Достижения реперфузионной терапии, такие как новые тромболитические препараты и эндоваскулярные технологии, существенно изменили подходы к лечению ишемического инсульта (ИИ) [1, 2]. Однако оптимизация эффективности внутривенной тромболитической терапии (ВВ ТЛТ) с использованием алтеплазы, которая остается «золотым стандартом» лечения ИИ, по-прежнему представляет сложную задачу [3]. Перспективным направлением является сочетание ВВ ТЛТ с мультимодальными цитопротективными препаратами, такими как Церебролизин, что позволяет улучшить выживаемость пенумбры, снизить реперфузионное повреждение и уменьшить риск геморрагической трансформации (ГТ) [4—9].
Церебролизин — очищенный препарат, изготавливаемый из головного мозга свиней, который содержит свободные аминокислоты и низкомолекулярные нейропептиды, сходные по свойствам с эндогенными нейротрофическими факторами, которые способны защищать и восстанавливать нейроваскулярные единицы, поддерживать целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [10—12]. Церебролизин способствует сокращению восстановительного периода и уменьшению неврологического дефицита у больных с ИИ, обладая благоприятным профилем безопасности и переносимости [4, 13, 14]. Исследование CEREHETIS [6, 7] и его последующий анализ [8, 9] подтвердили, что применение Церебролизина в сочетании с ВВ ТЛТ безопасно, снижает частоту ГТ и улучшает функциональные исходы у пациентов с умеренным и высоким риском ГТ при госпитализации. Остается неясным, как лечение Церебролизином влияет на динамику риска ГТ и сроки возобновления антикоагулянтной терапии (АТ) у пациентов с ИИ и фибрилляцией предсердий (ФП). Это особенно важно, поскольку определение оптимального времени начала АТ остается непростой задачей, несмотря на значительное количество исследований [15—17]. Клиницисты часто сталкиваются с дилеммой: слишком раннее назначение АТ может повысить вероятность ГТ, в то время как задержка увеличивает риск повторного ИИ.
Цель исследования — оценить влияние Церебролизина на динамику риска ГТ и определить безопасные сроки возобновления АТ у пациентов с ИИ, стратифицированных по шкале прогнозируемого риска ГТ (Hemorrhagic Transformation Index, HTI). Кроме того, был усовершенствован метод определения сроков возобновления АТ [18, 19].
Материал и методы
Исследование CEREHETIS — проспективное рандомизированное открытое с активным контролем многоцентровое пилотное клиническое исследование фазы IIIb в параллельных группах (регистрационный номер: ISRCTN87656744). Протокол исследования, критерии включения и невключения, соответствующие показаниям и противопоказаниям к ВВ ТЛТ при ИИ, и полученные результаты были опубликованы ранее [6, 7].
Пациенты, включенные в исследование CEREHETIS, были рандомизированы в основную группу (ОГ) или в группу сравнения (ГС). Больные обеих групп получали стандартную дозу (0,9 мг/кг) алтеплазы (Актилизе, «Берингер Ингельхайм», Германия), вводимую в/в в течение 4,5 ч от момента появления симптомов (максимальная доза 90 мг; 10% препарата вводились болюсом, остальная часть — в течение 60 мин посредством в/в инфузии), и последующую стандартную терапию. Пациентам ОГ одновременно с ВВ ТЛТ назначали Церебролизин («ЭВЕР Фарма», Австрия) в дозе 30 мл, разведенной в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в/в капельно через другой доступ в течение 20 мин. На протяжении последующих 14 дней Церебролизин вводили 1 раз в сутки по 30 мл. Пациенты ГС Церебролизин не получали.
Ключевыми событиями считались любая и симптомная ГТ, которые подтверждались с помощью контрольных КТ-исследований головного мозга через 24 ч, на 7-е и 14-е сутки либо в любое время по запросу лечащего врача. При этом ГТ, произошедшая в течение 24 ч после ВВ ТЛТ, относилась к 1-му дню. Симптомная ГТ определялась в соответствии с исследованием ECASS III как любое внутричерепное кровоизлияние, которое привело к клиническому ухудшению (увеличение оценки по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (англ.: National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) на 4 балла и более) или смерти и было идентифицировано исследователем как преобладающая причина нарастания неврологического дефицита [20].
Анализируемый период составил 14 дней с момента госпитализации, после которого пациенты без наступления ключевого события отмечались как завершившие исследование (цензурировались). Пациенты, выбывшие досрочно (смерть, нейрохирургическое вмешательство, тяжелая соматическая патология, отказ от участия), считались завершившими исследование в день выбытия. Ключевое событие считалось наступившим в день подтверждения ГТ.
Для анализа были отобраны все пациенты с ИИ в бассейне средней мозговой артерии (СМА) из исследования CEREHETIS. Эта группа была выбрана из-за ее анатомической гомогенности, что помогло уменьшить вариабельность эффектов лечения, связанную с различиями ИИ в каротидной и вертебрально-базилярной системах, некоторые шкалы для оценки вероятности ГТ менее точны при ИИ в вертебрально-базилярной системе [21, 22]. Предыдущие исследования установили, что индекс HTI является наиболее надежной шкалой для оценки риска ГТ у пациентов с ИИ в бассейне СМА, а пациенты с HTI=1—4 балла имеют наибольшую пользу от лечения Церебролизином [8, 9, 23, 24]. Для каждого пациента рассчитывался балл по шкале HTI на основе данных при госпитализации.
