Влияние мочевой кислоты на прогрессирование болезни Паркинсона: миф или реальность?

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся разрушением дофаминергических нейронов в черной субстанции мозга и накоплением телец Леви [1]. Биологические процессы, лежащие в основе этих изменений, разнообразны и включают накопление токсичных видов α-синуклеина, митохондриальную дисфункцию, энергетическую недостаточность, генетическую предрасположенность, воздействие пестицидов и других токсинов, нейровоспаление и окислительный стресс. Механизмы, вызывающие БП, могут варьироваться у разных индивидов; несколько механизмов могут быть задействованы одновременно, и наиболее значимый механизм может изменяться по мере прогрессирования заболевания. Несмотря на эти сложности, многочисленные исследования последовательно выявляют связь между БП и уровнем мочевой кислоты (МК), конечного продукта метаболизма пуринов у человека [2—4]. Низкий уровень МК в сыворотке крови ассоциируется с повышенным риском развития БП, тяжестью моторных и немоторных симптомов, а также более быстрым прогрессированием заболевания. Эти связи являются прочными и воспроизводимыми. Анализ характера этих взаимосвязей важен, так как он может раскрыть новые аспекты патогенеза и предложить потенциальные пути для лечения БП. На уровень МК в сыворотке крови влияют многочисленные факторы, такие как возраст, пол, диета, масса тела, физическая активность и прием лекарств [5—8]. Показатель МК в сыворотке крови может варьироваться в зависимости от времени суток, что создает дополнительные сложности в анализе его связи с БП [9]. Общепринятое мнение состоит в том, что низкий уровень МК способствует оксидативному стрессу, который в свою очередь предрасполагает к дегенерации дофаминергических нейронов. Этот процесс увеличивает риск развития БП и ускоряет его прогрессирование [1]. Если эта точка зрения верна, то методы лечения, направленные на повышение уровня МК, могут обладать нейропротективными свойствами. Однако рядом исследований была поставлена под сомнение гипотеза о том, что низкий уровень МК является непосредственной причиной появления симптомов БП или способствует прогрессированию заболевания [10]. Кроме того, недавнее исследование, направленное на нейропротекцию посредством повышения уровня МК при БП, не продемонстрировало значительной эффективности. Эти наблюдения указывают на необходимость рассмотрения альтернативных точек зрения на взаимосвязь между МК и БП. В частности, возможно, что сама БП приводит к снижению уровня МК, либо МК может служить биомаркером какого-то другого, более важного процесса, связанного с БП. Опубликованные обзоры, объединяющие результаты многочисленных исследований, показывают значимую взаимосвязь между БП и низкими уровнями МК. Один из них — метаанализ, объединяющий данные 13 исследований, охватывающих 2379 случаев БП и 2267 контрольных пациентов из различных регионов мира [2]. Результаты продемонстрировали значительное и стабильное снижение уровней МК у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой. Более того, уровни МК были значительно ниже у пациентов с прогрессирующей формой БП по сравнению с ранними стадиями, что свидетельствует о возможной роли низких уровней МК в тяжести и прогрессировании заболевания. Более поздний метаанализ, включающий 7 исследований, был посвящен оценке связи между сывороточными уровнями МК и немоторными симптомами, выявив, что низкий уровень МК может способствовать нейрокогнитивной дисфункции, усталости и нарушениям сна [4]. Однако уровень МК измеряется у пациентов, уже страдающих БП, что может приводить к путанице с самим заболеванием, его лечением, изменениями образа жизни или другими факторами, связанными с МК. Хотя антиоксидантная гипотеза утверждает, что низкий уровень МК способствует оксидативному стрессу, который предрасполагает к нейродегенерации при БП, исследования не могут исключить возможность того, что сама БП вызывает снижение уровня МК. Этот феномен известен как «обратная причинно-следственная связь».

