Пандемия, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), кардинально изменила наши взгляды на физиологические процессы в головном мозге в экстремальных условиях [1]. Нейротропные вирусные инфекции (НТВИ) могут приводить к временной или постоянной неврологической или психической дисфункции [2—4]. При этом один и тот же тип вируса может действовать непредсказуемым образом у разных пациентов, поражая разные области мозга и вызывая различные симптомы или синдромы со стороны ЦНС [5]. Такая вариабельность патогенного действия может объясняться различиями в иммунном ответе пациентов, быть ассоциированной с возрастом и коморбидностью. Например, вирус лихорадки Западного Нила чаще вызывает неврологические симптомы у пожилых людей, а цитомегаловирус считается наиболее распространенным инфекционным агентом, вызывающим неврологическую дисфункцию в развивающемся мозге человека [2]. Механизм проникновения нейротропных вирусов в головной мозг остается недостаточно изученным, вероятнее всего, он связан с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [6]. При повреждении (например, ишемии) нарушается проницаемость ГЭБ, что приводит к нарушению межклеточной циркуляции в периваскулярных пространствах, активации макрофагов и развитию местного воспаления [3], что напрямую связано с повреждением структуры нейроваскулярной единицы (НВЕ) [7, 8]. Помимо местного иммунного ответа в условиях повреждения может наблюдаться феномен системного подавления иммунитета, что клинически проявляется повышенной восприимчивостью к вирусным и бактериальным инфекциям [9, 10]. Пациенты с более тяжелым течением НТВИ имеют большее количество сосудистых факторов риска и в особенности более высокую частоту артериальной гипертензии, что может провоцировать ускорение нейродегенеративных процессов [11]. Неврологические симптомы НТВИ, в том числе COVID-19, обычно появляются в остром периоде, но возможно их развитие на более поздних стадиях заболевания или после выздоровления [12, 13]. Острый нейровоспалительный ответ включает активацию резидентных тканевых макрофагов в ЦНС с последующим высвобождением различных цитокинов и хемокинов, активацией окислительного и нитрозативного стресса, что приводит к повреждению нейронов [3].

При выборе медикаментозной терапии часто не учитывается тот факт, что неврологические нарушения у пациентов с НТВИ (например, ВИЧ или COVID-19) могут быть проявлением не прямого нейротоксического процесса, а опосредованного — связанного с гипоксической энцефалопатией [3]. Поэтому столь актуальна адаптация НВЕ к патологическому воздействию с целью уменьшить выраженность повреждения, затормозить прогрессирование неврологических симптомов или способствовать их регрессу. Данный подход получил название кондиционирование [14]. Кондиционирование — это процесс активации эндогенных защитных механизмов, уменьшающих степень повреждения при последующем длительном патологическом воздействии. Выделяют два вида адаптации организма к гипоксии/ишемии: прекондиционирование (предварительное) и посткондиционирование (следующее за патологическим воздействием) [15, 16]. Короткие эпизоды активации эндогенных защитных механизмов, включая индуцированные фармакологически, могут защитить головной мозг от последующего более тяжелого повреждения [16]. Феномен посткондиционирования развивается при использовании различных стимулов (лекарственных, физических) после воздействия патологического фактора (ишемии, вирусов) [14, 15]. Выживание нейронов после инвазии вируса требует синтеза новых белков, особенно направленных против апоптоза [17]. Избыточное образование провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-1, угнетает экспрессию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), поэтому восстановление нейротрофики напрямую зависит от торможения цитокинового шторма [18]. В связи с этим перспективно изучение препаратов нейротрофического действия как средств прекондиционирования и посткондиционирования НВЕ при НТВИ.

Патогенетические основы фармакологического кондиционирования НВЕ нейротрофическими препаратами

Клеточные механизмы феномена кондиционирования до конца неясны [14], так как при любом патологическом воздействии (вирусы, ишемия, гипоксия) запускается несколько параллельных биохимических каскадов [19]. Такое разнообразие путей активации свидетельствует об исключительной важности этого феномена: если блокируется один из путей, остальные пути позволяют полноценно запустить защитный механизм. Вирусы, попадая в организм, запускают несколько процессов, в том числе взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности и аутофагическими адаптерами, а также активацию окислительного стресса [20].

