Учитывая увеличение продолжительности жизни населения в большинстве развитых стран, особую актуальность в настоящее время приобретают возраст-ассоциированные нейродегенеративные заболевания, одним из которых является болезнь Паркинсона (БП) [1]. БП — вторая по частоте встречаемости нейродегенеративная патология после болезни Альцгеймера. По прогнозу к 2030 г., число больных БП достигнет около 8,7 млн [2]. По данным крупного эпидемиологического исследования, проведенного в 2006 г., число больных БП в России составляло 210 тыс. [3]. Можно предположить, что в настоящее время отмечается прирост заболеваемости.
Как известно, БП в первую очередь характеризуется двигательными нарушениями, такими как гипоолигобрадикинезия, тремор покоя, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость и нарушения позы. Однако важное влияние на прогноз и течение БП оказывает широкий спектр немоторных проявлений, к которым относятся когнитивные, эмоционально-аффективные, диссомнические, сенсорные и обонятельные нарушения. Эти проявления являются труднокурабельными и могут сопровождать болезнь как на премоторной, так и на более поздних стадиях. Немоторные расстройства при БП снижают повседневную активность пациента, комплаентность, а также значительно отягощают течение самой болезни. Согласно современным данным, часть немоторных симптомов (в частности, когнитивные нарушения (КН)) могут возникать в результате нарушения работы дофаминергической системы и соответственно достаточно хорошо реагировать на терапию препаратами, содержащими леводопу [4]. Отдельные проявления КН при БП на фоне лекарственной терапии препаратами леводопы несколько уменьшаются, что, вероятно, может свидетельствовать о роли дофамина в их развитии [5]. Результаты ранее проведенных исследований в области оценки когнитивных функций (КФ) на фоне медикаментозного лечения препаратами леводопы продемонстрировали лишь некоторые улучшения функции планирования, скорости решения заданий, пространственной и слухоречевой памяти [6]. Однако большинство других немоторных симптомов проявляет резистентность к такому лечению, что демонстрирует их связь с дисфункцией недофаминергических систем и подтверждает гипотезу об участии в патогенезе БП холинергических, норадренергических, серотонинергических и глутаматергических нейротрансмиттеров [7].
Как правило, некоторые немоторные проявления сохраняются и после подбора противопаркинсонической терапии, являясь одной из ведущих причин снижения качества жизни пациента, и на более поздних стадиях затрудняют самообслуживание, доставляя значительный дискомфорт родственникам пациентов, даже при оптимально подобранном лечении [8]. К ним относятся нарушения сна, депрессия, тревога, проявления вегетативной недостаточности в виде ортостатической гипотонии, запоров, нарушения мочеиспускания [9].
Из немоторных проявлений, на наш взгляд, наиболее интересными являются КН. Для пациентов с БП характерен свой профиль КН, обусловленный преимущественно дисфункцией лобно-подкорковых структур.
Как известно, драматический эффект дофаминергической терапии на динамику двигательных нарушений при БП является одним из диагностических критериев для уточнения диагноза. Однако влияние препаратов леводопы на динамику когнитивного статуса пациента с БП остается недостаточно изученным вопросом. В том числе нет четких рекомендаций относительно проведения нейропсихологического исследования у пациента с БП с учетом времени приема препаратов леводопы — в периоде минимального или максимального действия L-ДОФА терапии. Соответственно установление степени КН при БП (умеренные когнитивные расстройства (УКР), деменция) должно, с нашей точки зрения, учитывать профиль приема L-ДОФА препаратов и преимущественный вид КН (лобно-подкорковый подтип, амнестический подтип, нейродинамические нарушения).
Цель исследования — оценка динамики состояния когнитивных функций у пациентов с БП под влиянием L-ДОФА терапии.
В дальнейшем период максимального действия леводопы будет указываться как фаза «пика» и период минимального действия — фаза «исхода» действия леводопы.
Материал и методы
В исследование был включен 41 пациент с БП, наблюдавшийся в кабинетах экстрапирамидной патологии Профессорской клиники КрасГМУ и ФСНКЦ ФМБА России (Красноярск). Критерии включения: уточненный диагноз БП, установленный согласно критериям Банка головного мозга общества БП Великобритании; стадия заболевания согласно модифицированной шкале Хен и Яра 2,5—3,5; наличие динамики двигательных нарушений в фазе «пика» и «исхода» действия препаратов леводопы; наличие синдрома КН, ассоциированного с БП; постоянная схема противопаркинсонической терапии на период проведения исследования; состояние компенсации не менее 1 мес; отсутствие периода обострения хронических заболеваний. Критерии невключения: наличие иных причин снижения когнитивных функций (наличие в анамнезе черепно-мозговой травмы, острого нарушения мозгового кровообращения, другой цереброваскулярной патологии); состояние декомпенсации, требующее коррекции противопаркинсонической терапии; период обострения хронического заболевания; наличие деменции тяжелой степени выраженности; наличие клинически выраженной депрессии, требующей медикаментозной коррекции; выраженное снижение зрения и слуха, препятствующее проведению нейропсихологического обследования.