Существует общепринятая гипотеза, что низкий уровень МК способствует усилению окислительного стресса, что, в свою очередь, ускоряет дегенерацию дофаминергических нейронов и приводит к развитию и прогрессированию симптомов БП. Однако вероятно и обратное направление причинно-следственной связи, при котором БП вызывает снижение уровня МК. Возможные механизмы, объясняющие обратную причинно-следственную связь, включают митохондриальную дисфункцию, уменьшение метаболизма пуринов, изменения в пищевых привычках, моторике желудочно-кишечного тракта, микробиоме, а также снижение физической активности. Возможность обратной причинно-следственной связи изучается в проспективных исследованиях, оценивающих риск развития БП. Основной аргумент состоит в том, что БП не может быть причиной низкого уровня МК, если низкий уровень МК был выявлен до развития заболевания. Многочисленные проспективные исследования БП и МК демонстрируют разную степень силы доказательств в зависимости от числа включенных случаев и продолжительности наблюдения. Ранний метаанализ, объединивший данные 6 исследований с участием 33 186 человек, показал снижение риска БП на 33% среди лиц с более высоким уровнем МК в сыворотке крови. Было обнаружено наличие потенциальной зависимости доза—ответ и влияние на прогрессирование заболевания у тех, кому уже поставлен диагноз [11]. Последующие исследования подтвердили эти выводы, что высокий уровень МК в сыворотке крови был связан со снижением частоты нейродегенеративных заболеваний [12]. Эти проспективные исследования предоставляют дополнительные доказательства связи между МК и БП. Однако аргумент, что они могут исключить обратную причинно-следственную связь, подрывается доказательствами того, что процесс развития БП может начинаться за десятилетия до клинического диагноза. Таким образом, проспективные исследования не могут полностью исключить возможность обратной причинно-следственной связи. Некоторые исследования использовали метод менделевской рандомизации для изучения возможной причинно-следственной связи между уровнями МК и БП. Этот метод основывается на оценке связей между БП и биологическими прокси, которые имеют установленную причинно-следственную связь с транспортом МК, а не с самим уровнем МК. В этих исследованиях изучались ассоциации между БП и транспортерами МК, которые регулируют уровни МК в сыворотке крови. Теоретически, метод менделевской рандомизации может исключить обратную причинно-следственную связь и многие другие искажающие факторы, характерные для эпидемиологических исследований. Однако в трех недавних исследованиях не было найдено доказательств причинно-следственной связи между БП и транспортерами МК, что ставит под сомнение общепринятую гипотезу о том, что низкий уровень МК способствует развитию БП. Тем не менее эти исследования зависят от ряда предположений [13, 14]. Одно из ключевых предположений заключается в достаточной статистической мощности исследований для выявления связи, что особенно важно в случае, когда связь не обнаружена. Эффективность этих исследований варьировала от 20 до 80%, поэтому возможно, что авторы не смогли обнаружить существующую причинно-следственную связь [15—18]. Еще одно предположение заключается в том, что выбранный биологический прокси (транспортеры МК) не имеет независимых эффектов, которые могли бы повлиять на изучаемое расстройство. Транспортеры не являются специфичными только для МК [9]; они также переносят другие органические молекулы, которые могут быть связаны с БП. Более того, транспортеры МК объясняют лишь 3—7% вариации уровня МК в сыворотке крови. Несмотря на то что эта степень вариабельности статистически значима, требует уточнения, имеет ли она биологическое значение в контексте других факторов, влияющих на уровни МК. Помимо этих предположений метод менделевской рандомизации имеет и другие ограничения. Например, при БП вероятна этиологическая гетерогенность и, возможно, что МК имеет значение только для определенной подгруппы пациентов. Учитывая эти многочисленные ограничения, маловероятно, что метод менделевской рандомизации сможет окончательно подтвердить или исключить причинно-следственную роль МК при БП.

