Новая коронавирусная инфекция COVID-19 является одним из наиболее серьезных вызовов за последние несколько десятилетий, с которым столкнулась фундаментальная и клиническая медицина. Это связано не только с широким распространением инфекции, но и с достаточно высокой смертностью, особенно в старших возрастных группах, с частыми осложнениями и последствиями заболевания.
Основным путем проникновения вируса SARS-CoV-2 в организм является рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2, ACE2) [1]. В отличие от вируса SARS-CoV-1, вирус SARS-CoV-2 имеет большее сродство к рецептору ACE2 [2], а также более высокую репликационную активность [3], что обусловливает его большую контагиозность по сравнению с вирусом SARS-CoV-1.
Первоначально COVID-19 рассматривалось как заболевание, поражающее дыхательную систему. Однако накопленный клинический материал свидетельствует о том, что возможными мишенями для вируса SARS-CoV-2 могут быть и другие органы и системы. Это связано с тем, что рецепторы ACE2 экспрессируются не только в эпителиальных клетках II типа альвеол, но и в других типах клеток в различных органах и тканях [4], включая эндотелиоциты [5] и перициты [6]. Показана также экспрессия ACE2 рецепторов в разных структурах и отделах головного мозга [7]. Эти обстоятельства объясняют возможность вовлечения разных органов и систем с развитием полиорганного поражения и различных неврологических осложнений. По данным M. Heneka и соавт. [8], в остром периоде COVID -19 более чем у 1/3 заболевших развиваются неврологические симптомы, из которых 25% можно отнести к прямому поражению ЦНС. Наиболее часто все эти осложнения возникают вследствие проникновения вируса в системный кровоток, его диссеминации и поражения эндотелия сосудистого русла.
Основные функции сосудистого эндотелия
В норме эндотелий сосудистого русла является активным эндокринным и паракринным органом, которому принадлежит ведущая роль в регуляции сосудистого тонуса, в первую очередь в микроциркуляторном русле, и в поддержании сосудистого гомеостаза [9]. Эндотелий принимает непосредственное участие во многих физиологических процессах благодаря постоянному взаимодействию с форменными и плазменными компонентами крови и другими циркулирующими клетками (рис. 1). Эндотелиальные клетки секретируют в просвет сосуда факторы, обеспечивающие динамическое равновесие гемостаза, поддержание и изменение локального кровотока на уровне микроциркуляции, а также оказывают трофическое действие на прилежащий к ним субэндотелий и слой гладких мышечных клеток, влияют на ангиогенез (см. рис. 1).
Рис. 1. Основные функции эндотелия сосудистого русла.
Оценка состояния и функции эндотелия проводится с использованием лабораторных и инструментальных методов обследования (рис. 2), при которых важно учитывать не только абсолютные отклонения за пределы референтных значений, но и возможность суммарного вклада нескольких показателей, находящихся в пределах верхних/нижних квартилей нормальных значений в развитие эндотелиальной дисфункции [10].
Рис. 2. Основные методы изучения функции эндотелия сосудистого русла.
Причины и механизмы развития эндотелиальной дисфункции при COVID-19
Дисфункция эндотелия сопровождается нарушением равновесия гемостаза со сдвигом его в прокоагулянтную сторону, уменьшением высвобождения сосудорасширяющих и увеличением выделения сосудосуживающих факторов и склонностью к спастическим реакциям в микроциркуляторном русле, повышенной миграцией лейкоцитов через эндотелий с развитием локального воспалительного процесса. Продолжительное воздействие факторов, приводящих к дисфункции эндотелия, способствует приобретению эндотелиальными клетками провоспалительного и протромботического фенотипа [11], истощению пула прогениторных эндотелиальных клеток [12, 13], что в итоге ограничивает возможность восстановления его нормальных фенотипа и функции.
К развитию эндотелиальной дисфункции могут приводить разнообразные причины. Эндотелиальная дисфункция может быть отражением и фоновым состоянием при ряде хронических неинфекционных заболеваний, таких как артериальная гипертензия, генерализованное атеросклеротическое поражение сосудистого русла, сахарный диабет, ожирение/повышенный индекс массы тела (ИМТ), хроническая обструктивная болезнь легких [9]. Функция эндотелия нарушается при курении, что связано с непосредственным влиянием никотина и компонентов табачного дыма на эндотелиоциты. Тяжелые инфекционные, в том числе вирусные, заболевания также могут стать причиной эндотелиальной дисфункции. В этих случаях дисфункция эндотелия может быть вызвана либо непосредственно вирусной атакой, либо косвенно посредством избыточной активации эндотелия вследствие дезадаптивного иммунного ответа [10].
