Введение

По мере старения населения частота возраст-ассоциированных заболеваний увеличивается, и для лечения этих синдромов требуется все больше внимания и ресурсов. В стремлении облегчить процесс старения и затормозить появление возрастных заболеваний особенно актуальным становится поиск антивозрастных препаратов для улучшения качества жизни пожилых людей и снижения социально-экономического бремени на общество. Большой интерес для этих целей представляют препараты, полученные из растений, безопасность длительного приема которых установлена практическим опытом их применения в традиционной медицине. Кроме того, препараты растительного происхождения психологически легче воспринимаются пациентами в качестве профилактического средства.

Астрагалозид IV (3-О-бета-Д-ксилопиранозил-6-О-бета-д-глюкопиранозил-циклоастрагенол) — тетрациклический тритерпеноидный сапонин, являющийся основным биологически активным соединением астрагала перепончатого (Astragalus membranaceus (Fisch. ex Link) Bunge), который на протяжении многих столетий использовался в традиционной медицине Китая [1]. Его молекулярная формула — C₄₁H₆₈O₁₄, молекулярная масса — 784,97 [2]. В последние годы научные исследования продемонстрировали широкий спектр фармакологической активности данного соединения. Астрагалозид IV одобрен Национальным управлением по лекарственным препаратам Китая для тестирования на людях [3]. Исследования, проведенные на здоровых волонтерах, показали хорошую переносимость данного соединения. В Китае астрагалозид IV тестируется на больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [4].

Цель исследования — обобщить и проанализировать данные экспериментальных исследований по выявлению у астрагалозида IV (основного биологически активного соединения астрагала перепончатого) фармакологических свойств, способных оказывать влияние на патогенез возраст-ассоциированных синдромов, а также оценить перспективы создания на основе данного соединения препаратов для профилактики гериатрических заболеваний.

Материалы и методы

В базах данных PubMed, Scopus, Google Scholar, e-Library проведен поисковый запрос по следующим ключевым словам: «астрагалозид IV», «болезнь Альцгеймера», «болезнь Паркинсона», «атеросклероз», «остеопороз», «остеоартрит», «возрастная макулярная дегенерация», «astragaloside IV», «Alzheimer's disease», «Parkinson's disease», «atherosclerosis», «osteoporosis», «osteoarthritis», «age-related macular degeneration».

Результаты и обсуждение

Возрастные нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера быстро становится одним из самых обременительных заболеваний этого века. В последнее время продемонстрирован большой потенциал природных соединений в лечении болезни Альцгеймера благодаря способности оказывать действие на несколько патогенетических механизмов. Некоторые из них проходят клинические испытания [5].

Воспалительные процессы микроглии играют значительную роль в возникновении болезни Альцгеймера и появляются задолго до возникновения клинических симптомов когнитивного снижения. Активированная микроглия продуцирует несколько провоспалительных медиаторов, которые характеризуются нейротоксичностью [6]. В экспериментах на клетках BV-2 и мышах с моделью болезни Альцгеймера астрагалозид IV ингибировал повышение уровней провоспалительных факторов, снижал активацию микроглии и повреждение нейронов, а также ингибировал гиперплазию микроглии [7, 8]. В настоящее время препараты-ингибиторы ацетилхолинэстеразы широко применяются для лечения болезни Альцгеймера, так как данный фермент играет ключевую роль в гидролитическом разрушении нейромедиатора ацетилхолина, которое ведет к нарушению передачи импульса в холинергических синапсах центральной нервной системы и, предположительно, к возникновению когнитивного дефицита [9]. Изучаемый сапонин обладает ингибирующим действием в отношении ацетилхолинэстеразы, что показано в исследовании с использованием метода тонкослойной хроматографии [10].