Исследования, проведенные методом менделевской рандомизации, не выявили какой-либо связи между транспортерами МК и БП, что ставит под сомнение гипотезу о том, что низкий уровень МК вызывает БП или способствует ее прогрессированию. Тем не менее данные исследования не могут ни окончательно подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственные связи между МК и БП, так как они не исключают влияние других молекул на БП (плейотропию). Более того, биологическое влияние этих транспортеров относительно незначительно по сравнению с другими факторами, которые могут сильнее влиять на уровень МК. Имеются данные о том, что МК представляет собой мощный антиоксидант. Однако эти утверждения часто основаны на гипотезах, которые со временем были приняты за факты без достаточных доказательств. Идея о сильных антиоксидантных свойствах МК была предложена Брюсом Эймсом, известным биохимиком, лауреатом Нобелевской премии [19]. Он, используя анализы in vitro, показал, что МК обладает антиоксидантными свойствами, сравнимыми с витамином C (аскорбиновой кислотой). Поскольку концентрация МК в 4 раза выше, чем аскорбиновой кислоты в плазме крови человека, он предположил, что МК может быть одним из важнейших антиоксидантов в организме человека [19—21]. Его гипотеза была подтверждена многочисленными последующими исследованиями, и это утверждение стало широко цитируемым «фактом». Тем не менее очень немногие исследования критически пересматривали это утверждение, вероятно, потому, что оно исходило от такого авторитетного ученого. Впоследствии сам Эймс проверил свою гипотезу и признал, что анализы in vitro могут давать результаты, которые не всегда применимы in vivo. Например, эритроциты обладают значительной антиоксидантной способностью благодаря ферментам, таким как каталаза и супероксиддисмутаза, что не учитывается при исследовании изолированной плазмы или сыворотки [22]. Аскорбиновая кислота, белковые тиолы, билирубин и альфа-токоферол (витамин E) имеют большую антиоксидантную активность, чем МК [23]. Эти результаты подразумевают, что в естественных условиях МК является менее значимым антиоксидантом по сравнению с другими веществами.

Другие исследователи также предупреждали о чрезмерной интерпретации результатов общих анализов in vitro на антиоксиданты, так как их актуальность in vivo не всегда ясна. В одном из исследований с участием 26 человек, которым вводили внутривенно рекомбинантную уриказу для снижения уровня МК, было показано, что, несмотря на значительное снижение уровня МК в сыворотке крови на более чем 90%, не было обнаружено увеличения уровня биомаркеров окислительного стресса [24]. Эти результаты указывают на то, что МК не является биологически значимым антиоксидантом in vivo. Независимо от того, является ли МК биологически значимым антиоксидантом, важный вопрос в контексте БП заключается в том, подвергаются ли нейроны воздействию МК. У здоровых взрослых людей сывороточный уровень МК немного выше у мужчин по сравнению с женщинами [25, 26]. Средняя концентрация МК у взрослых мужчин составляет 4,9±1,4 мг/дл, тогда как у женщин в пременопаузе — 4,2±1,2 мг/дл [27]. Интересно, что если бы МК действительно играла защитную роль против БП, то у мужчин частота БП должна была бы быть ниже, чем у женщин, однако наблюдается обратное [28]. Концентрация МК в мозге значительно ниже, чем в крови. МК образуется из ксантина или гипоксантина под действием фермента ксантиноксидазы (КСО), которая в больших количествах экспрессируется в желудочно-кишечном тракте, особенно в печени [29]. Низкие уровни КСО экспрессируются в некоторых других тканях, но в мозге этот фермент представлен в крайне низких количествах или полностью. В результате в мозге вырабатывается очень мало МК. Более того, МК не проникает через гематоэнцефалический барьер ни пассивно, ни через специализированные транспортеры, что позволяет предположить, что нейроны не подвергаются воздействию МК из периферических источников. Важно также учитывать концентрацию МК в ЦСЖ [30]. Согласно исследованиям, уровни МК в ЦСЖ у здоровых людей составляют лишь 5—6% от уровня в крови. При нарушениях, таких как менингит, которые повреждают гематоэнцефалический барьер, уровень МК в ЦСЖ может достигать 10% от уровня в крови [31]. Существует сильная взаимосвязь между уровнями МК в крови и ЦСЖ, и считается, что большая часть МК в ЦСЖ происходит из-за пассивного просачивания из крови или загрязнения образцов ЦСЖ незначительным количеством крови во время люмбальной пункции. Эти наблюдения ставят под сомнение способность МК оказывать значительное влияние на нейроны мозга. Для решения проблемы ограниченного уровня МК в мозге, недавние исследования проверили потенциальную эффективность перорального инозина, пуринового нуклеозида, который может пересекать гематоэнцефалический барьер [32,33]. Инозин, попадая в мозг, может быть преобразован в МК при наличии соответствующих ферментов, таких как ксантиноксидазы и др. В одном исследовании 75 пациентов с БП получали различные дозы инозина перорально в течение 6 мес. [33]. Начальный средний уровень МК в сыворотке крови составил 4,5 мг/дл и увеличился в среднем на 3,0 мг/дл в группе, получавшей наибольшую дозу инозина. Эти результаты подтверждают, что пероральный инозин может существенно повышать уровень МК в сыворотке крови, что было также подтверждено независимым исследованием с участием 10 пациентов с БП [34]. В более крупном исследовании с участием 75 человек уровень МК в ЦСЖ также измеряли после лечения инозином [34]. Среднее значение МК в ЦСЖ составило 0,43 мг/дл в группе плацебо по сравнению с 0,59 мг/дл в группе, получавшей наибольшую дозу инозина. Эти результаты подтверждают предыдущие исследования, показывающие, что концентрация МК в ЦСЖ значительно ниже, чем в сыворотке крови. Результаты также демонстрируют, что пероральный инозин может повышать уровень МК в ЦСЖ, но величина этого увеличения незначительна. У тех же 75 человек оценивалась способность перорального инозина влиять на окислительный стресс [32]. В первую очередь использовались стандартные анализы in vitro для измерения антиоксидантной способности сыворотки и ЦСЖ. Антиоксидантная способность сыворотки увеличилась на 43% в группе, получавшей наибольшую дозу инозина, но существенного изменения антиоксидантной способности ЦСЖ не произошло, возможно, из-за слишком малого увеличения уровня МК в ЦСЖ.

В дополнение к анализам in vitro был проведен второй анализ, включающий использование двух чувствительных и валидированных биомаркеров окислительного стресса in vivo: окисление трипиридилтриазина железом в сыворотке крови и уровень 8-гидроксиоксигуанозина в моче [32]. Ни один из биомаркеров не показал значительного влияния перорального инозина на сывороточные или ликворные маркеры окислительного стресса. Эти результаты подтверждают предыдущие наблюдения, указывающие на то, что МК не является биологически значимым антиоксидантом в крови или мозге человека. Некоторые исследователи пытались измерить МК непосредственно в тканях мозга, собранных при вскрытии, но продемонстрировали лишь незначительные тенденции к снижению уровня при БП. Эти исследования следует интерпретировать с осторожностью, поскольку даже небольшое количество крови, оставшейся в сосудистой сети, может значительно повлиять на показатели аутопсии мозговой ткани. Кроме того, пурины начинают разрушаться в течение нескольких секунд после нарушения притока крови к мозгу, поэтому они не могут быть надежно измерены в тканях, где посмертный интервал измеряется часами. В совокупности эти наблюдения свидетельствуют, что мозг не производит МК и не подвергается значительному воздействию МК из периферических источников. Таким образом, эти данные ставят под сомнение способность МК оказывать значимое защитное воздействие на нейроны мозга. Более того, долговременное воздействие низких уровней МК может привести к метаболическим нарушениям. Исследования, временно увеличивающие уровень МК с помощью инозина или уменьшающие его с помощью уриказы, не предоставляют убедительных доказательств биологической значимости МК как антиоксиданта [32]. Причина в том, что продолжительность этих исследований (недели или месяцы) может быть слишком короткой по сравнению с длительным воздействием низкого уровня МК, характерным для БП. Некоторые выводы можно сделать из врожденных ошибок метаболизма, которые можно рассматривать как «эксперименты природы». Одним из наиболее заметных примеров является наследственная ксантинурия, вызванная дефицитом КСО [33, 36]. У людей с таким состоянием с рождения отсутствует МК в сыворотке крови [34, 35]. Многие из них не имеют симптомов, хотя у трети развиваются ксантиновые камни в почках. Продолжительность жизни у таких людей нормальная, и нет клинических доказательств повышенного риска БП, хотя специальных исследований, направленных на оценку этого риска, не проводилось [36].