При COVID-19 повреждение эндотелия и его дисфункция чаще всего возникают в результате сочетания ряда причин (рис. 3). Одной из них может быть непосредственное проникновение вируса SARS-CoV-2 в эндотелиальные клетки. Так, Z. Varga [14] при гистологическом исследовании установил наличие фрагментов вируса SARS-CoV-2 и апоптотических телец в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла легких, миокарда, почек, печени и тонкого кишечника. Особенностями вируса SARS-CoV-2 по сравнению с вирусом гриппа H1N1 09 (свиной грипп 2009 г.) являются гораздо более активная воспалительная реакция и более выраженное поражение эндотелиальных клеток, определяемое на основании анализа экспрессии интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, внутриклеточной молекулы адгезии-1 и каспазы-1 [15]. Другими причинами эндотелиальной дисфункции у больных COVID-19 могут быть цитокиновый шторм и иммунно-опосредованное поражение эндотелиоцитов. Цитокины и белковые провоспалительные медиаторы служат ключевыми факторами, которые способствуют нарушению эндотелиальной функции [16]. Так, при протеомном анализе 185 маркеров, отражающих воспаление и дисфункцию эндотелия в системном кровотоке, было показано, что наличие цитокинового шторма сочеталось с диффузным поражением сосудистого эндотелия [17]. По данным A. Petrey и соавт. [18], повышение содержания провоспалительных цитокинов у больных COVID-19 прямо коррелирует с увеличением уровней маркеров, отражающих системное сосудистое поражение по типу васкулита, и маркеров ремоделирования сосудистого русла. Кроме этого, имеется связь между клинической тяжестью заболевания, включая развитие соматических осложнений, и вероятностью развития и выраженностью цитокинового шторма и дисфункции эндотелия. При COVID-19 отмечается сдвиг гемостаза в прокоагулянтную сторону, что находит отражение в повышении уровня фибриногена, продуктов распада фибрина, D-димера и фактора фон Виллебранда, и это повышение коррелирует с тяжестью заболевания и риском тромбозов и является отражением эндотелиальной дисфункции [19].
Способствуют усугублению эндотелиальной дисфункции при COVID-19 артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет, повышение ИМТ и ожирение, нарушение липидного спектра и пр. (см. рис. 3). Сочетание COVID-19 с этими факторами риска может значительно ухудшать прогноз вследствие повышения риска развития макро- и микрососудистых осложнений [20].
Рис. 3. Причины эндотелиальной дисфункции при COVID-19.
Механизмы развития и клинический спектр когнитивных нарушений при COVID-19
По данным R. Chen и соавт. [7], в головном мозге человека экспрессия ACE2 рецепторов отмечается в сосудистых сплетениях и различных корковых и подкорковых отделах больших полушарий. Важно также отметить, что, согласно полученным в этом исследовании данным, рецепторы к ACE2 экспрессировали не только эндотелиоциты, но и перициты, нейроны и астроциты. Это обусловливает потенциальную уязвимость головного мозга при COVID-19.
Согласно имеющимся данным, основными причинами поражения головного мозга при COVID-19 являются дыхательная недостаточность и гипоксия, синдром СВР и цитокиновый шторм, нарушения гемостаза, непосредственное поражение эндотелия микроциркуляторного русла. Обсуждается также возможность прямого поражения головного мозга, в том числе по механизму молекулярной мимикрии [21, 22].
Морфологические исследования, показавшие наличие вируса SARS-CoV-2 в эндотелии церебральных капилляров и веществе головного мозга, подтвердили предположение о гематогенном пути распространения как об основном пути проникновения вируса в ЦНС [23]. При аутопсии у пациентов, умерших от COVID-19, выявлялось обширное повреждение микрососудов с множественными тромбозами вследствие гиперкоагуляции [24]. В другом исследовании при посмертной магнитно-резонансной микроскопии, гистологическом и иммуногистохимическом анализе было показано наличие мультифокального повреждения головного мозга с вовлечением микроциркуляторного русла, нейронов и астроцитов и активацией микроглии [25]. Генерализованное поражение сосудистого русла может лежать в основе развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с COVID-19. По данным A. Merkler и соавт. [26], ишемический инсульт у пациентов с COVID-19 диагностировался в 8 раз чаще, чем у больных гриппом (1,6%, 95% ДИ=1,1—2,3% и 0,2%, 95% ДИ=0,0—0,6% соответственно).
Тропизм вируса SARS-CoV-2 к эндотелию сосудистого русла увеличивает риск неврологических расстройств не только из-за возможного вовлечения различных отделов головного мозга с развитием ишемических и/или геморрагических осложнений, но потенциально также из-за хронических постинфекционных осложнений, включая продолжительную дисфункцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и активацию провоспалительных цитокинов в головном мозге [27].