Оценка по шкале HTI вычислялась на основании шкалы программы Альберты для анализа ранних изменений на КТ при ИИ (англ.: Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score, ASPECTS): 10—7 баллов=0 баллов, 6—5 баллов=1 балл, 4—3 балла=2 балла, 2—0 баллов=3 балла; шкалы NIHSS: 0—11 баллов=0 баллов, 12—17 баллов=1 балл, 18—23 балла=2 балла, >23 баллов=3 балла; наличия симптома гиперденсивной СМА =1 балл; наличия ФП на ЭКГ при госпитализации =1 балл [23]. Суммарный балл — от 0 до 8, каждое увеличение на 1 балл соответствует увеличению вероятности ГТ. Шкала разработана для прогнозирования любой ГТ у пациентов с ИИ в бассейне СМА, независимо от ВВ ТЛТ, и прошла внешнюю валидацию [24], она продемонстрировала эффективность и в прогнозировании симптомной ГТ, связанной с ВВ ТЛТ [8, 9].
Для определения сроков возобновления АТ с помощью анализа динамики риска ГТ требовались данные пациентов с полным диапазоном оценок прогнозируемой вероятности по шкале HTI от 0 до 8 баллов. Однако в исследовании CEREHETIS пациенты с HTI=5—8 баллов отсутствовали из-за критериев невключения [6, 7]. С этой целью мы использовали данные группы валидации (ГВ) из ранее проведенного обсервационного исследования, на основе которого была создана шкала HTI [23]. Разделение больных на группы для разработки шкалы и ее валидации проводилось случайным образом сразу после завершения набора наблюдений. Для этого использовался генератор чисел Бернулли, настроенный таким образом, чтобы 30% участников попадали в ГВ.
В обсервационное исследование ретроспективно включались пациенты с ИИ в бассейне СМА, госпитализированные в течение 12 ч от начала заболевания в ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» (Казань) с января 2013 г. по май 2016 г., получавшие стандартное лечение, в том числе ВВ ТЛТ при наличии показаний. Ключевыми событиями считались любая и симптомная ГТ, последняя определялась по критериям NINDS: любая ГТ, выявленная при КТ-исследовании головного мозга, проведенном при любом ухудшении состояния пациента или подозрении на ГТ [25]. Анализируемый период составил 14 дней с момента госпитализации с одинаковой процедурой учета больных, завершивших исследование. Таким образом, ГВ можно рассматривать как независимый от разработки шкалы HTI набор данных, который аналогичен ГС в исследовании CEREHETIS.
У всех пациентов вторичная профилактика ИИ начиналась через 24 ч от дебюта заболевания или проведения ВВ ТЛТ при условии отсутствия ГТ и включала назначение внутрь ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг 1 раз в сутки. У больных с неклапанной ФП переход на пероральные антикоагулянты, неантагонисты витамина K (ПОАК), происходил в соответствии с правилом 1—3—6—12 дней [26]. В дальнейшем понятие «сроки возобновления АТ» относится к временным рамкам возобновления ПОАК у пациентов с ИИ и неклапанной ФП. Сроки начала вторичной профилактики ИИ у пациентов с ГТ устанавливались в индивидуальном порядке.
Статистический анализ проводился с использованием программного пакета Stata/MP v.18.0 («StataCorp LLC», США). Описательная статистика включала медиану (Me) с межквартильным диапазоном (МКД) для непрерывных переменных с ненормальным распределением и проценты для категориальных переменных. Группы сравнивали по базовым характеристикам с помощью U-теста Манна—Уитни и χ2 Пирсона для непрерывных и категориальных переменных соответственно.