Другим примером является почечная гипоурикемия, вызванная дефицитом транспорта МК URAT1, критически важного для реабсорбции МК в почках [37]. У лиц с этим расстройством наблюдается заметное и пожизненное снижение уровня МК в сыворотке крови (обычно <2 мкг/дл). Продолжительность жизни у таких людей также нормальная, и многие остаются бессимптомными на протяжении всей жизни, хотя у некоторых развиваются камни в почках [37]. Недавнее исследование 1106 пациентов показало, что риск БП составил 1,3% среди лиц с МК в сыворотке крови<2 мкг/дл по сравнению с 0,2% среди лиц с нормальным уровнем МК [38]. Хотя это исследование подтвердило повышенный риск БП, связанный с гипоурикемией, общая частота БП в обеих группах была низкой, и повышенный риск наблюдался только у мужчин. Несмотря на редкость этих врожденных ошибок метаболизма, они позволяют предположить, что пожизненно низкий уровень (или полное отсутствие) МК не оказывает значительного влияния на риск развития БП. Если бы это было не так, мы ожидали бы более явное увеличение частоты БП при этих состояниях. Более того, если бы МК действительно была сильным антиоксидантом, можно было бы ожидать увеличение частоты других заболеваний, связанных с окислительным стрессом, таких как атеросклероз, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Однако таких данных нет, что еще больше ставит под сомнение биологическую значимость МК как важного антиоксиданта. Дальнейшие исследования этих редких заболеваний, направленные на получение доказательств окислительного стресса или компенсаторных изменений в других эндогенных антиоксидантах, могут быть полезны для оценки биологической значимости МК как антиоксиданта у человека. Изучение МК непосредственно в человеческом мозге представляет собой значительную сложность, поэтому экспериментальные модели могут предоставить ценную информацию о ее потенциальной значимости для БП. Однако использование животных моделей имеет свои ограничения. МК является конечным продуктом метаболизма пуринов только у человека и высших приматов. Почти все другие виды имеют фермент уриказу, который метаболизирует МК, поддерживая ее очень низкий уровень в сыворотке крови (<1,0 мг/дл) [29]. Метаболизм пуринов у грызунов происходит примерно в 10 раз быстрее, чем у человека, что затрудняет интерпретацию результатов, полученных на этих моделях. Исследования на приматах могут быть полезны, но их следует проводить на видах, не экспрессирующих уриказу. Культивируемые клетки представляют еще одну экспериментальную модель для изучения защитной роли МК при БП. Эти модели ценны для изучения метаболизма пуринов в клетках человека, однако их использование для исследования механизмов, связанных с окислительным стрессом, ограничено высоким уровнем окислительного стресса в среде in vitro. Уровни кислорода в культуральной среде (18—21%) значительно превышают их in vivo (2—9%) [39], что приводит к благоприятному воздействию практически любого антиоксиданта в этих условиях. Почти все питательные среды для тканевых культур уже содержат значительное количество антиоксидантов для борьбы с окислительным стрессом. Таким образом, результаты, полученные на культивируемых клетках, могут не соответствовать результатам, полученным in vivo. Хотя эти модели имеют свои ограничения, они все же могут быть использованы для изучения метаболизма пуринов и потенциальной роли МК при БП. Важно интерпретировать результаты этих экспериментов с осторожностью, принимая во внимание их ограничения и обеспечивая соответствующий контроль. В этом контексте экспериментальные исследования повышения уровня МК при БП становятся особенно актуальными. Предпринимались попытки увеличить уровень МК при БП с помощью перорального инозина. В крупнейшем исследовании 298 человек с ранней стадией БП, еще не нуждавшихся в лечении, были рандомизированы для назначения плацебо или перорального инозина [40]. Пациенты должны были иметь исходный уровень МК в сыворотке крови ниже медианы по популяции для максимальной вероятности получения пользы. Клиническое прогрессирование оценивалось с помощью стандартной клинической шкалы (MDS-UPDRS) и визуализации транспортера дофамина (DAT) как биомаркера. Исследование было прекращено досрочно, когда промежуточный анализ не выявил клинической пользы и изменений на визуализации. Эти результаты не подтверждают гипотезу о биологической значимости МК как нейропротектора при БП [41], однако исследователи отметили возможные особенности концепции исследования, которые могли привести к ложноотрицательному результату, и предложили улучшения для будущих исследований [42, 43]. Например, исследование могло бы быть ограничено мужчинами, у которых связь с МК наиболее выражена, или начинаться раньше, до появления симптомов.