В ряде исследований рассматривается возможность поражения вирусом SARS-CoV-2 различных органов и систем, включая головной мозг, по механизму молекулярной мимикрии. G. Lasso и соавт. [21] установили, что коронавирусы человека могут использовать механизм молекулярной мимикрии по отношению более чем к 150 белкам хозяина. В большинстве случаев мимикрия затрагивала особенности иммунного ответа, включая активацию комплемента, который является одним из ключевых компонентов в регуляции воспаления. В исследовании H. Yapici-Eser и соавт. [22] на основании математического моделирования была теоретически показана возможность молекулярной мимикрии ряда белков вируса SARS-CoV-2 по отношению к белкам человека, принимающим участие в синаптической передаче, регулирующим активность ряда ионных каналов, в том числе влияющим на проницаемость ГЭБ, активацию нейронов и синтез трофических факторов.
На сегодняшний день не так много работ, оценивающих состояние когнитивных функций у больных COVID-19, что, вероятно, в значительной степени связано с тяжестью заболевания и высокой контагиозностью, создающей ограничения для нейропсихологического обследования. В ряде исследований сообщалось о нарушении внимания [28, 29] и исполнительных функций, апатии [30]. По данным O. Del Brutto и соавт. [31], снижение когнитивных функций отмечено у пациентов с легкой симптоматической формой COVID-19. Данное исследование уникально тем, что в нем проводилась проспективная оценка изменений когнитивных функций до и после начала пандемии COVID-19 у лиц, инфицированных или не инфицированных вирусом SARS-CoV-2. При многофакторном анализе вероятность развития когнитивного снижения была существенно выше в группе серопозитивных по вирусу SARS-CoV-2 по сравнению с серонегативными лицами [31]. Сопоставление 93 бессимптомных пациентов COVID-19 с 102 пациентами группы сравнения показало, что бессимптомные пациенты с COVID-19 имели меньшую сумму баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций. Особенно выраженными различия были при оценке зрительного восприятия, называния предметов и беглости речи [32].
Поражение головного мозга при COVID-19 может оказывать долгосрочное влияние на когнитивные процессы [33]. При изучении частоты, характера и тяжести когнитивных нарушений через 3—4 мес после выписки из больницы клинически значимые когнитивные нарушения в зависимости от применяемого порогового значения выявлялись у 59—65% обследованных, при этом больше всего страдали вербальное обучение и управляющие функции [34]. Наиболее масштабным было исследование, проведенное A. Hampshire и соавт. [35], в котором были изучены когнитивные функции у 84 000 человек, из которых >12 000 перенесли COVID-19. По сравнению со здоровыми участниками в группе перенесших COVID-19 отмечались значительно худшие результаты по когнитивным тестам. Основные нарушения касались исполнительных функций. Примерно 65% пациентов, переболевших COVID-19 в тяжелой форме, намного хуже выполняли когнитивные задания. Снижение когнитивных функций в худших случаях было эквивалентно старению на 10 лет. Предполагается, что пациенты с COVID-19 имеют повышенный риск развития когнитивного снижения вследствие отсроченных последствий острого периода заболевания: дыхательной недостаточности, системного воспаления, нарушения гемостаза и др. [8, 36]. Не исключается, что и другие патогенетические механизмы могут определять сохранение когнитивных расстройств после острого периода. Так, J. Helms и соавт. [37] отмечали у больных COVID-19 гипоперфузию в лобно-височных областях больших полушарий. В обзорной статье V. Montalvan и соавт. [38] показана возможность развития структурных изменений в таламической и височной областях. В многоцентровом наблюдательном исследовании [39] по результатам МРТ не было выявлено структурных изменений в головном мозге, однако при проведении ПЭТ с 18F-ФДГ наблюдался гипометаболизм в обширной зоне, включавшей лобную кору, переднюю поясную извилину, островок и хвостатое ядро. При повторном обследовании через 6 мес у большинства пациентов общее состояние улучшилось, но остались когнитивные и эмоциональные расстройства различной степени тяжести. Отмечались нарушения исполнительных функций и внимания, а также тревожно-депрессивные симптомы, сочетавшиеся с изменениями метаболизма глюкозы в префронтальных, островковых и подкорковых областях [39]. Все эти данные свидетельствуют о том, что развитие когнитивных нарушений на фоне COVID-19 имеет сложный, многофакторный механизм и не всегда напрямую связано с тяжестью самого заболевания.
Направления коррекции эндотелиальной дисфункции
Коррекция дисфункции эндотелия должна проводиться с учетом ведущих патогенетических факторов ее развития и в большинстве случаев достигается сочетанным назначением антигипертензивных, антикоагулянтных, антиагрегантных, гиполипидемических и некоторых других препаратов. Кроме этого, у больных COVID-19, особенно при развитии выраженной СВР с цитокиновым штормом, опосредованное благоприятное влияние на функцию эндотелия могут оказывать глюкокортикоиды, моноклональные антитела и другие препараты с системным противовоспалительным действием [40].