Анализ выживаемости использовался для изучения времени до наступления ключевого события — ГТ. В данном исследовании были использованы следующие понятия:
— модель выживаемости — статистический инструмент, описывающий риск ГТ и его динамику с использованием математических методов прогнозирования и оценки факторов риска;
— функция выживания S(t) (англ.: survival function): вероятность того, что у пациента не произойдет ГТ к определенному моменту времени t;
— ограниченное среднее время выживания (англ.: Restricted Mean Survival Time, RMST): среднее время отсутствия ГТ до заданного временного горизонта t*. Эффект от лечения может быть определен как разница в RMST между ОГ и ГС на момент t*. RMST оценивается путем вычисления площади под кривой выживания в диапазоне от 0 до t* [27, 28];
— функция интенсивности риска h(t) (англ.: hazard function): мгновенная скорость (вероятность) возникновения ГТ при условии, что до этого момента ГТ не наступила; параметрически является производной функции выживания и задается формулой:
— отношение рисков (ОР, англ.: hazard ratio): отношение интенсивности риска ГТ между ОГ и ГС. Показывает, во сколько раз вероятность наступления ГТ в ОГ отличается от ГС в любой момент времени t в течение всего периода наблюдения;
— ускорение интенсивности риска (англ.: hazard acceleration): мгновенная скорость изменения интенсивности риска ГТ относительно времени t. Абсолютное ускорение является производной функции интенсивности риска:
и показывает непосредственный эффект в изменении ее скорости. Нелинейное ускорение позволяет оценить динамику скорости интенсивности риска с кумулятивным эффектом и вычисляется по формуле:
Поскольку интенсивность риска ГТ монотонно угасает с течением времени, ее производная приобретает отрицательные значения и для положительного преобразования в вышеуказанные формулы добавлен знак минус [18, 19];
— точка инверсии (англ.: inception point): момент времени, когда интенсивность риска ГТ перестает быть клинически значимой и конкурирующий риск повторного ИИ преобладает, что позволяет безопасно возобновить АТ. Параметрически она может быть определена как момент времени t, когда кривая интенсивности риска ГТ пересекает некоторое пороговое значение, после которого она стабилизируется: ее ускорение приближается к 0, а сама функция становится постоянной. Период до точки инверсии называется опасным периодом [18, 19];
— стандартизированная кривая: среднее значение прогнозируемых кривых, полученных для каждого наблюдения в наборе данных [27];
— разница между кривыми: контраст между двумя гипотетическими сценариями: первый, при котором все пациенты получают лечение Церебролизином, и второй, при котором его не получает никто [27]. Разница в стандартизированных кривых функции выживания называется абсолютным снижением риска (англ.: Absolute Risk Reduction, ARR), а разница между нелинейным и абсолютным ускорением — кумулятивным эффектом, представляющим собой самоподдерживающийся процесс, приводящий к безудержной эскалации риска ГТ. Его выраженность возрастает с увеличением риска и, наоборот, снижается при его уменьшении;
— популяционная атрибутивная фракция: доля в процентах от всех случаев ГТ, которые можно было бы предотвратить, если бы все пациенты получали лечение Церебролизином;
— число больных, которых необходимо пролечить (англ.: Number Needed to Treat, NNT): среднее число пациентов, которым необходимо провести лечение, чтобы предотвратить один дополнительный случай ГТ;
— число больных, подвергшихся вреду (англ.: Number Needed to Harm, NNH): среднее число пациентов, которым необходимо провести лечение, чтобы произошел один дополнительный случай ГТ.
В многомерном анализе выживаемости интенсивность риска была скорректирована с учетом лечения Церебролизином и оценок по шкале HTI, объединенных в 3 категории прогнозируемой вероятности ГТ: HTI=0 баллов (низкий риск), HTI=1—4 балла (высокий риск) и HTI=5—8 баллов (очень высокий риск). Они отражают связь между прогнозируемым риском ГТ и тяжестью ИИ. Пациенты с HTI=0 баллов, как правило, имеют легкий или умеренный инсульт, с HTI=1—4 балла — умеренный или тяжелый, а с HTI=5—8 баллов — очень тяжелый [18]. Непараметрический анализ включал построение кривых выживания Каплана—Мейера и их сравнение с помощью логрангового теста. Впоследствии на них накладывались стандартизированные кривые параметрической модели для визуальной оценки подбора.
Полупараметрический анализ состоял из подбора модели пропорциональных рисков Кокса. Наблюдения с совпадающими событиями обрабатывались по методу Эфрона, который обладает большей точностью [29]. Предположение о пропорциональности рисков проверялось графически и с помощью теста остатков Шенфельда. В случае его нарушения использовалась модель Кокса с зависимыми от времени переменными. В параметрическом анализе последовательно подбирались различные модели выживаемости. Выбор оптимальной модели основывался на наименьших значениях информационных критериев Акаике (англ.: Akaike Information Criterion, AIC) и Байеса (англ.: Bayesian Information Criterion, BIC). В выбранную модель могли добавляться вспомогательные параметры, подстраивающие форму кривой интенсивности риска, если они оказывались статистически значимыми. На основе выбранной модели генерировались стандартизированные кривые выживания, интенсивности риска, RMST, абсолютного и нелинейного ускорения, а также их 95% доверительные интервалы (ДИ) [27].
Эффективность лечения Церебролизином оценивалась по параметрической модели с помощью ОР, популяционной атрибутивной фракции, NNT, ARR и разницы в RMST [27, 28, 30]. Расчет NNT проводился по формуле [31]:
где S1(t) и S0(t) — стандартизированные кривые выживания ОГ и ГС соответственно. Значения p для ОР корректировались на множественное тестирование гипотез методом Романо—Вольфа с использованием техники множественных псевдовыборок (бутстрэп) с 1000 итераций [32]. Анализ динамики кумулятивного эффекта использовался как в оценке эффективности лечения Церебролизином, так и при расчете сроков начала АТ.
Время для возобновления АТ определялось на основе анализа динамики риска ГТ. Опасный период и точки инверсии устанавливались с использованием кривых интенсивности риска ГТ с учетом средних значений и нижних границ 95% ДИ. Пороговое значение интенсивности риска, ниже которого функция считается стабильной и отсутствует кумулятивный эффект, рассчитывалось по данным пациентов ГВ с очень высокой прогнозируемой вероятностью ГТ (HTI=5—8 баллов) и составляло 5% от максимального значения интенсивности риска в пределах нижней границы 95% ДИ (рис. 1).