Предполагается также, что избыток глутамата может выступать в качестве основной причины развития когнитивных дисфункций на ранних стадиях болезни Альцгеймера [11]. В связи с этим защита нейронов от глутамат-индуцированной нейротоксичности является потенциальной терапевтической мишенью. Экспериментально установлено, что исследуемое соединение в 2 раза повышает выживаемость клеток линии PC12, обработанных глутаматом [12]. На клетках линии PC12 установлено также, что астрагалозид IV защищает митохондрии от окислительного повреждения [13]. Это особенно важно, так как недавние исследования показывают, что восстановление функции митохондрий с помощью различных терапевтических подходов может замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера [14].

Кроме этого, исследуемое соединение оказывает положительное воздействие на такие возможные патогенетические механизмы болезни Альцгеймера, как стресс эндоплазматического ретикулума [15], деградация синапсов [16], снижение активности рецептора PPARγ [17] и др.

Важным результатом исследований данного соединения является установление того факта, что оно значительно снижает когнитивные нарушения в экспериментах на животных с моделью болезни Альцгеймера [18, 19].

Болезнь Паркинсона — это моторное возрастное нейродегенеративное заболевание. Патогенез данного заболевания тесно связан с гибелью дофаминергических нейронов в pars compacta черной субстанции мозга и снижением содержания дофамина в стриатуме, что приводит к недостаточности тормозного контроля. На экспериментальной модели болезни Паркинсона, которая создана с помощью обработки первичной культуры дофаминергических нейронов нейротоксином 6-гидроксидофамином, показано, что астрагалозид IV способен защищать эти клетки от гибели. Наблюдалось также дозозависимое восстановление тирозингидроксилаза-иммунопозитивных клеток, фермент которых принимает непосредственное участие в синтезе дофамина [20].

Болезнь Паркинсона относится к группе заболеваний, называемых синуклеинопатиями, при которых токсичные фибриллярные формы и агрегаты α-синуклеина приводят к гибели нейронов. Астрагалозид IV и в данном случае показал значительную эффективность: в опыте на клетках нейробластомы SH-SY5Y, сверхэкспрессия α-синуклеина в которых индуцирована обработкой пероксидом водорода, исследуемый сапонин снизил экспрессию токсичных фибриллярных форм более чем на 42% [21]. В настоящее время астроциты рассматриваются как новые терапевтические мишени при лечении болезни Паркинсона, так как обеспечивают структурную, метаболическую и трофическую поддержку дофаминергических нейронов путем удаления токсичных молекул из внеклеточного пространства либо путем высвобождения трофических факторов и антиоксидантных молекул. В исследовании in vitro показана способность астрагалозида IV к защите астроцитов от гибели под воздействием токсических факторов [22], а в опыте на мышах с моделью болезни Паркинсона данное соединение ингибировало процессы старения астроцитов [23].

Атеросклероз

Атеросклероз — заболевание, проявляющееся в накоплении липопротеинов низкой плотности в интиме и воспалении крупных артерий. Оно может перейти в острое клиническое событие (инфаркт миокарда, инсульт). Как синдром с медленным прогрессированием клинически выраженный атеросклероз встречается в основном у пожилых людей [24].

Окисленные липопротеины низкой плотности (ox-LDL) играют критическую роль в развитии атеросклероза. В эксперименте на крысах, у которых с помощью специальной диеты создана модель атеросклероза, внутрибрюшинное введение астрагалозида IV в течение 2 мес снизило в сыворотке крови уровни липопротеинов низкой плотности (ox-LDL). Кроме того, в сыворотке крови снижались уровни других биохимических факторов, способствующих развитию атеросклероза: эндотелина-1 (мощный сосудосуживающий пептид), ангиотензина II (гормон, вызывающий сужение сосудов). В тканях аорты при этом снизились уровни фактора некроза опухоли α (TNF-α), противовоспалительных цитокинов, молекул сосудистой (VCAM-1) и межклеточной (ICAM-1) адгезии, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), который также участвует в развитии атеросклероза [25].