Аутофагия — внутриклеточный процесс, поддерживающий клеточный гомеостаз за счет управления иммунитетом при вирусной инфекции, который могут вызывать различные стрессовые стимулы на разных этапах репликации вируса [20]. Это удаление частей цитоплазмы, содержащей белки, органеллы и другие компоненты. Вызванная вирусом аутофагия способна предотвратить раннюю апоптотическую гибель клеток, ограничивать цитопатический эффект вирусов и патологические последствия гибели клеток, косвенно тормозить воспаление, что позволяет клетке самообновляться и выживать в неблагоприятных условиях. В случае вирусных инфекций аутофагия может быть провирусной или противовирусной [20]. Некоторые вирусы активируют аутофагию для своего внутриклеточного выживания, в то время как другие экспрессируют специфические белки, чтобы избежать аутофагии и размножаться в клетках. Противовирусная аутофагия может избирательно воздействовать на патогены для деградации, способствовать распознаванию патогенов и воспалительному цитокиновому ответу, регулировать выраженность нейровоспаления, контролировать выживаемость клеток [21].

Фармакологическое прекондиционирование позволяет создать оптимальную противовирусную среду и предотвратить негативную аутофагию [22].

В ЦНС за иммунный ответ отвечают клетки микроглии, астроциты, клетки эндотелия, Т-лимфоциты и В-лимфоциты, мононуклеарные фагоциты. Проникновение вирусов через ГЭБ может приводить к активации матриксных металлопротеиназ (ММП), разрушению нейрональных контактов и актинового цитоскелета [3]. В нормальных условиях нейроны защищаются от фагоцитоза, активируя белки CD-кластера на своей поверхности, но в условиях вирусной инвазии этот процесс замедляется, что приводит к усилению микроглиального фагоцитоза. Мигрировавшие в головной мозг иммунные клетки продуцируют воспалительные медиаторы, ускоряя гибель нейронов. Из внутриклеточного пространства погибших и поврежденных клеток высвобождаются эндогенные молекулы DAMP (danger-associated molecular patterns — молекулярные фрагменты, ассоциированные с опасностью), которые являются активаторами микроглии и инфильтрирующих периферических иммунных клеток [23]. Микроглия при активации секретирует фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин-1b, активные формы кислорода и провоспалительные цитокины [24]. Активация глиальных клеток и образование определенных цитокинов (ФНОα) в гиппокампе, коре головного мозга, черной субстанции и стриатуме ассоциированы с уменьшением объемов гиппокампа. Продуцировать провоспалительные цитокины могут также поврежденные астроциты и перициты (повреждение последних приводит к нарушениям межклеточной циркуляции в периваскулярных пространствах, активации макрофагов и местному воспалению). Нейровоспаление, будучи важнейшим компонентом патогенеза НТВИ, приводит к аксональной и синаптической дисфункции, изменениям межклеточных взаимодействий, деградации макромолекул и последующей нейродегенерации [3].

В процессе прекондиционирования выделяют ранний и поздний периоды. Механизмы развития адаптивных реакций в эти периоды различаются. В настоящее время выделяют три этапа адаптации: триггерный, сигнальный и эффекторный [16]. Ранний период прекондиционирования (период срочной адаптации) защищает организм от повреждения в интервале от нескольких минут до 2 ч [18]. Для него характерны изменения внутриклеточного метаболизма, возникающие в результате посттрансляционной модификации регуляторных белков. Происходит стереотипная перестройка метаболизма для поддержания гомеостаза: уменьшение потребления кислорода клетками, снижение интенсивности окислительного фосфорилирования, торможение биосинтеза, активация свободнорадикальных процессов [16]. В этих процессах участвуют эндогенный аденозин, его рецепторы и АТФ-зависимые калиевые каналы. В это время запускается первый (триггерный) этап адаптации — этап внутриклеточной передачи сигнала за счет активации киназных путей. Триггеры прекондиционирования подразделяют на рецепторзависимые и рецепторнезависимые. Описана роль рецепторзависимых триггеров у аденозина, опиоидов, брадикинина, серотонина, норадреналина и ацетилхолина. Некоторые НТВИ, в том числе COVID-19, изменяют нейротрансмиссию, что клинически проявляется на начальных стадиях доминированием астенических расстройств, а затем — нарушениями когнитивных функций. Вирусное повреждение увеличивает концентрацию глутамата и снижает уровень рецепторов NMDA, что усиливает окислительное повреждение и провоцирует вторичную гипоксию. Опосредованная глутаматом эксайтотоксичность является важным механизмом повреждения нейронов. Уменьшение общего мускаринового холинергического связывания и экспрессии холинацетилтрансферазы в различных областях головного мозга при НТВИ также коррелирует с временным ухудшением памяти [2]. Понижение уровней катехоламинов (норэпинефрина, дофамина, гомованилиновой кислоты, серотонина) приводит к различным нарушениям, включая тревожно-депрессивные расстройства [2].

