Болезнь Паркинсона (БП) рассматривается как мультисистемное нейродегенеративное заболевание с поражением различных медиаторных систем и широким спектром как двигательных, так и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) нарушений [1—3]. Зрительные галлюцинации (ЗГ) являются достаточно распространенными немоторными симптомами БП и могут рассматриваться в качестве источника стресса для самих пациентов и лиц, осуществляющих уход. Наряду с двигательными симптомами появление ЗГ определяет выраженность ограничений жизнедеятельности пациента и является фактором риска деменции [4—7]. С другой стороны, когнитивные нарушения рассматриваются в качестве независимого фактора риска для появления ЗГ, что свидетельствует об их более высокой распространенности у пациентов с деменцией при БП [5]. Частота ЗГ возрастает по мере увеличения продолжительности и тяжести заболевания и колеблется от 22 до 38% [5, 8]. Важно отметить, что только немногие пациенты с БП активно предъявляют жалобы на ЗГ, опасаясь диагноза психического расстройства, что приводит к недооценке их фактической распространенности.

Исторически ЗГ при БП впервые привлекли внимание, когда сообщалось о том, что длительное лечение дофаминомиметиками может спровоцировать их начало [9, 10]. В связи с этим ЗГ первоначально рассматривались как феномен, спровоцированный лекарственными препаратами, и были классифицированы как «дофаминомиметический психоз» [11—13]. В дальнейшем появились сообщения о наличии ЗГ у пациентов с БП до применения дофаминергических препаратов [14]. В ряде работ указывалось на то, что доза и продолжительность терапии не являются основными факторами риска развития ЗГ, и эти явления не связаны с уровнем леводопы в плазме [13—15]. Несмотря на существующие противоположные мнения, что подчеркивает неоднозначность и сложность связи между лекарственными препаратами и ЗГ, ДОФА-терапия и ее продолжительность остаются одним из основных факторов риска развития ЗГ при БП. Однако непонятно, почему у одних пациентов ЗГ появляются, а у других при прочих равных условиях (когнитивный статус, продолжительность и тяжесть болезни, схема лечения) ЗГ отсутствуют на всем протяжении заболевания.

Галлюцинации представляют собой непроизвольно возникающие у бодрствующего человека чувственно яркие ощущения и образы, появляющиеся без наличия внешнего объекта или события, проецирующиеся в окружающее пространство и носящие характер объективной реальности [16]. ЗГ разделяют на простые и комплексные (сложные). Простые ЗГ характеризуются отсутствием формы воображаемого объекта и чаще представлены вспышками света или цветовыми фотопсиями. Иногда это могут быть геометрические фигуры, которые движутся в окружающем пространстве. Комплексный или сложный галлюциноз характеризуется четкими и определенными видениями, имеющими форму (животные, предметы, люди) [17, 18]. Основными факторами риска развития ЗГ при БП на сегодняшний день, помимо осложнений медикаментозной терапии, считаются когнитивные нарушения, возраст, продолжительность заболевания, наличие депрессии, плохое зрение и сенсорная депривация. Но единого мнения о вкладе того или иного фактора в развитие ЗГ не существует.

Патоморфологические исследования выявили очень схожие изменения в головном мозге у лиц, страдавших при жизни БП и деменцией с тельцами Леви (ДТЛ), несмотря на различия в последовательности появления двигательного и когнитивного дефицита. Эти изменения включают широко распространенные депозиты телец Леви, представляющие собой агрегаты α-синуклеина, в стволе мозга, лимбических и неокортикальных областях, потерю дофаминовых нейронов в среднем мозге и холинергических нейронах в ядрах переднего мозга [19, 20]. Нейритные бляшки, которые содержат амилоидные и нейрофибриллярные клубки, обнаруживаются в большинстве случаев как при ДТЛ, так при БП [21]. Совпадение клинических, нейропсихологических и нейропатологических признаков привело к гипотезе, что БП и ДТЛ могут быть различными фенотипическими проявлениями одного и того же основного процесса.

Типичным для БП на ранних этапах является появление размытых ЗГ в форме ощущения присутствия кого-либо или чего-либо в комнате, которые также называют экстракампинными галлюцинациями [13, 22]. Такое название они получили вследствие того, что присутствие ощущается на крайней периферической границе поля зрения, позади или рядом с пациентом. Размытые галлюцинации могут также быть в виде ощущения бокового движения (в основном животные или тени, бегущие где-то в стороне) [14]. На этом этапе характерно исчезновение внезапно появляющихся изображений, животных, миниатюрных фигур, когда пациент начинает фокусировать на них свое внимание с последующим восстановлением понимания реальности происходящего [5, 23]. На основании сохранности понимания рассматриваемые галлюцинации также были идентифицированы как псевдогаллюцинации. С прогрессированием заболевания и появлением когнитивных нарушений ЗГ имеют тенденцию становиться более сложными и тяжело переносимыми для пациентов. При этом галлюцинаторные образы могут взаимодействовать между собой, приобретать кинетические свойства, перемещаясь через все поле зрения [14, 23], и часто начинают восприниматься вместе с бредовым контекстом.

Наиболее близкими по своим характеристикам к ЗГ при БП является галлюциноз Шарля Бонне (ГШБ) и педункулярный галлюциноз, что может указывать на общность патогенетических звеньев их развития. В их основе заложена комбинация 3 основных механизмов: 1) дефектность зрительных процессов (периферических и центральных); 2) ирритативные процессы в высших зрительных центрах или их путях; 3) нарушение стволовой модуляции таламокортикальных связей [4, 18]. Ведущим звеном в развитии ГШБ является сенсорная депривация в зрительной системе. При этом синдроме возникают сложные ЗГ с сохранением понимания галлюцинаторной природы визуальных явлений на фоне значительной редукции поступления зрительной информации извне. Указывалось, что развитие ГШБ связано со значительной потерей зрения вследствие катаракты, макулопатии и нейропатии зрительного нерва [13, 24], так же как и с поражением затылочной коры, зрительного перекреста, пучка Грасиоле и сетчатки [23, 25]. Это было постулировано как феномен центрального высвобождения, при котором отсутствие сенсорного стимула или деафферентация приводят к повышенной возбудимости соответствующих нейронов [24]. Тем не менее возникновение ЗГ при ГШБ не может объясняться только лишь потерей зрения, следовательно, другие факторы также играют определенную роль. К основным предрасполагающим факторам относят пожилой возраст, структурные поражения головного мозга, а также когнитивные нарушения [26], способствующие изменению модулирующих влияний на зрительные пути со стороны базальных ганглиев, таламуса и стволовых структур.

Нарушения в зрительной системе, характерные для БП, возникают на разных уровнях ее организации, но рутинный офтальмологический осмотр часто не выявляет эти специфические изменения. Одним из ключевых факторов зрительной дисфункции при БП является недостаточность ретинальной дофаминергической системы. Предполагается, что ретинальная дофаминергическая система осуществляет метаболический контроль и «подстройку» активности сенсорных нейронов сетчатки в соответствии с уровнем поступающей в них информации. Таким образом, ретинальная дофаминергическая система модулирует нейрональную активность сетчатки при световом восприятии, различении цвета и контраста, играет большую роль в циркадных ритмах, а также осуществляет трофическую функцию ее клеточных элементов [27]. В ранее проведенных исследованиях сообщалось о том, что при БП имеется дефект в восприятии цвета, особенно в сине-желтой части спектра [28, 29]. Весьма характерным для БП является снижение контрастной чувствительности на разных пространственных частотах, причем предъявление контрастных решеток синего цвета выявляет более выраженное снижение уровня различения контраста по сравнению с другими цветами [30—32]. Также сообщалось о снижении динамической остроты зрения, ухудшении адаптационной способности глаз к свету и темноте, выраженных отклонениях в параметрах электроретинографии и зрительных вызванных потенциалов у пациентов с БП [33—35]. Представляет большой интерес обнаружение дефектов полей зрения и диффузное снижение светочувствительности в периферических отделах сетчатки, обнаруживаемое при использовании пороговой и сине-желтой периметрии. При этом указанные изменения нередко топографически соответствовали областям истончения сетчатки, выявляемым при проведении оптической когерентной томографии [36]. Большая заинтересованность периферических регионов сетчатки при БП может рассматриваться в качестве одного из основных факторов, объясняющих развитие ЗГ, которые на начальных этапах проявляют себя как экстракампинные (видения на периферической границе поля зрения). Нарушение восприятия синего цвета, реализуемое через конеоцеллюлярный путь, — другая важная особенность пациентов с БП. Известно, что кониоцеллюлярный путь, несущий информацию от специализированных «синих» ганглиозных клеток сетчатки, частично задействован в передаче сигнала к гипоталамусу посредством ретино-гипоталамических проекций. Помимо восприятия синего цвета, механизмы которого наиболее чувствительны к уровню ретинального дофамина, кониоцеллюлярная система играет важную роль в сезонных изменениях фона настроения и регуляции циркадных ритмов индивидуума [37, 38]. В связи с этим дисфункция в системе сетчатка—гипоталамус также может рассматриваться в качестве одного из факторов, который определяет время и ритмичность возникновения или усугубление отдельных симптомов БП (приуроченности ЗГ, синдрома беспокойных ног к вечернему и/или ночному времени).