Особой группой препаратов являются нейропротекторы, которые позволяют корректировать неврологические, в том числе когнитивные нарушения и обладают положительным действием на эндотелий сосудистой стенки. Одним из таких препаратов является Актовегин.
Актовегин — это депротеинизированный гемодериват, не содержащий антигенов и белков, полученный из крови теленка через две стадии ультрафильтрации, в результате чего образуется комплекс из более чем 200 биоактивных компонентов с молекулярной массой <5000 Да, что позволяет им проникать через ГЭБ [41]. Действие Актовегина многопланово и включает следующие основные эффекты: метаболический, антиоксидантный, антиапоптотический, нейропротективный и микрососудистый (рис. 4), которые могут быть значимыми при коррекции неврологических нарушений у больных COVID-19. Доклинические данные показали, что препарат улучшает обменные процессы в головном мозге, увеличивая поглощение глюкозы и кислорода, в том числе в условиях ишемии. Актовегин снижает высвобождение интерлейкина-1β и выработку активных форм кислорода в клетках периферической крови, оказывая, таким образом, противовоспалительное и антиоксидантное действия [42]. При исследовании in vitro M. Elmlinger и соавт. [43] показали возможные нейрорегенеративные эффекты препарата. Компоненты, входящие в состав Актовегина, противодействуют воспалению и апоптозу за счет снижения активации каспазы-3, что обусловливает его антиапоптотическое действие [44]. Актовегин улучшает потребление кислорода и глюкозы и выработку энергии в головном мозге, например в области гиппокампа, влияя тем самым на пространственное обучение и память [41].
Рис. 4. Влияние Актовегина на патогенез неврологических расстройств при COVID-19.
Одной из основных мишеней Актовегина является эндотелий, улучшение функции которого влечет большой спектр различных клинических эффектов [45]. В клинических условиях при изучении с помощью лазерной флоуметрии было показано увеличение скорости капиллярного кровотока и количества функционирующих капилляров, уменьшение артериоловенулярного шунтирования на фоне введения Актовегина [46]. Этот эффект мог быть связан с влиянием Актовегина на активацию выработки оксида азота эндотелием, а также с прямым миотропным действием препарата на прекапиллярное русло [46]. Назначение Актовегина пациентам с АГ и ИБС с легкими и умеренными нарушениями когнитивных функций позволяло достичь достоверного улучшения когнитивных функций, а при анализе кровотока в микроциркуляторном русле отмечалось увеличение количества функционирующих капилляров и уменьшение их функционального запустевания [47]. В другом исследовании [48] применение Актовегина приводило к образованию менее крупных и менее прочных эритроцитарных агрегатов, удлинению времени образования монетных столбиков и улучшению их деформируемости, т.е. к улучшению гемореологических показателей. Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии Актовегина на микроциркуляцию. В целом на фоне лечения Актовегином в 81% случаев было отмечено уменьшение субъективных симптомов и улучшение соматического статуса, а также положительная динамика со стороны нейропсихологического статуса, наиболее значительно выраженная при исследовании внимания и памяти. После курса Актовегина по данным фМРТ было выявлено увеличение зон функциональной активности в головном мозге [48]. Назначение Актовегина пациентам с хронической ишемией головного мозга и COVID-19 способствовало уменьшению астенических и эмоциональных проявлений, нормализации сна, улучшению когнитивных функций. Наибольшее влияние препарат оказывал на нормализацию и улучшение зрительно-конструктивных/исполнительных навыков, ориентации, памяти и внимания [49].
Заключение
Таким образом, имеющиеся к настоящему времени результаты исследований указывают на вовлечение при COVID-19 сосудистого эндотелия, что позволяет расценивать данное состояние как эндотелиит [14] и говорить о том, что эндотелиальная дисфункция при COVID-19 является одним из важных механизмов, лежащих в основе поражения разных органов и систем. Развитие эндотелиальной дисфункции при COVID-19 в первую очередь связано с острым респираторным дистресс-синдромом и гипоксией, системной воспалительной реакцией и цитокиновым штормом и может приводить к макро- и микрососудистым осложнениям. Когнитивные нарушения при COVID- 19 представляют собой часто встречающееся осложнение, не всегда напрямую связанное с тяжестью основного заболевания.
Развитие эндотелиальной дисфункции при COVID-19 обусловливает важность своевременной ее коррекции с использованием различных этиотропных и патогенетических препаратов. Одним из таких препаратов является Актовегин, который доказал эффективность в отношении уменьшения эндотелиальной дисфункции, улучшения микроциркуляции и когнитивной сферы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.