Второй (сигнальный) этап можно представить следующим образом. Например, аденозин запускает активацию протеинкиназы С, предварительно воздействуя на фосфолипазы. Опиоиды и брадикинин запускают сигнальные каскады с участием протеинкиназы А, В и других киназ. Передавать сигнал к эффекторам может ряд транскрипционных факторов: белок-активатор 1 (AP1), цАМФ-зависимый связывающий белок, ядерный транскрипционный фактор κB (NF-κB), индуцированный гипоксией фактор 1α (HIF1α) [16]. Защитный эффект этого периода кратковременен и способен только отсрочить гибель клеток. Эндогенные опиоидные пептиды — рецепторзависимые и рецепторнезависимые (активные формы кислорода NO, ионы кальция, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1β), интерлейкин-2 и другие эндогенные вещества) как триггеры прекондиционирования начинают воздействовать на аутофагические процессы только через 48 ч.

Позднее, в сроки более 48 ч, прекондиционирование связывают с третьим этапом адаптации — эффекторным. Он заключается в экспрессии генов тех белков, которые позволяют клеткам выжить при последующем более тяжелом поражении, на этом этапе происходит ингибирование нейровоспаления, изменение регионарного кровотока, ослабление эксайтотоксичности. После первоначальной активации врожденной нейрональной и глиальной противовирусной защиты в ответ на инфекцию, активация вирусспецифичных B, T, естественных клеток-киллеров вместе с макрофагами способствует активации приобретенного иммунитета. Некоторые вирусы способны блокировать опосредованную интерфероном клеточную противовирусную защиту, например ответы на интерферон, ослабляя фосфорилирование нижележащих путей сигнальных белков и активаторов транскрипции STAT [2]. Белки STAT представляют собой факторы внутриклеточной транскрипции, которые опосредуют многие аспекты клеточного иммунитета, пролиферации, апоптоза и дифференцировки. Белки, кодируемые генами, связанными с микроРНК (мРНК), также могут регулировать пути аутофагии [25]. МикроРНК — класс регуляторов экспрессии генов. Индуцированные мРНК в первичных эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга человека появляются после воздействия провоспалительного цитокина, ФНОα с ингибированием каспаз или без него [26]. Сверхэкспрессия мРНК in vitro и in vivo приводит к снижению адгезии лейкоцитов к эндотелию и их миграции через эндотелий, снижению экспрессии провоспалительных цитокинов и повышению плотности ГЭБ, уменьшая его проницаемость [27]. Активация нейротрофических процессов приводит к выработке длительной устойчивости нейронов к эксайтотоксичности, причем период устойчивости может продолжаться до 8 сут после воздействия [28]. Таким образом, мРНК могут быть использованы в качестве терапевтического инструмента для предотвращения дисфункции ГЭБ при нейровоспалении.