В другом исследовании инозин использовался при БП с целью увеличения уровня АТФ, а не для снижения окислительного стресса [44]. Основная гипотеза заключалась в том, что при БП может наблюдаться дефицит АТФ в мозге из-за митохондриальной дисфункции. Инозин сочетали с ингибитором КСО, чтобы предотвратить его превращение в МК. В этой ситуации инозин преобразуется в гипоксантин, который перерабатывается в нуклеотиды, включая АТФ [45]. В небольшом открытом исследовании с участием 26 пациентов с БП после двух месяцев лечения наблюдалось снижение двигательных симптомов на 12% по шкале MDS-UPDRS [44]. Это исследование представило провокационные результаты, которые требуют подтверждения в более крупном и слепом проекте. Хотя интервенционные исследования с участием пациентов с БП могут предоставить наиболее убедительные доказательства клинической значимости, они также являются дорогостоящими и трудоемкими. Поэтому крайне важно, чтобы клинические испытания основывались на убедительных доклинических данных, чтобы избежать ненужной траты ресурсов, которые могут быть использованы в других областях.

Рассмотренная информация о биологии МК поднимает важные вопросы о ее роли в нейродегенеративных процессах, лежащих в основе БП. Возможно, полезно рассмотреть альтернативную точку зрения, согласно которой сам БП вызывает снижение уровня МК в сыворотке крови. Эта перспектива обычно не принимается во внимание, но есть несколько вероятных механизмов. Переходя к обсуждению митохондрий и энергии, стоит отметить, что многочисленные исследования указывают на митохондриальную дисфункцию при БП. Одной из основных функций митохондрий является производство энергии в виде АТФ — наиболее распространенного пурина в организме [46]. Поскольку уровень МК в сыворотке крови тесно связан с эндогенным метаболизмом пуринов [47], любой процесс, влияющий на метаболизм пуринов, вероятно, изменит уровень МК в сыворотке крови. Таким образом, митохондриальная дисфункция и энергетический дефицит при БП могут привести к снижению уровня МК в сыворотке крови. В этой ситуации низкий уровень МК может являться биомаркером энергетического сбоя, а не причиной БП. Если это объяснение верно, то усилия по повышению уровня АТФ в мозге могут быть более полезными, чем попытки повышения уровня МК.

Переходя к теме физической активности и мышечной массы, стоит отметить, что еще один биологический механизм, через который БП может вызывать низкий уровень МК, связан с уровнем физической активности и мышечной массы [48]. Снижение физической активности хорошо задокументировано на всех стадиях БП, причем имеются доказательства того, что это снижение может предшествовать клиническому диагнозу. По мере прогрессирования БП уровень активности продолжает уменьшаться. Эти изменения в физической активности сопровождаются прогрессирующим снижением мышечной массы и силы, а иногда выраженной саркопенией [49, 50]. Связанное с этим явление — потеря веса, часто наблюдаемая при БП и предшествующая симптомам. Сывороточный уровень МК связан с физической активностью, мышечной массой и силой, а также индексом массы тела [51, 52]. Механизм этой связи недостаточно изучен: нормальное сокращение миофибрилл потребляет АТФ, и связанный с этим процесс вызывает деградацию пуринов. Интенсивные физические нагрузки приводят к разрыву миоволокон, что вызывает утечку АТФ во внеклеточное пространство, где она расщепляется до МК. Таким образом, снижение уровня физической активности и/или мышечной массы при БП может быть причиной низкого уровня МК в сыворотке крови. В этой ситуации низкий уровень МК при БП может отражать низкую мышечную активность и/или потерю веса, характерные для этого заболевания. Еще один аспект, который заслуживает внимания, — это диета и ее связь с уровнем МК и БП. Многочисленные эпидемиологические исследования связывают БП с определенными диетическими факторами, такими как молочные продукты, алкоголь и кофе [53]. Хотя эти ассоциации хорошо известны, биологические механизмы, лежащие в их основе, остаются во многом неясными. Диета также значительно влияет на уровень МК в сыворотке крови [54]. Почти все продукты питания содержат пурины в виде ДНК, РНК и связанных с ними метаболитов, которые частично перевариваются и всасываются через кишечник [55]. Значительная их часть метаболизируется в МК в кишечнике и печени. Некоторые продукты, такие как мясо и т.