Рис. 1. Методика анализа динамики риска ГТ для определения сроков возобновления АТ.
Выбор модели с симптомной или любой ГТ для расчета сроков начала АТ основывался на тесте Хаусмана, который сравнивал их коэффициенты. Если достоверных различий не выявлялось (p≥0,05), предпочтение отдавалось модели с симптомной ГТ, поскольку она сильнее влияет на тяжесть ИИ. При обнаружении значимых расхождений (p<0,05) выбиралась состоятельная модель для исключения систематической ошибки.
Результаты
Исследование CEREHETIS включало 341 пациента, из которых 238 соответствовали критериям включения (рис. 2). От 25 до 30% участников имели ФП, однако повторных ИИ в анализируемый период у них не наблюдалось. Более 1/2 пациентов входили в категорию высокого риска ГТ (HTI=1—4 балла). По базовым характеристикам пациенты ОГ были несколько моложе и реже имели ИИ в анамнезе (табл. 1). Этот дисбаланс не влиял на интенсивность риска ГТ даже после корректировки в многомерном анализе.
Рис 2. Блок-схема исследования.
Таблица 1. Базовые характеристики пациентов при госпитализации
| Показатель | ОГ (n=91) | ГС (n=147) | ГВ (n=248) | p | |
| ОГ—ГС | ГС—ГВ | ||||
| Возраст, годы (Me, МКД) | 64 (56—72) | 69 (61—79) | 69 (61—77) | 0,006 | 0,724 |
| Пол мужской, n (%) | 53 (58,2) | 78 (53,1) | 125 (50,4) | 0,435 | 0,609 |
| NIHSS, баллы (Me, МКД) | 11 (7—14) | 11 (7—15) | 8 (4—16) | 0,687 | 0,019 |
| ASPECTS, баллы (Me, МКД) | 10 (9—10) | 10 (9—10) | 8 (6—9) | 0,668 | <0,001 |
| Симптом гиперденсивной СМА, n (%) | 6 (6,6) | 6 (4,1) | 66 (26,6) | 0,389 | <0,001 |
| ФП в анамнезе, n (%) | 27 (29,7) | 33 (22,5) | 94 (37,9) | 0,212 | 0,001 |
| ФП на ЭКГ, n (%) | 25 (27,5) | 38 (25,9) | 77 (31,1) | 0,783 | 0,272 |
| Сахарный диабет, n (%) | 17 (18,7) | 22 (15,0) | 69 (27,8) | 0,452 | 0,003 |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 72 (79,1) | 129 (87,8) | 230 (92,7) | 0,074 | 0,096 |
| ИИ в анамнезе, n (%) | 13 (14,3) | 38 (25,9) | 116 (46,8) | 0,035 | <0,001 |
| Предшествующий прием антиагрегантов, n (%) | 24 (26,4) | 39 (26,5) | 219 (88,3) | 0,979 | <0,001 |
| Систолическое АД, мм рт.ст. (Me, МКД) | 150 (138—165) | 150 (140—165) | 160 (140—180) | 0,618 | 0,006 |
| Диастолическое АД, мм рт.ст. (Me, МКД) | 90 (80—100) | 90 (80—97) | 100 (80—100) | 0,916 | 0,001 |
| Глюкоза, ммоль/л (Me, МКД) | 6,5 (5,5—7,8) | 6,2 (5,3—7,3) | 6,8 (5,9—8,1) | 0,254 | <0,001 |
| Масса тела, кг (Me, МКД) | 80 (67—90) | 74 (66—85) | 76,7 (68—85) | 0,184 | 0,362 |
| Время от начала симптомов, мин (Me, МКД) | 105 (80—150) | 95 (65—140) | 360 (150—660) | 0,295 | <0,001 |
| Время от двери до иглы, мин (Me, МКД) | 40 (30—60) | 40 (30—60) | — | 0,985 | — |
| ВВ ТЛТ, n (%) | 91 (100) | 147 (100) | 13 (5,2) | >0,999 | <0,001 |
| Подтип ИИ, n (%) | |||||
| атеротромботический | 26 (28,6) | 56 (38,0) | 109 (44,0) | 0,133 | 0,254 |
| кардиоэмболический | 29 (31,9) | 43 (29,3) | 101 (40,7) | 0,669 | 0,022 |
| лакунарный | 1 (1,1) | 4 (2,7) | 33 (13,3) | 0,396 | <0,001 |
| другой известной этиологии | 0 (0) | 1 (0,7) | 4 (1,6) | 0,430 | 0,423 |
| неизвестной этиологии | 35 (38,4) | 43 (29,3) | 1 (0,4) | 0,141 | <0,001 |
| Досрочный выход, n (%) | 7 (7,7) | 13 (8,8) | — | 0,756 | — |
| смерть | 6 (6,6) | 11 (7,5) | 19 (7,7) | 0,796 | 0,948 |
| нейрохирургическая операция | 1 (1,1) | 1 (0,7) | — | 0,731 | — |
| тяжелая соматическая патология | 0 (0) | 1 (0,7) | — | 0,430 | — |
| Оценка по шкале HTI, балл (Me, МКД) | 1 (0—2) | 1 (0—2) | 1 (0—3) | 0,655 | 0,005 |
| HTI=0, n (%) | 34 (37,4) | 67 (45,6) | 101 (40,7) | 0,213 | 0,346 |
| HTI=1—4, n (%) | 57 (62,6) | 80 (54,4) | 110 (44,4) | 0,213 | 0,053 |
| HTI=5—8, n (%) | — | — | 37 (14,9) | — | — |
Обсервационное исследование включало 783 наблюдения, из которых 248 составляли ГВ. По базовым характеристикам пациенты ГВ ожидаемо отличались от ГС: тяжелые формы ИИ и различные сопутствующие заболевания у них встречались чаще (см. табл. 1). Однако это не препятствовало дальнейшему анализу, поскольку пороговое значение интенсивности риска, установленное на основе данных таких пациентов, определяло наиболее безопасные временные границы для возобновления АТ.