На этапе обращения больного БП проводился тщательный сбор жалоб, анамнеза. При подозрении на снижение когнитивных функций по сравнению с преморбидным фоном проводился скрининговый тест Mini-Cog [10]. Основанием для более глубокого обследования являлся результат 4 балла и менее. Синдром КН, ассоциированный с БП, устанавливался при наличии жалоб больного на снижение когнитивных функций [11, 12], подтвержденных скрининговым тестом Mini-Cog, и при наличии в клинической картине снижения когнитивных функций в нескольких доменах.
Пациенты были рандомизированы в 2 независимые группы: в 1-ю группу (n=20) были включены больные с БП 2,5—3,5 стадии по шкале Хен и Яра, которым оценка когнитивных функций проводилась в состоянии «двигательного пика» действия препаратов леводопы и спустя 6 мес в состоянии «исхода» действия; во 2-ю группу были включены больные с БП (n=21) 2,5—3,5 стадии по шкале Хен и Яра, которым, наоборот, при первом визите когнитивные функции оценивались в состоянии «исхода» действия препаратов леводопы и через 6 мес в состоянии «пика».
Дизайн исследования позволял максимально уменьшить вероятность ошибки, при этом были учтены несколько моментов: 1) с целью исключения эффектов «научения» и «зашумления» был соблюден интервал между повторными тестированиями в 6 мес; 2) пациенты были рандомизированы в 2 группы с целью проведения зеркального исследования, поскольку в 1-й группе «пик—исход» ухудшение когнитивных функций через 6 мес могло быть обусловлено как результатом исхода дозы леводопы, так и естественным прогрессированием заболевания, однако результат исследования во 2-й группе «исход—пик» может быть объяснен только применением L-ДОФА терапии.
Первая группа была представлена 20 больными с диагнозом БП, средний возраст 66,5 [60; 77] года (Me [Р25; Р75]), из них 30% мужчин (n=6) и 70% женщин (n=14). У больных 1-й группы 2,5 стадия БП по шкале Хен и Яра была у 50% (n=10), 3,0 стадия — у 25% (n=5) и 3,5 стадия — у 25% (n=5). Акинетико-ригидная форма БП отмечалась у 15% (n=3) больных и смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) — у 85% (n=17). Средняя длительность заболевания составляла 5,8±0,9 года. Уровень образования оценивался количеством лет среднего и высшего образования и составил 12,2±0,6 года. Средняя суточная дозировка (ССД) препаратов леводопы составляла 687,5±57,5 мг (по леводопе, не считая ингибитора ДОФА-декарбоксилазы). Противопаркинсоническая терапия больных включала в себя также прием других препаратов: 50% (n=10) больных принимали пирибедил в средней суточной дозе 155,5±5,5 мг; 25% (n=5) — прамипексол в среднем 2,25±0,47 мг/сут; 25% (n=5) — амантадина сульфат в ССД 220±37,4 мг и 1 — ропинирол в дозе 8 мг/сут.
Вторая группа включала 21 пациента, средний возраст 71 [67; 76] год (Me [Р25; Р75]), 23,8% мужчин (n=5) и 76,2% женщин (n=16). Среди пациентов 2-й группы 2,5 стадия БП по Хен и Яру была у 42,86% (n=9), 3,0 стадия — у 33,3% (n=7) и 3,5 стадия — у 23,8% (n=5). Акинетико-ригидная форма БП отмечалась у 9,52% (n=2) больных и смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) — у 90,48% (n=19). Средняя длительность заболевания составляла 6±0,8 г. Общее количество лет среднего и высшего образования в данной группе было 12,9±0,5 года. ССД препаратов леводопы составила 743,75±65,37 мг. Схема противопаркинсонической терапии больных также включала прием других препаратов: 62% (n=13) больных принимали пирибедил в средней суточной дозе 129,2±14,4 мг; 1 — прамипексол пролонгированного действия 1,5 мг/сут, 1 — амантадина сульфат 300 мг/сут и 1 — ропинирол 8 мг/сут.
Нейропсихологическое обследование проводилось с применением набора современных диагностических шкал для оценки когнитивных функций: краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) [13], Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) [14], батареи тестов лобной дисфункции (FAB) [15], шкалы для оценки когнитивных функций у пациентов с БП (SCOPA-Cog) [16]. Дополнительно больным проводилась оценка степени выраженности депрессии по Гериатрической шкале депрессии (GDS) для исключения клинически выраженной депрессии, требующей медикаментозной коррекции [17].