Несмотря на то что ЗГ при БП возникают в отсутствие серьезных офтальмологических проблем, характерных для ГШБ, все же очевиден немалый вклад специфических более мягких отклонений в зрительной системе, вызывающих дезинтеграцию потоков зрительной информации с последующей извращенной ее интерпретацией. ЗГ в обоих случаях имеют ряд общих особенностей:

1. В большинстве случаев являются изолированным (парциальным) расстройством, возникающим при ясном сознании в отсутствие бредовых расстройств и нарушенного поведения (при отсутствии сопутствующего выраженного когнитивного дефекта и других отягчающих обстоятельств).

2. Обычно сохраняется критическое отношение к ЗГ. Пациенты чаще остаются зрителями по отношению к увиденному, которое редко сопровождается тревогой или страхом. Они знают, что изображения нереальны.

3. Галлюцинации проецируются в окружающее пространство.

4. Обычно «увиденные» люди, животные, неодушевленные предметы описываются пациентами ярко, во всех деталях.

5. ЗГ имеет тенденцию возникать в тускло освещенных помещениях, в сумерках, главным образом в вечернее время.

Наряду с деафферентацией в зрительной системе патология ствола головного мозга с вовлечением структур, регулирующих цикл сон—бодрствование, также вносит вклад в развитие ЗГ. Педункулярный галлюциноз, возникающий при поражении ствола головного мозга, имеет схожие черты со ЗГ при БП. Педункулярный галлюциноз представляет собой сложные зрительные (редко — зрительные и слуховые) галлюцинации, возникающие при ясном сознании, преимущественно вечером [39, 40]. Появляются образы в виде неподвижных или перемещающихся в пространстве лиц, фигур людей и животных нормальных или микроскопических размеров. Галлюцинации отличаются калейдоскопичностью, меняют форму, величину и положение в пространстве, участвуют в формировании сложных сцен [41]. Они, как правило, возникают при сохранной критике и не вызывают у пациентов страха или беспокойства.

Несмотря на то что многие исследователи придают большое значение агонистам дофаминовых рецепторов и леводопе, оказывающим стимулирующее влияние на дофаминергический мезолимбический путь, важное значение в развитии ЗГ имеет место и недостаточность в холинергической системе, где ключевую роль играет дегенерация педункулопонтинного ядра (ППЯ). Проведенные морфологические исследования установили, что ППЯ теряет более чем 50% своих холинергических нейронов при БП [42, 43]. Нейровизуализационные исследования с использованием воксельной морфометрии также отмечали выраженное уменьшение объема серого вещества в ППЯ и таламусе у пациентов с БП, в клинической картине которых наблюдались ЗГ, по сравнению с пациентами без галлюцинаций [43]. Известно, что ППЯ принимает участие в регуляции сна, а его поражение приводит к нарушению поведения во время сна с быстрыми движениями глаз (REM-фазы) [44]. Действительно, многие исследования указывают на возможную связь между ЗГ и патологией REM-фазы сна, во время которой повышается возбудимость нейронов дорсального латерального коленчатого ядра. Возникающие спонтанные разряды в нейронах этого ядра, а также других структур мозга, ассоциированы с мощной синхронизацией за счет возникновения понто-геникуло-окципитальных волн (ответственны за большую часть визуальных образов во время сновидений) [24]. При этом значение придают дисбалансу между серотонинергическим и холинергическим входами в латеральное коленчатое ядро таламуса с последующим нарушением модуляции сигналов в зрительную кору [45].