В других исследованиях in vivo показана способность данного соединения уменьшать площадь зон кальцификации и отложения бляшек в синусе аорты [26], а также регулировать липидный обмен через влияние на сигнальный путь SDF-1/CXCR4 [27]. Астрагалозид IV также предотвращал возникновение и развитие атеросклероза, ингибируя воспаление стенки сосудов и уменьшая повреждение эндотелиальных клеток посредством целевой регуляции miR-17-5 p, дополнительно влияя на сигнальный путь PCSK9/VLDLR [28]. Кроме того, установлено, что исследуемый сапонин ингибирует апоптоз, воспаление, окислительный стресс и снижение миграции в клетках сосудистого эндотелия (HUVEC), вызванные ox-LDL, путем регулирования JNK и P38 сигнальных путей [29].

Возрастные заболевания костей и суставов

Остеопороз — это системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани с последующим увеличением хрупкости костей и повышением риска переломов. Возраст является одним из основных факторов, определяющих риск остеопоротического перелома.

Исследования in vitro показали, что данное соединение стимулирует остеогенез, воздействуя на различные этапы этого процесса через разные сигнальные пути. Оно усиливает пролиферацию и миграцию остеобластоподобных клеток посредством активации сигнального пути hedgeho [30], способствует дифференциации мезенхимальных стволовых клеток в остеоциты, активируя сигнальный путь NGF/GSK-3β/β-катенин [31]. Сигнальный путь PI3K/Akt участвует в активации данным сапонином процесса дифференциации преостеобластов [32]. Кость — это хорошо васкуляризированная ткань с обильным кровоснабжением, в связи с этим процесс ремоделирования костей тесно связан с ангиогенезом [33]. Улучшение взаимодействия между остеогенезом и ангиогенезом является важной терапевтической мишенью в процессе регенерации костной ткани. Астрагалозид IV способствует сопряжению остеогенеза и ангиогенеза. При этом он активирует процесс ангиогенеза, стимулируя продукцию тромбоцитарного фактора роста-BB (PDGF-BB) из преостеокластов через ингибирование образования многоядерных остеокластов и сохранение преостеокластов. Механизм эффекта связан со стимуляцией сигнального пути AKT/GSK-3β/β-катенин [34].

Астрагалозид IV может предотвращать резорбцию костной ткани, ингибируя экспрессию генов, специфичных для остеокластов, через воздействие на лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B (RANKL). В исследованиях in vitro и in vivo показано, что данное соединение значительно уменьшило количество и площадь ямок резорбции кости и ослабило остеолиз [35].

Остеоартрит — дегенеративное заболевание суставов, встречающееся примерно у 15% населения, при котором происходит воспаление синовиальной оболочки, вследствие чего разрушаются хрящевая и костная ткани. Апоптоз хондроцитов играет ключевую роль в прогрессировании остеоартрита. На хондроцитах, выделенных из суставов больных остеоартритом, установлено, что астрагалозид IV предотвращает их апоптоз, индуцированный интерлейкином (IL)-1β, путем активации аутофагии [36]. На хондроцитах мышей показано также, что данный сапонин активирует их пролиферацию [37]. Ингибирование рецептора хемокина CXCR4 в последние годы стало новой терапевтической мишенью при разработке препаратов от остеоартрита, так как в экспериментах на крысах с моделью остеоартрита оно оказывает протективное воздействие на хрящ сустава. Астрагалозид IV оказался эффективным ингибитором данного рецептора и при этом снижал повышенную экспрессию ADAMTS-4 и ADAMTS-5 (аггреканазы, которые участвуют в процессе развития остеоартрита). Это значительно восстанавливало поврежденный хрящ и субхондральную кость у крыс [3].