Дополнительно в исследовании учитывались результаты инструментальных и параклинических методов обследования и данные нейровизуализации для исключения иных причин снижения когнитивных функций.
Участниками исследования после ознакомления с дизайном и целями исследования было подписано информированное добровольное согласие. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России — №79/2017.
Статистическая обработка данных проводилась с применением программ Statistica 9.0 и Microsoft Excel. Анализ данных включал методы описательной статистики. Вид распределения данных оценивался по критерию Шапиро-Вилка (параметрическое или непараметрическое). Статистическую значимость различий между зависимыми группами анализировали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона. Уровень статистической значимости был принят при p<0,05 [18].
Результаты
При проведении нейропсихологического обследования в 1-й группе были получены следующие результаты (см. таблицу).
Результаты оценки КН в 1-й и 2-й группах
| Шкала, балл | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=21) | ||
| «Пик» (Me [P25; P75]) | «Исход» (Me [P25; P75]) | «Исход» (Me [P25; P75]) | «Пик» (Me [P25; P75]) | |
| MoCA | 25 [22; 27] | 22 [19; 25]* | 23 [21; 24] | 24 [24; 26]** |
| зрительно-конструктивные функции | 4 [2; 4] | 2 [1; 3,5]** | 2 [2; 3] | 3 [2; 5]* |
| называние (узнавание) | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] |
| внимание | 5,5 [5; 6] | 5 [3,5; 6]* | 6 [5; 6] | 6 [5; 6] |
| речь | 3 [2; 3] | 2 [1; 3]** | 2 [1; 2] | 2 [2; 3]* |
| абстракция | 2 [1; 2] | 2 [1; 2] | 2 [2; 2] | 2 [2; 2] |
| отсроченное воспроизведение | 2 [1; 3,5] | 2 [0,5; 3,5]** | 2 [1; 3] | 2 [2; 4]* |
| ориентировка во времени и пространстве | 6 [6; 6] | 6 [6; 6] | 6 [6; 6] | 6 [6; 6] |
| MMSE | 27 [26; 28] | 25 [23,5; 26]** | 26 [24; 27] | 27 [27; 28]** |
| ориентировка во времени | 5 [5; 5] | 5 [5; 5] | 5 [5; 5] | 5 [5; 5] |
| восприятие | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] |
| внимание и счет | 5 [3; 5] | 4 [3; 4] | 4 [3; 4] | 5 [4; 5]* |
| память | 2 [1,5; 3] | 1 [0; 2]* | 2 [1; 2] | 2 [2; 3] |
| речь, чтение и письмо | 8 [8; 8,5] | 8 [7; 8] | 8 [7; 8] | 8 [8; 9]* |
| FAB | 16 [15; 16] | 14 [13; 15,5]** | 16 [14; 16] | 17 [16; 18]** |
| концептуализация | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] |
| беглость речи | 3 [2; 3] | 2 [2; 3] | 3 [2; 3] | 3 [3; 3]* |
| динамический праксис | 2,5 [2; 3] | 2 [2; 3] | 2 [1; 3] | 3 [3; 3]** |
| простая реакция выбора | 2,5 [2; 3] | 2 [2; 3] | 3 [2; 3] | 3 [3; 3] |
| усложненная реакция выбора | 3 [2; 3] | 2 [1; 3]* | 3 [2; 3] | 3 [3; 3]* |
| SCOPA-Cog | 33 [28; 36,5] | 27,5 [24; 31]** | 29 [25; 31] | 32 [31; 35]** |
| память и воспроизведение | 11,5 [10,5; 13] | 10,5 [9; 12] | 12 [10; 13] | 14 [12; 15]* |
| внимание | 4 [3,5; 4] | 3 [2,5; 4] | 4 [3; 4] | 4 [4; 4]* |
| исполнительные функции | 10 [8; 10,5] | 8 [7; 9]** | 9 [8; 10] | 9 [8; 10] |
| зрительно-пространственные функции | 7 [6; 9] | 5,5 [5; 7]** | 4 [4; 5] | 5 [4; 5] |
Примечание. * — p<0,05 статистическая достоверность различий по критерию Вилкоксона по сравнению с первым осмотром; ** — p<0,005 статистическая достоверность различий по критерию Вилкоксона по сравнению с первым осмотром.
Согласно полученным данным, в динамике спустя 6 мес по всем представленным шкалам в 1-й группе отмечается статистически высокозначимое снижение когнитивных функций на «исходе» действия препаратов леводопы.
По шкале MoCA в фазе «пика» были выявлены КН степени УКР (25 баллов), а в фазе «исхода» действия леводопы отмечалось снижение количества баллов до 22. По данной шкале, статистически значимые изменения касались субтестов на зрительно-конструктивные функции, внимание, речь и отсроченное воспроизведение (p<0,05).