Для пациентов с галлюцинациями при БП характерно более выраженное снижение эффективности сна и уровня бодрствования по сравнению с пациентами без ЗГ. Одной из моделей галлюцинаций, имеющих отношение к БП, являются связанные с нарколепсией гипнагогические галлюцинации, которые также вызваны поражением ствола мозга или гипоталамуса [45]. По мнению I. Arnulf и соавт., C. Comella и соавт. [46, 47], ЗГ, в том числе спровоцированные лечением, могут рассматриваться в качестве вторжения быстрого сна в бодрствование, представляя собой «dream overflow» феномен. Также необходимо отметить, что для пациентов с БП, особенно с развернутыми стадиями заболевания, характерны очень яркие, живые сновидения и ночные кошмары, которые почти всегда предшествуют появлению ЗГ. Кроме того, подобного рода сны могут рассматриваться в качестве фактора риска возникновения ЗГ у данной категории пациентов.

Развитию ЗГ способствуют нарушение внимания и зрительного восприятия, наличие общего когнитивного дефицита в виде ухудшения кратковременной памяти и регуляторных функций [48, 49]. Известно, что когнитивные нарушения могут рассматриваться в качестве независимого фактора риска, приводящего к более высокой распространенности ЗГ у пациентов с деменцией при БП. Деменция затрагивает многие нейротрансмиттерные системы, в результате чего формируются дегенеративные изменения в тех или иных структурах головного мозга. Так, например, дегенерация ППЯ при БП связана с нарушениями стволовых контролирующих влияний коры головного мозга вследствие холинергической недостаточности [50, 51]. Снижение уровня кортикального ацетилхолина наряду с ухудшением когнитивных функций может привести к неспособности подавить внутреннюю активность коры, что способствует появлению ЗГ [52]. Вместе с тем когнитивные нарушения также являются одним из компонентов различных многомерных моделей патогенеза ЗГ, в основе которых лежат изменения в базовых механизмах зрительного восприятия, памяти и внимания [48, 53, 54].

Одна из таких многомерных моделей — модель дефицита перцепции и внимания была предложена британскими учеными D. Collerton и соавт. [55]. Согласно ей, сложные ЗГ представляют собой перцептивные галлюцинации, т.е. когда объекты или сцены, воспринимаемые пациентом, проецируются во внешнюю среду. Для объяснения данного явления авторы указывали на комбинацию ослабленного селективного внимания, нарушения сенсорного восприятия в соответствии с контекстом, и относительно сохранной способности создавать внутреннее представление об объекте или сцене. При этом происходит вторжение ожидаемого (ранее запечатленного в памяти, но не соответствующего действительности) протообъекта, который начинает осознаваться как реально существующий, но вследствие плохой функции восприятия оценка его нереальности нарушается. По мнению авторов, нейробиологические корреляты рассматриваемого процесса могут состоять из дисфункции в холинергической нейрональной системе, соединяющей латеральную лобную кору и вентральный зрительный путь.

Другая модель ЗГ, характерная для БП и ДТЛ [56], подчеркивает значение лобных долей в контроле сфокусированного внимания. Как было сказано выше, клинической особенностью ЗГ у пациентов с БП является исчезновение видений под пристальным вниманием [57]. Лица с сохранными когнитивными функциями отмечают, что галлюцинации исчезают, когда они пытаются сфокусировать свое внимание на объекте. Сосредоточенность внимания описывается как стратегия выживания или нефармакологический подход к управлению ЗГ у пациентов с БП [58].