Интенсивность ключевых событий (количество случаев ГТ на число пациентов под риском) была сопоставимой между пациентами из обоих исследований (табл. 2). Непараметрические кривые выживания пациентов с HTI=0—4 балла оставались выше 50%, что связано с низкой частотой случаев ГТ, поэтому медианное время выживания оказалось недоступным для анализа. У 1/2 пациентов ГВ с HTI=5—8 баллов любая ГТ развивалась в первые 3 суток, а симптомная ГТ — на 4-е сутки. К 6-м суткам уже у 75% таких пациентов отмечалась любая ГТ (рис. 3). Это подчеркивает необходимость стратификации риска ГТ при госпитализации и тщательного наблюдения за пациентами с тяжелым ИИ и очень высоким риском ГТ в остром периоде заболевания.
Таблица 2. Сводные данные о выживаемости
| Группа | Симптомная ГТ | Любая ГТ | ||||
| время под риском, сут | интенсивность ключевого события | число пациентов | время под риском, сут | интенсивность ключевого события | число пациентов | |
| HTI=0 баллов | ||||||
| ГС | 908 | 0,002 | 67 | 887 | 0,006 | 67 |
| ОГ | 476 | 0 | 34 | 450 | 0,004 | 34 |
| ГВ | 1317 | 0 | 101 | 1317 | 0,001 | 101 |
| HTI=1—4 балла | ||||||
| ГС | 853 | 0,018 | 80 | 645 | 0,050 | 80 |
| ОГ | 704 | 0,004 | 57 | 598 | 0,022 | 57 |
| ГВ | 1169 | 0,009 | 110 | 1169 | 0,023 | 110 |
| HTI=5—8 баллов | ||||||
| ГВ | 150 | 0,127 | 37 | 150 | 0,213 | 37 |
| Всего | ||||||
| ОГ+ГС | 2941 | 0,007 | 238 | 2580 | 0,020 | 238 |
| ГВ | 2636 | 0,011 | 248 | 2636 | 0,021 | 248 |
Рис. 3. Непараметрический и параметрический анализ выживаемости. Стандартизированные кривые выживания модели Гомперца наложены на оценки Каплана—Мейера (ступенеобразные линии с очень короткими и короткими штрихами).
а, б — пациенты ГВ из обсервационного исследования; в, г — пациенты ОГ/ГС из исследования CEREHETIS.
Оценки выживаемости по Каплану—Мейеру показали отсутствие различий между ОГ и ГС у пациентов с HTI=0 баллов (симптомная ГТ: χ2(1)=1,03, p=0,311; любая ГТ: χ2(1)=0,07, p=0,785). Напротив, среди пациентов с HTI=1—4 балла наблюдалась значительная разница (симптомная ГТ: χ2(1)=5,27, p=0,022; любая ГТ: χ2(1)=4,45, p=0,035), что свидетельствовало об эффективности лечения Церебролизином (см. рис. 3).
Анализ модели Кокса показал, что лечение Церебролизином значительно снижало интенсивность риска как симптомной, так и любой ГТ: ОР=0,239 (95% ДИ 0,070—0,817, p=0,022) и 0,527 (95% ДИ 0,289—0,962, p=0,037) соответственно. В то же время шкала HTI была значимым предиктором ГТ, но нарушала предположение о пропорциональности рисков в модели для любой ГТ (ОГ/ГС: χ2(2)=11,19, p=0,004; ГВ: χ2(2)=8,15, p=0,004). Однако в модели для симптомной ГТ это условие соблюдалось (рис. 4).
Рис. 4. Полупараметрический (модель Кокса) и параметрический (модель Гомперца) анализ выживаемости. Регрессионные коэффициенты и их 95% ДИ.
а — симптомная ГТ; б — любая ГТ.
Модель Гомперца оказалась оптимальной для параметрического анализа (табл. 3). Ее стандартизированные кривые выживания идеально совпадали с оценками по Каплану—Мейеру (см. рис. 3). Аналогично тест спецификации Хаусмана подтвердил отсутствие значимых различий в коэффициентах между моделями Гомперца и Кокса (табл. 4, см. рис. 4).