Запуск механизма посткондиционирования возможен даже спустя 2—3 мес после острой стадии вирусной инфекции, потому что для прогрессирования нервных заболеваний наиболее важным фактором является то, как иммунная система хозяина по-разному реагирует на инфекцию. При герпетическом энцефалите когнитивные нарушения могут развиваться не сразу, а отсроченно, что часто затрудняет проведение корреляционной связи с клиникой и патогенным фактором [8]. Пациенты с вирусным повреждением находятся в зоне риска замедленной нейронной гибели в результате утраты трофической поддержки окружающими клетками в поврежденной зоне. Следовательно, повышение уровня регуляции нейротрофинов может предотвратить нейронную гибель и поддержать аксональный спраутинг. Процессы инверсии сигнальной функции нейротрансмиттеров становятся причиной дезорганизации синаптических процессов и всегда синергичны гипоксии после вирусной инфекции [29]. Одним из ключевых регуляторов геномной реакции для гипоксического посткондиционирования является HIF1α [16]. В условиях гипоксии HIF1α не подвергается процессу деградации; он накапливается, образует димеры с Р-подгруппой и трансактивирует около 100 генов. Они кодируют белки, участвующие в транспортировке кислорода (эритропоэтин), ангиогенезе (фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиопоэтин-2), вазомоторном контроле (адреномедуллин и Р-адренергические рецепторы), выживании клеток (VEGF и эритропоэтин), регуляции pH (карбоангидразы) и обмене энергии (транспортеры глюкозы и гликолитические ферменты). Фактор транскрипционного активатора может поддерживать оксигенацию тканей и энергобаланс. Прекондиционирование кратковременно активирует аутофагию, а посткондиционирование долгосрочно воздействует на HIF1α, VEGF, стимулируя нейропротективные эффекты.

Фармакологический запуск кондиционирования

Лекарственные средства, которые могут запускать механизм кондиционирования, условно можно подразделить на препараты с преимущественным использованием для прекондиционирования (раннего или позднего) и посткондиционирования. Это связано с различными патогенетическими механизмами этих процессов, возможными мишенями для адаптации НВЕ в условиях НТВИ. Ранний период прекондиционирования, связанный с развитием гипоксии, требует использования препаратов, обладающих антиоксидантной активностью. Препараты антиоксидантного ряда активируют сигнальные, реже триггерные и эффекторные этапы кондиционирования, поэтому должны использоваться лекарственные средства, имеющие в своем составе различные компоненты, взаимно усиливающие друг друга [14]. На сегодняшний день мало доказательств влияния антиоксидантов на активацию аутофагических процессов при вирусных инфекциях, но доказана позитивная роль в них нейротрофинов [16]. BDNF — один из наиболее изученных нейротрофинов. Он ассоциируется с поддержанием нейронов, выживанием нейронов, пластичностью и регуляцией нейротрансмиттеров в критических и нормальных условиях. BDNF может индуцировать экспрессию NF-κB [24]. NF-κB регулирует активацию, дифференциацию и эффекторную функцию воспалительных Т-клеток и инфламмасом, поэтому нарушение его регуляции всегда сопровождает воспалительные процессы. Аномальные уровни BDNF могут быть связаны с хроническим воспалительным состоянием мозга при определенных заболеваниях, поскольку известно, что нейровоспаление влияет на несколько сигнальных путей, связанных с BDNF, индуцируя связанные с выживанием сигнальные механизмы, например кратковременную передачу сигналов за счет увеличения Ca²⁺-нейронального ответа, ингибирование каскада воспалительного апоптоза путем блокирования киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) [24]. Индукция фосфатидилинозитол-3-фосфата индуцирует транскрипцию мРНК путем активации mTOR-зависимой трансляции BDNF. BDNF может модулировать регуляцию генов, активируя механизмы транскрипции NF-κB, стимулируя выживание нейронов, их рост, долгосрочную потенциацию. Избыточное количество провоспалительных цитокинов приводит к экспрессии BDNF [24], поэтому перспективным для позднего прекондиционирования (более 48 ч после вирусной интервенции) является использование препаратов нейротрофического действия. Они воздействуют одинаково хорошо на все этапы кондиционирования, усиливая триггерный, сигнальный и эффекторный этапы. За счет этого становится возможным преодоление дефицита нейротрансмиттеров, снижение глутаматной эксайтотоксичности, уменьшение уровня воспалительных цитокинов. Назначение этих препаратов, вероятно, может «спасать» дегенерирующие нейроны, стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей. Среди препаратов этого класса за последние годы накоплена большая доказательная база у церебролизина. Еще в 1992 г. было отмечено, что при введении церебролизина увеличивается число Thy1-положительных клеток и уровень иммунного ответа in vivo [29].