По шкале MMSE у пациентов выявлялись преддементные КН, однако на «исходе» действия леводопы было набрано меньшее количество баллов, но степень выраженности КН согласно классификации шкалы оставалась прежней. Статистически значимое изменение по субшкалам определялось при выполнении задания на оценку функции памяти. На «исходе» L-ДОФА терапии пациенты значительно хуже выполняли данный субтест, на наш взгляд, преимущественно за счет снижения нейродинамических функций.
По шкале FAB в фазе «пика» действия L-ДОФА терапии была выявлена легкая лобная дисфункция, а в фазе «исхода» отмечалось снижение когнитивных функций до умеренной лобной дисфункции. По шкале FAB статистически значимая динамика отмечалась в субтесте на усложненную реакцию выбора за счет снижения внимания на «исходе» действия леводопы.
По данным шкалы SCOPA-Cog, также было выявлено статистически достоверное снижение когнитивных функций, более выраженное на «исходе» действия препаратов леводопы, чем на «пике» действия. Отмечалось снижение за счет исполнительных и зрительно-пространственных функций на «исходе» L-ДОФА терапии (p<0,05).
Во 2-й группе пациентам с БП первично проводилась оценка когнитивных функций на «исходе» дозы L-ДОФА терапии и спустя 6 мес повторно на фоне «пика» (см. таблицу).
В динамике во 2-й группе наблюдалось статистически значимое улучшение показателей когнитивных функций по всем оценочным шкалам на «пике» действия препаратов леводопы.
У пациентов 2-й группы на «исходе» действия L-ДОФА терапии выявлялись преддементные когнитивные нарушения (по шкале MMSE), соответствовавшие легкой лобной дисфункции (по шкале FAB), таким образом, 2-я группа была сопоставима по степени выраженности когнитивных нарушений с 1-й группой.
При анализе субтестов было выявлено, что лучшие показатели когнитивного статуса у больных БП на «пике» действия препаратов леводопы были обусловлены за счет улучшения выполнения субтестов на зрительно-пространственные функции, расширения речевой активности и увеличения объема отсроченного воспроизведения по шкале MoCA. По шкале MMSE отмечалось улучшение при выполнении субтестов на внимание, серийный счет, речь, чтение и письмо — улучшение процессов программирования и контроля, увеличение речевой активности; по шкале FAB отмечалась положительная динамика при оценке беглости речи, динамического праксиса и усложненной реакции выбора — улучшились процессы регуляции и контроля, опосредованные работой лобно-подкорковых отделов головного мозга; отмечалось улучшение функции внимания, запоминания и расширение объема отсроченного воспроизведения по шкале SCOPA-Cog.
Обсуждение
Нейропсихологическая оценка когнитивных функций с применением набора шкал MoCA, MMSE, FAB, SCOPA-Cog у пациентов с БП 2,5—3,5 стадии заболевания по шкале Хен и Яра, имеющих синдром КН, на фоне «пика» действия леводопы и в период ее окончания с интервалом в 6 мес выявила зависимость отдельных когнитивных функций от L-ДОФА терапии. Согласно полученным результатам, в 1-й группе («пик—исход») отмечалось нарастание когнитивного дефицита в период окончания действия леводопы, что может быть объяснено как естественным течением нейродегенеративного процесса, так и истинным влиянием L-ДОФА терапии на когнитивный статус пациента с БП. Однако результаты нейропсихологического обследования во 2-й группе («исход—пик») в виде улучшения когнитивного статуса и меньшей выраженности КН на «пике» действия леводопы спустя 6 мес, с учетом прогрессирующего течения самой болезни, являются подтверждающим фактом влияния L-ДОФА терапии на когнитивные функции.
Заключение
Исходя из полученных данных двухэтапной оценки состояния когнитивных функций у пациентов с БП, можно сделать вывод, что КН при БП в определенной степени могут быть зависимы от препаратов леводопы, как и двигательные расстройства. При этом в фазе «пика» L-ДОФА терапии отмечаются более легкие КН лобно-подкоркового подтипа, чем в фазе «исхода». Наиболее подверженными влиянию дофаминергической терапии являются такие когнитивные функции, как внимание, речевые, исполнительные и зрительно-пространственные функции, а также вторично функция памяти (непосредственное и отсроченное воспроизведение) за счет необходимости достаточного уровня внимания для усвоения программы и процесса запоминания.
Способ оценки КН в фазе «пика» и «исхода» действия L-ДОФА терапии, на наш взгляд, позволяет более точно диагностировать степень выраженности КН, определить их подтип и выявить наличие когнитивных флюктуаций на ранних этапах, что позволяет рационально подходить к назначению L-ДОФА препаратов и противодементной терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.