Возрастная макулярная дегенерация

Возрастная макулярная дегенерация — это заболевание глаз, которое характеризуется прогрессирующей дегенерацией сетчатки, ретинального пигментного эпителия и хориокапилляров в макулярной области сетчатки. Важнейшей причиной данного заболевания является окислительный стресс [38], возникающий из-за высокого потребления сетчаткой кислорода, высокой доли в ней полиненасыщенных жирных кислот и постоянного воздействия на нее видимой части спектра света. В исследовании на клетках ретинального пигментного эпителия, которые подвергались обработке сильным окислителем (третбутилгидропероксидом), астрагалозид IV уменьшил их окислительное повреждение [39]. В эксперименте in vivo, в котором создавалось высокоэнергетическое повреждение сетчатки с помощью яркого света, профилактическое пероральное лечение астрагалозидом IV показало хороший защитный эффект. Он увеличил выживаемость фоторецепторов, особенно колбочек, а также предотвратил снижение показателей остроты зрения и функции контрастной чувствительности [40].

Исследуемое соединение оказывает воздействие и на другие патогенетические процессы, ведущие к возрастной макулярной дегенерации. Оно восстанавливает экспрессию родопсина, участвующего в фототрансдукции и специфичного для ретинального пигментного эпителия белка RPE65 [41], ингибирует старение клеток ретинального пигментного эпителия [39]. Астрагалозид IV снижает уровни экспрессии белка TRAF5, вызывавшего гибель клеток пигментного эпителия в эксперименте, где модель возрастной макулярной дегенерации создана с помощью обработки изофлураном [42].

Заключение

Таким образом, обзор источников литературы за последние годы показал, что для выявления у астрагалозида IV биологической активности в отношении возраст-ассоциированных заболеваний проведено более 30 экспериментальных исследований с использованием различных методик. Эксперименты проводились на различных культурах клеток (клетки BV-2, PC12, SH-SY5Y, HUVEC, дофаминергические нейроны, астроциты, хондроциты, клетки ретинального пигментного эпителия и др.), а также лабораторных животных (мыши, крысы). При этом создавались экспериментальные модели болезней Альцгеймера и Паркинсона, атеросклероза, возрастной макулярной дегенерации и др.

Установлено, что астрагалозид IV обладает набором фармакологических эффектов, способных воздействовать на вероятные механизмы возникновения и развития целого комплекса возраст-ассоциированных синдромов, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, атеросклероз, остеопороз и остеоартрит, возрастная макулярная дегенерация. Данный сапонин влияет на специфические патогенетические процессы этих заболеваний на различных уровнях через спектр сигнальных путей. Тестирование на добровольцах показало, что он относительно безопасен. В некоторых странах проводятся клинические исследования данного соединения в отношении заболеваний, не относящихся к группе возраст-ассоциированных. В связи с этим астрагалозид IV заслуживает особого внимания как кандидат на создание эффективного многоцелевого средства предотвращения или замедления процесса развития ряда возраст-ассоциированных заболеваний. Вероятно, он может оказаться эффективным на разных уровнях профилактики.

Однако процесс исследования астрагалозида IV как профилактического средства еще далек от завершения. В отличие от большого количества доклинических экспериментов клинические испытания этого соединения как профилактического средства в отношении описанных выше заболеваний не проведены. Не установлены профилактические дозы, периодичность и длительность приема в целях профилактики. Необходимо отдельно рассмотреть вопрос безопасности при длительном приеме астрагалозида IV. В целом же астрагалозид IV, очевидно, может найти применение в будущем в качестве многоцелевого профилактического средства в отношении ряда возраст-ассоциированных заболеваний с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни лиц пожилого и старческого возраста.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Березуцкий М.А.; сбор и обработка материала — Матвиенко У.А.; написание текста — Березуцкий М.А., научное редактирование — Дурнова Н.А.

Финансирование: исследование выполнено при финансовой поддержке ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России в рамках научного проекта №SSMU 2022-007.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Berezutsky M.A.; data collection and processing — Matvienko U.A.; text writing — Berezutsky M.A.; scientific editing — Durnova N.A.

Financial Support: the study was performed with financial support from Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky within the framework of scientific project № SSMU 2022-007.