Церебролизин содержит активные пептидные фрагменты фактора роста нервов (NGF), энкефалинов, орексина, галанина [29]. Пептиды препарата оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов, снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов. Основные механизмы этого влияния, вероятно, базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как BDNF и NGF. Возможность применения препарата для прекондиционирования связана с механизмами активации сигнального каскада секретируемого фактора Sonic hedgehog, сигнального пути PI3K/Akt, а также модуляции системы синтеза NO. На моделях сахарного диабета церебролизин снижал уровень ФНОα, повышал уровни инсулиноподобного фактора роста (IGF1) и серотонина [30]. Показана способность церебролизина влиять на компоненты НВЕ: активировать процессы нейрогенеза (усиление дифференциации клеток-предшественников), ангиогенеза и глиогенеза. Эти эффекты могут быть связаны с болезнь-модифицирующими свойствами в виде увеличения выживаемости нейронов, нейропластичности, нейропротекции и нейрогенеза [31, 32]. Препарат оказывает мультимодальное действие: противоишемическое (регуляция апоптоза, экспрессия нейротрофических факторов, активация энергетического обеспечения нервной клетки и митохондриального потенциала, улучшение функционирования рецепторов глутамата и регулирование концентрации кальция в клетке); улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию; способствует восстановлению и росту аксонов; тормозит фосфорилирование белка-предшественника амилоида и продукцию бета-амилоидных пептидов [31, 32]. Церебролизин снижает микроглиальную активацию как in vitro, так и in vivo, предотвращает потерю белков, ассоциированных с микротрубочками (MAP2), в нейрональных культурах после кратковременной гипоксии [33]. Однократное добавление церебролизина в клеточную среду приводит к защите тканей от ишемического и гипоксического повреждения на протяжении 2 нед [33]. Лечение церебролизином может быть начато как до, так и через несколько часов после повреждения, оставаясь при этом эффективным, доказано, что выраженное нейропротективное действие церебролизина отмечалось при введении препарата как до повреждения, так и через 96 ч после момента повреждения, вызванного глутаматом [34].

В целях позднего прекондиционирования (более 48 ч после заражения) целесообразно использовать малые дозы церебролизина (5 мл внутримышечно) 10—15 дней. Такая доза может быть оптимальной, так как первый этап адаптации связан с нарастанием гипоксии и постепенным развитием нейровоспаления. Хотя применение в дозе 5 мл/сут курсом 10 дней показало меньший клинический эффект, по данным Е.И. Чукановой [35], чем дозы 10 мл, но при рассмотрении влияния церебролизина на выраженность астенического синдрома и показатели эмоционального статуса отмечено, что астенические симптомы регрессировали на 59,6%, представленность цефалгического синдрома снизилась на 91,2%. При этом оценка по шкалам тревоги (9,6±2,5 балла) и депрессии (2,9±0,8 балла) свидетельствовала об отсутствии тревожно-фобических и депрессивных расстройств. Авторы описали длительный следовой эффект после окончания курса лечения препаратом, продолжающийся до 3—4 мес, на фоне значительного снижения темпа прогрессирования хронической ишемии головного мозга.

Несмотря на то что сегодня еще много неизвестно о новом коронавирусе, очевидно, прослеживается связь между COVID-19 и цереброваскулярными заболеваниями, причем речь идет не только о пациентах с наличием факторов риска, но и о пациентах без ранее существовавших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или сопутствующих заболеваний [36]. Введение церебролизина защитит НВЕ от повреждения путем подавления апоптоза и эксайтотоксичности, улучшит кислородтранспортную функцию крови. При этом снижается проницаемость ГЭБ [32], в том числе и для вирусов. Уменьшение активности MMP-9 и повышение уровня VEGF, вероятно, способствует увеличению проходимости и целостности сосудов, а также выживанию нейронов. Церебролизин даже в малых дозах снижает уровень интерлейкина-1 и ФНОα [37]. Церебролизин предотвращает нарушения краткосрочной и долгосрочной памяти при использовании в течение 5 дней [35]. Эффект сохраняется не только по окончании курса лечения, но и спустя несколько недель [35]. Эффективность препарата в терапии острого ишемического инсульта была доказана в большом количестве исследований [36]. Однако дозу 5 мл целесообразно применять у более молодых пациентов без выраженного когнитивного дефицита, возможно ее применение у пожилых пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и умеренными когнитивными нарушениями [37].