Таблица 3. AIC и BIC: выбор параметрической модели
| Модель | Симптомная ГТ | Любая ГТ | ||||||
| ОГ/ГС | ГВ | ОГ/ГС | ГВ | |||||
| AIC | BIC | AIC | BIC | AIC | BIC | AIC | BIC | |
| Экспоненциальная | 224,90 | 235,32 | 202,42 | 209,45 | 455,65 | 466,07 | 353,10 | 360,12 |
| Вейбулл | 203,44 | 217,33 | 201,49 | 212,03 | 414,29 | 428,18 | 350,34 | 360,88 |
| Гомперц | 167,54 | 181,43 | 190,18 | 200,73 | 354,48 | 368,36 | 332,46 | 343,00 |
| Логнормальная | 199,67 | 213,56 | 202,64 | 213,18 | 401,79 | 415,68 | 354,81 | 365,35 |
| Лог-логистическая | 202,48 | 216,37 | 200,53 | 211,07 | 408,29 | 422,18 | 353,86 | 364,40 |
Таблица 4. Тест спецификации Хаусмана: попарное сравнение коэффициентов моделей, определяющих величину интенсивности риска ГТ
| Субъект сравнения | Объект сравнения | |||||||
| ОГ/ГС: Кокс, симптомная ГТ | ОГ/ГС: Гомперц, симптомная ГТ | ГВ: Кокс, симптомная ГТ | ГВ: Гомперц, симптомная ГТ | ОГ/ГС: Кокс, любая ГТ | ОГ/ГС: Гомперц, любая ГТ | ГВ: Кокс, любая ГТ | ГВ: Гомперц, любая ГТ | |
| ОГ/ГС: Кокс, симптомная ГТ | — | χ2(2)=0,16; p=0,922 | χ2(1)=0,20; p=0,651 | χ2(1)=0,32; p=0,572 | χ2(2)=2,53; p=0,283 | χ2(2)=5,33; p=0,070 | χ2(1)=0,91; p=0,341 | χ2(1)=0,99; p=0,320 |
| ОГ/ГС: Гомперц, симптомная ГТ | X | — | χ2(1)=0,21; p=0,650 | χ2(1)=0,32; p=0,571 | χ2(2)=2,39; p=0,302 | χ2(2)=5,18; p=0,075 | χ2(1)=0,90; p=0,342 | χ2(1)=0,99; p=0,321 |
| ГВ: Кокс, симптомная ГТ | X | X | — | X | X | X | χ2(1)=18,64; p<0,001 | χ2(1)=25,17; p<0,001 |
| ГВ: Гомперц, симптомная ГТ | X | X | χ2(1)=1,79; p=0,181 | — | X | X | χ2(1)=20,36; p<0,001 | χ2(1)=26,95; p<0,001 |
| ОГ/ГС: Кокс, любая ГТ | X | X | χ2(1)=<0,001; p=0,991 | χ2(1)=0,03; p=0,864 | — | χ2(2)=1,23; p=0,540 | χ2(1)=4,38; p=0,036 | χ2(1)=4,83; p<0,028 |
| ОГ/ГС: Гомперц, любая ГТ | X | X | χ2(1)=0,76; p=0,385 | χ2(1)=0,53; p=0,468 | X | — | χ2(1)=6,55; p=0,011 | χ2(1)=7,02; p=0,008 |
| ГВ: Кокс, любая ГТ | X | X | X | X | X | X | — | X |
| ГВ: Гомперц, любая ГТ | X | X | X | X | X | X | χ2(1)=0,04; p=0,843 | — |
Примечание. X — нарушение асимптотического допущения теста. Субъект сравнения — модель, которая сравнивается; изначально считается состоятельной и эффективной. Объект сравнения — модель, с которой сравнивают, при p≥0,05 является эффективной и коэффициенты моделей равны; в противном случае коэффициенты будут существенно различаться, такую модель считают несостоятельной и не используют для дальнейшего анализа.
Вспомогательный γ-параметр в модели Гомперца служил аналогом временной переменной в модели Кокса для любой ГТ (см. рис. 4): различия между пациентами с высоким и низким рисками по шкале HTI были наиболее выраженными в начале заболевания и со временем уменьшались. Эффект Церебролизина оставался стабильным и пропорциональным на протяжении всего периода наблюдения. Для симптомной ГТ временные переменные и вспомогательные параметры не требовались, поскольку она развивается быстро, в узком временном интервале, когда влияние прогностических факторов максимально. Эти данные подчеркивают важность стратификации риска ГТ при госпитализации и необходимости раннего назначения Церебролизина, который демонстрирует стабильный терапевтический эффект даже при высоком риске ГТ с быстрой скоростью развития.