п., значительно повышают уровень МК по сравнению с другими, такими как фрукты и овощи. Напитки, содержащие алкоголь, также существенно влияют на уровень МК. Несмотря на то что алкоголь является углеводом, а не пурином, он взаимодействует с метаболическими путями, ускоряющими эндогенный обмен пуринов [56]. Пиво содержит высокие уровни гуанина и гуанозина, метаболизирующихся в МК. Фруктоза, часто используемая в качестве подсластителя, также связана с метаболическими путями, увеличивающими синтез пуринов и уровень МК в сыворотке крови [57, 58]. С другой стороны, кофе и молочные продукты связаны с более низкими уровнями МК в сыворотке крови, хотя механизмы этих эффектов не полностью понятны. Вполне возможно, что пищевые привычки людей с БП способствуют низкому уровню МК. Несмотря на то что влияние диеты на уровень МК в сыворотке крови и БП хорошо известно, их может быть трудно анализировать в эпидемиологических исследованиях из-за многочисленных переменных. Одной из таких переменных являются изменения моторики и микробиома кишечника. Эти изменения, особенно запоры, часто наблюдаются при БП. Такие изменения сопровождаются значительными изменениями в микробиоме кишечника [59]. Изменения в микробиоме могут существенно влиять на уровень МК в сыворотке крови, так как множество микроорганизмов метаболизируют или производят МК в кишечнике, а примерно треть МК в организме выводится через кишечник [60]. Таким образом, изменения моторики желудочно-кишечного тракта или состава микробиома могут быть ответственны за низкий уровень МК в сыворотке крови при БП. Окисление МК при БП: эффект «невинного наблюдателя» может также играть роль в этом. Поскольку МК может спонтанно окисляться, возможно, что окислительный стресс при БП приводит к окислительному восстановлению МК, но эта биохимическая реакция не обеспечивает биологически значимой защиты. В этом случае низкий уровень МК при БП может быть следствием «эффекта невинного наблюдателя». Эта гипотеза была проверена на 20 пациентах с БП и 20 здоровых участниках контрольной группы путем измерения 24-часового накопления аллантоина — окислительного продукта МК [61].

Исследование не выявило значительных различий в уровне МК в моче между группами, а также отсутствовали доказательства повышенного окисления МК при БП. Однако это исследование было относительно небольшим и, возможно, что его размер не позволил выявить значительные изменения уровня МК или аллантоина. Таким образом, необходимо проведение более масштабных исследований для окончательного подтверждения этой гипотезы. В этом контексте стоит рассмотреть вариации в синтезе пуринов и уровень МК при БП. Вариации в синтезе пуринов могут быть причиной низкого уровня МК в сыворотке крови. Исследования показывают, что БП связана с низким уровнем предшественника МК, гипоксантина, в сыворотке крови. Это свидетельствует, что синтез пуринов на стадиях, предшествующих образованию МК, может быть нарушен при БП. В другом исследовании были выявлены значительные изменения в экспрессии некоторых ферментов метаболизма пуринов в мозге пациентов с БП, что подтверждает вариабельность метаболизма пуринов. Для многих ферментов синтеза пуринов существуют генетические варианты. Несмотря на то что функциональное значение большинства из этих вариантов не изучено, они могут значительно влиять на метаболизм пуринов и продукцию МК. В этом контексте низкий уровень МК в сыворотке крови при БП может служить биомаркером аномального метаболизма пуринов. Дальнейшие исследования этой возможности оправданны, поскольку предполагается, что вмешательства, направленные на метаболические пути, предшествующие образованию МК, могут быть более эффективны, чем те, которые направлены на саму МК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.