Значимую роль в формировании как зрительно-пространственных нарушений, так и ЗГ при БП играет нарушение нормальной деятельности структур вентрального и дорсального зрительных путей, а также всех областей, функционально с ними связанных. В настоящее время имеются доказательства того, что патологический процесс при БП и ДТЛ затрагивает обе системы, существенно влияя на характер восприятия зрительно-пространственной информации. Проведенные многочисленные нейровизуализационные исследования, в том числе функциональная МРТ, подтверждают наличие атрофии, изменение перфузии и метаболизма как в церебральных структурах, ответственных за обработку зрительной информации, так и вовлеченных в когнитивные процессы. Используя транскраниальную магнитную стимуляцию затылочной доли, J. Taylor и соавт. выявили сильную корреляцию между тяжестью ЗГ и возбудимостью затылочной доли [59]. При сравнении групп пациентов, страдающих БП с наличием и отсутствием ЗГ, но одинаковых по когнитивному статусу, была показана более выраженная атрофия в язычной, фузиформной, клиновидной, средней затылочной извилинах, нижней теменной дольке, поясной, прецентральной и парацентральных извилинах [60]. Более значимое снижение плотности серого вещества в лимбических, паралимбических структурах и зоне неокортекса также было обнаружено у пациентов с БП и наличием галлюцинаций в сравнении с пациентами без них. Это также может свидетельствовать о связи ЗГ как с когнитивным дефицитом, так и с нарушениями в зрительной системе [61]. Исследования с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии продемонстрировали снижение перфузии в затылочной и задней теменной областях у пациентов с БП и ДТЛ с характерными когнитивными и поведенческими особенностями, среди которых всегда присутствовали дефицит внимания и галлюцинации [62, 63]. Кроме того, у этой категории обследованных наблюдалась более выраженная гипоперфузия в нижних височных и фузиформных регионах по сравнению с лицами, у которых галлюцинации отсутствовали. При использовании МР-спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии также обнаруживается снижение метаболической активности в затылочной, височной и лобной областях [61].

Исходя из вышеизложенного, развитие ЗГ у пациентов с БП представляет собой сложный процесс, включающий в себя следующие компоненты: дефектность поступления зрительной информации от сетчатки с последующим нарушением ее обработки в центральных отделах зрительного анализатора, отсутствие подавления (или спонтанное появление) внутренне генерируемых изображений через понто-геникуло-окципитальную систему, вторжение образов REM-сна в бодрствование, снижение способности стволовых структур мозга осуществлять надлежащую информационную фильтрацию, а также индуцированная медикаментами чрезмерная активация мезолимбической системы [64].

Одним из базовых механизмов возникновения ЗГ при БП, которому недостаточно уделяют внимание, является циркадная дисфункция. Хорошо всем известная при БП суточная ритмичность возникновения или вариабельность вегетативных и сенсорных нарушений, депрессии и когнитивных дисфункций, цикла сон—бодрствование, так же как и появление или усиление ЗГ по интенсивности в вечернее или ночное время [65—68]. Это является неопровержимым свидетельством вовлеченности структур мозга, регулирующих циркадные ритмы при БП. Экспрессия циркадных генов в течение цикла день—ночь была описана в областях мозга, ответственных за возникновение вышеуказанных нарушений, а именно префронтальной, париетальной коре, поясной извилине, амигдале, базальных ганглиях, гиппокампе, вентральной покрышечной области (VTA), дорсомедиальном гипоталамусе [69]. Кроме того, суточные колебания уровня дофамина и чувствительности дофаминовых рецепторов были обнаружены в некоторых регионах мозга, включая структуры мезолимбического тракта, ответственного за ЗГ, индуцированные противопаркинсоническими препаратами [70]. Другим важным гормоном, имеющим отношение к регуляции циркадных ритмов, — мелатонин, который является многофункциональным гормоном, что определяется широким представительством его рецепторов в различных образованиях головного мозга. Наиболее высокий уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) обнаруживается в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс [71]. Дневной ритм продукции мелатонина зависит от освещенности сетчатки, уровня дофамина и гамма-аминомасляной кислоты. Повреждение любого звена регуляции синтеза гормона, начиная от сетчатки, приводит к снижению ночной секреции мелатонина и распаду циркадианного ритма на отдельные составляющие. Установленное значительное снижение ночной секреция мелатонина, как и секреторной активности шишковидной железы в целом, способствует развитию различных немоторных симптомов БП [72].

Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого стоит на втором месте после эпифиза. Ей принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности при инволютивных изменениях шишковидной железы [73]. Меланопсин-экспрессирующие ганглиозные клетки сетчатки (mRGC) вовлечены в осуществление незрительных функций глаза посредством проекций к супрахиазмальному ядру (главный генератор циркадных ритмов) через ретино-гипоталамический тракт, вентролатеральному преоптическому ядру (контролирует состояние сна и бодрствования), амигдалярному комплексу (регулирует эмоции, психическое состояние) и другим структурам мозга. В то же время mRGC оказывают существенное влияние на дофаминергические амакринные клетки сетчатки, и, наоборот, дофамин усиливает транскрипцию меланопсина в mRGC увеличивая чувствительность фоторецепторов [74]. Из этого следует, что дисбаланс «дофамин—мелатонин» в сетчатке, как и недостаточность ретинальной дофаминергической системы, приводят не только к тем специфическим зрительным расстройствам, о которых упоминалось выше, но также способствуют появлению симптомов БП, имеющих циркадную зависимость. В то же время наличие последних может предрасполагать к более выраженным колебаниям различных нейрофизиологических параметров в течение суток. D. Whitehead и соавт. [75] показали, что независимо от многих клинических факторов, таких как когнитивные нарушения, прием леводопы и выраженность двигательных флюктуаций, пациенты с галлюцинациями демонстрировали более низкую стабильность по ряду физиологических показателей в течение дня, более высокие уровни активности в ночное время и более низкую амплитуду циклов активности покоя по сравнению с пациентами без галлюцинаций.

Поскольку нарушения в зрительной системе являются одним из важных факторов развития ЗГ у пациентов с БП, резонно предположить, что колебания зрительных функций в течение дня также способны оказывать облегчающее влияние на возникновение последних. В работах L. Struck и соавт. [68] сообщалось о суточных колебаниях не только двигательной активности и вегетативных нарушений, но также и зрительных функций, в частности контрастной чувствительности, при БП. Вместе с тем остается неизученным вопрос, в какой мере суточные флюктуации зрительных функций, их характер и выраженность имеют отношение к появлению ЗГ. Результаты, полученные нами при обследовании пациентов с БП, показывают, что лица с наличием вечерних и ночных ЗГ, так же как индивидуумы с расстройством поведения в REM-фазу сна имеют более выраженное снижение фоточувствительности в периферических областях сетчатки и уровня контрастной чувствительности, особенно на синий цвет, в вечернее время по сравнению с аналогичными измерениями, проведенными в утренние часы. В то же время у большинства пациентов без ЗГ, сходных по возрасту, тяжести заболевания, когнитивному статусу, схемам лечения, отмечается гораздо меньший размах исследуемых параметров при проведении повторных измерений [76].

Заключение

Специфика зрительных нарушений с преимущественным вовлечением периферических отделов сетчатки при БП, вероятно, вносит определенный вклад в развитие экстракампинных галлюцинаций на начальных этапах заболевания. Принимая во внимание всю комплексность патогенеза галлюцинаций, где имеют место нарушения со стороны разных функциональных блоков головного мозга, «паркинсонические» изменения сетчатки являются пусковым моментом для циркадной десинхронизации многих физиологических процессов и способствуют появлению или усугублению немоторных симптомов БП, в том числе ЗГ, имеющих суточную и/или сезонную зависимость. Привлечение внимания к этому аспекту открывает новые терапевтические возможности, где циркадная система может позиционироваться как мишень дополнительного воздействия в лечении ЗГ при БП. Препараты, оказывающие воздействия на мелатониновые системы, как и применение светотерапии могут рассматриваться в качестве перспективных методов лечения как ЗГ, так и многих других немоторных симптомов БП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.