Эффективность Церебролизина была наиболее заметна в параметрическом анализе (рис. 5—7, табл. 5). Популяционная атрибутивная фракция показала, что лечение всех пациентов Церебролизином могло бы предотвратить до 60% случаев симптомной и до 45% — любой ГТ. У пациентов с HTI=1—4 балла к концу 2-недельного периода терапия Церебролизином задерживала развитие ГТ в среднем на 2 дня (см. рис. 5). При этом показатель ARR стабилизировался на уровне около 15% после начального 3-дневного подъема (см. рис. 6), тогда как NNT достигало плато около значения 7 (см. рис. 7). Напротив, у пациентов с HTI=0 баллов эффект от терапии Церебролизином оказался малозначимым.
Рис. 5. Эффективность лечения Церебролизином: разница в стандартизированных кривых RMST между ОГ и ГС с 95% ДИ.
а — симптомная ГТ; б — любая ГТ.
Рис. 6. Эффективность лечения Церебролизином: разница в стандартизированных кривых выживания (абсолютное снижение риска) между ОГ и ГС с 95% ДИ.
а — симптомная ГТ; б — любая ГТ.
Рис. 7. Эффективность лечения Церебролизином: NNT, рассчитанное на основе разницы в стандартизированных кривых выживания, с 95% ДИ.
а — симптомная ГТ; б — любая ГТ.
Таблица 5. Параметрический анализ выживаемости: эффекты лечения Церебролизином
| Показатель | Симптомная ГТ | Любая ГТ |
| ОР (95% ДИ, p) | 0,245 (0,072—0,837, 0,025) | 0,543 (0,297—0,991, 0,047) |
| Значение p, скорректированное по методу Романо—Вольфа | 0,020 | 0,032 |
| Популяционная атрибутивная фракция (95% ДИ, p) | 0,466 (0,239—0,626, 0,001) | 0,282 (0,052—0,457, 0,019) |
| Разница в RMST, сут (95% ДИ, p) | ||
| HTI=0 баллов | 0,258 (–0,120—0,635, 0,181) | 0,380 (–0,045—0,806, 0,080) |
| HTI=1—4 балла | 1,795 (0,501—3,088, 0,007) | 1,998 (0,141—3,855, 0,035) |
| ARR (95% ДИ, p) | ||
| HTI=0 баллов | 0,020 (–0,009—0,049, 0,181) | 0,036 (–0,003—0,076, 0,074) |
| HTI=1—4 балла | 0,138 (0,039—0,238, 0,007) | 0,156 (0,011—0,301, 0,035) |
| NNT (95% ДИ, p) | ||
| HTI=0 баллов | 50,19 (–23,34—123,72, 0,181) | 27,54 (–2,63—57,70, 0,074) |
| HTI=1—4 балла | 7,24 (2,02—12,45, 0,007) | 6,42 (0,45—12,40, 0,035) |
Примечание. ARR, NNT и разница в RMST рассчитаны к концу 2-недельного периода.
Регрессионные коэффициенты, определяющие величину интенсивности риска, существенно различались между моделями с симптомной и любой ГТ у пациентов ГВ в тесте спецификации Хаусмана, что свидетельствовало о несостоятельности модели с любой ГТ. В то же время значимой разницы в коэффициентах между симптомной и любой ГТ у пациентов ОГ/ГС не выявлено. Более того, модели с симптомной ГТ в ГВ и ОГ/ГС статистически не отличались, что подтверждает эквивалентность дефиниций NINDS и ECASS III (см. табл. 4, рис. 4). Таким образом, с учетом статистической и клинической значимости для определения сроков начала АТ использовались модели с симптомной ГТ.
Сроки начала АТ напрямую зависели от прогнозируемой вероятности ГТ при госпитализации. С 1-х суток заболевания у всех пациентов с HTI=0 баллов кривые интенсивности риска симптомной ГТ оказались ниже порогового значения (0,6% в сутки). У пациентов с HTI=1—4 балла опасный период завершался на 3—5-е сутки в ГВ и на 3—4-е сутки в ГС. У пациентов ОГ точки инверсии наблюдались на 1—2-е сутки. У пациентов ГВ с HTI=5—8 баллов кривые интенсивности риска пересекали порог на 10-е сутки (рис. 8), более 80% из них к этому моменту уже имели любую ГТ (см. рис. 3).
Рис. 8. Опасный период и точки инверсии для возобновления АТ (модель Гомперца).
Средние значения (сплошные линии) стандартизированных кривых интенсивности риска симптомной ГТ с нижними границами (пунктирная линия) 95% ДИ. Верхние границы 95% ДИ не показаны. Пороговое значение (линия с частыми точками) интенсивности риска установлено на отметке 0,6% в день. а — пациенты ГВ из обсервационного исследования; б — пациенты ОГ/ГС из исследования CEREHETIS. Для пациентов с HTI=0 баллов показаны только нижние границы 95% ДИ.