Применение церебролизина как препарата для раннего прекондиционирования с учетом ранее изученных механизмов действия гипотетически позволит затормозить нейротоксическое действие НТВИ, уменьшить выраженность гипоксического и ишемического повреждения, отсрочить нейродегенерацию. Учитывая, что препарат оказывает выраженный терапевтический эффект при адинамических и тревожных депрессиях, его раннее назначение в комбинации с антидепрессантами позволяет улучшить переносимость последних и корригировать ряд нежелательных эффектов; потенциально возможно профилактическое использования церебролизина на начальных этапах болезни с целью предупреждения и/или коррекции уже сформировавшихся аффективных расстройств [38].

Защитный эффект острой фазы прекондиционирования кратковременен и способен только отсрочить гибель клеток [19]. Даже при быстром и продолжительном эффекте нейротрофических препаратов у части пациентов улучшение наступало сразу не у всех пациентов и сохранялось до 6-й недели после терапии [36]. Вероятно, эффект терапии зависит от состояния иммунного ответа человека, так как индивидуально проявляются поздние или отложенные эффекты поражения ЦНС, которые могут наблюдаться через 1—2 мес после острой стадии заболевания, поэтому необходима защита НВЕ на этих сроках. Посткондиционирование играет преобладающую роль в отсроченной фазе нейровоспаления в отличие от прекондиционирования, когда защитные механизмы запускаются довольно быстро.

Для посткондиционирования через 1—2 мес после острой вирусной инфекции целесообразно применять церебролизин в суточных дозах от 10 до 30 мл внутривенно 10—20 дней всем пациентам с COVID-19 и когнитивными нарушениями различного генеза, особенно в период их реабилитации. Это предположение подкреплено данными 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования церебролизина в дозах 10, 30 или 60 мл [38]. На 24-й неделе препарат дозозависимо уменьшал уровень ФНОα и увеличивал уровень IGF1 по сравнению с плацебо. IGF1 — белок из семейства инсулиноподобных факторов роста, который участвует в эндокринной, аутокринной и паракринной регуляции процессов роста и дифференцировки клеток и тканей организма. Увеличение уровня IGF1 при использовании более высоких доз церебролизина значимо коррелировало с улучшением когнитивных функций. Уровень ФНОα снижался параллельно с регрессом симптоматики. В нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера, длившихся до 28 нед, было обнаружено, что внутривенное введение церебролизина приводит к достоверному улучшению общих показателей эффективности по сравнению с плацебо [39]. Положительное влияние церебролизина наблюдали как у пациентов с легкой/умеренной тяжестью заболевания, так и у больных с более тяжелыми когнитивными нарушениями. Действие препарата наблюдалось не только на фоне лечения, но и спустя несколько недель после его завершения [39, 40]. Перечисленные эффекты препарата, вероятно, связаны с его болезнь-модифицирующими свойствами в виде увеличения нейрональной выживаемости, нейропластичности, нейропротекции и нейрогенеза [41]. Таким образом, можно прогнозировать коррекцию когнитивных нарушений, вызванных вирусными инфекциями. Применение дозировок 10/15/20 мл внутривенно в сроки от 10 до 30 дней патогенетически обоснованно у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих выраженные когнитивные нарушения, в том числе в сочетании с другими препаратами (противовирусными, антиоксидантами, антидепрессантами).

Заключение

В настоящее время отсутствуют рекомендации по ведению пациентов с вирусными инфекциями, в том числе COVID-19, и когнитивными нарушениями. Изложенная гипотеза фармакологической адаптации НВЕ нейротрофическими препаратами (церебролизин) требует подтверждения плацебо-контролируемыми и экспериментальными исследованиями. В то же время неоспорим вывод, что фармакологическое воздействие может быть особенно эффективным, когда накопление нарушений в деятельности органов и систем на молекулярном и биохимическом уровнях в результате воздействия патологического фактора (вируса) еще не проявилось в виде заболевания, но уже созданы предпосылки для запуска патологических изменений [42, 43].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.