медиаторные системы, а также гистаминовые рецепторы [16]. Стрессовые нарушения являются умеренным предиктором последующего развития ПТСР [32], поэтому ранее назначение терапии позволяет снизить риск развития хронических стрессовых расстройств.

Проведенное исследование нового лекарственного препарата Авиандр у пациентов с расстройством адаптации показало его эффективность в отношении снижения интенсивности тревоги. Были продемонстрированы анксиолитический, антиастенический, антидепрессивный и прокогнитивный эффекты, повышение социальной активности пациентов, а также благоприятный профиль безопасности и отсутствие синдрома отмены. Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат при тревожном синдроме и нарушении адаптации в условиях амбулаторного приема врача общей практики, врача-невролога, а также в комплексной терапии стресс-ассоциированных расстройств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.