Кумулятивный эффект (самоускорение) усиливался с увеличением прогнозируемой вероятности ГТ и тяжести ИИ. Чем выше была его начальная величина, тем больше времени требовалось для достижения порогового значения интенсивности риска ГТ, необходимого для возобновления АТ (рис. 9). Он достигал максимума в 1-е сутки заболевания и сохранялся на протяжении значительной части опасного периода: у пациентов с HTI=1—4 балла — до 2—3-х суток в ГС и до 3—5-х суток в ГВ, а у пациентов с HTI=5—8 баллов — до 7—10-х суток в ГВ (см. рис. 9, 10). Наличие самоускорения при тяжелом ИИ подчеркивает необходимость избегать слишком раннего начала АТ, чтобы предотвратить дальнейшую эскалацию риска ГТ. Лечение Церебролизином не только снижало риск, но и значительно ослабляло кумулятивный эффект, что позволяет безопасно начать АТ раньше у пациентов с HTI=1—4 балла (см. рис. 10).
Рис. 9. Кумулятивный эффект (разница между нелинейным и абсолютным ускорением интенсивности риска симптомной ГТ) у пациентов ГВ из обсервационного исследования.
Средние значения (сплошные линии) стандартизированных кривых ускорения с нижними границами (пунктирная линия) 95% ДИ. Верхние границы 95% ДИ не показаны. а — пациенты с HTI=0 баллов; б — пациенты с HTI=1—4 балла; в — пациенты с HTI=5—8 баллов.
Рис. 10. Кумулятивный эффект (разница между нелинейным и абсолютным ускорением интенсивности риска симптомной ГТ) у пациентов ОГ/ГС из исследования CEREHETIS.
Средние значения (сплошные линии) стандартизированных кривых ускорения с нижними границами (пунктирная линия) 95% ДИ. Верхние границы 95% ДИ не показаны. Наложенные друг на друга кривые обозначены отдельными маркерами. Временная шкала ограничена 3 днями. а — пациенты с HTI=0 баллов; б — пациенты с HTI=1—4 балла.
На основании анализа динамики риска ГТ можно сделать вывод, что возобновление АТ у пациентов с низким риском ГТ (HTI=0 баллов) возможно в первые 48 ч от начала заболевания, у пациентов с высоким риском (HTI=1—4 балла) — с 3—5-х суток, а у пациентов с очень высоким риском (HTI=5—8 баллов) — с 10-х суток при отсутствии симптомной ГТ. Лечение Церебролизином позволяет безопасно начать АТ у больных с высоким риском уже со 2-х суток после инсульта.
Обсуждение
Проведенное исследование определило оптимальные сроки возобновления АТ и подтвердило эффективность Церебролизина в снижении риска ГТ у пациентов с ИИ в бассейне СМА, стратифицированных по шкале HTI. Несмотря на применение сложного статистического анализа, основное внимание уделялось клиническим аспектам, напрямую влияющим на исходы лечения. Эффективность Церебролизина в снижении показателей динамики риска ГТ зависела от прогнозируемой вероятности ГТ на момент госпитализации. Пациенты с высоким риском (HTI=1—4 балла) получали наибольшую пользу от комбинированной терапии Церебролизином, тогда как у пациентов с низким риском (HTI=0 баллов) изменения были минимальными. Эти различия согласуются с предыдущими данными, подтверждающими гетерогенность эффектов воздействия Церебролизина [8, 9], и подчеркивают необходимость индивидуализированного подхода к лечению.
ПОАК остаются основой профилактики ИИ у пациентов с неклапанной ФП. Однако оптимальные сроки возобновления АТ после инсульта продолжают обсуждаться. Современные клинические исследования и метаанализы показывают, что раннее назначение ПОАК (в пределах 48 ч при легкой и умеренной тяжести инсульта и через 4—5 сут при тяжелой) безопасно, не повышает риск ГТ и снижает вероятность раннего повторного ИИ [16, 33—37]. В то же время пациенты с очень тяжелым ИИ (NIHSS >21 балла) редко включаются в такие исследования [38] из-за высокого риска симптомной ГТ в первые 3—4 дня. Сроки возобновления АТ у этой группы требуют дополнительного изучения. Предложенные нами временные рамки, основанные на анализе динамики риска ГТ, соответствуют как представленным выше данным, так и результатам наших предыдущих исследований [18, 19].
Риск ранних повторных ишемических событий у пациентов с инсультом и ФП варьирует от 0,1 до 1,3% в день [39], причем у пациентов с предшествующим приемом АТ он может быть выше [40, 41]. Обоснованность рассчитанного порогового значения интенсивности риска (0,6% в день), при котором вероятность симптомной ГТ считается клинически незначимой, подтверждается отсутствием кумулятивного эффекта в точках инверсии и совпадением со средним уровнем конкурирующего риска повторного ИИ.
Недавние исследования также показали, что применение ВВ ТЛТ на фоне ПОАК не связано с существенным увеличением риска ГТ [42—44]. Эти данные подкрепляют наш подход, основанный на анализе динамики риска ГТ, и подчеркивают его значимость для терапии ПОАК, особенно в контексте раннего возобновления АТ у пациентов с предшествующим применением антикоагулянтов. В исследование CEREHETIS не включались пациенты, принимавшие ПОАК за 48 ч до инсульта, что соответствовало как прежним, так и современным клиническим рекомендациям [45]. Большинство участников исследования не имели ФП, однако результаты остаются актуальными, поскольку ее наличие учитывается при оценке по шкале HTI [23]. Это гарантирует, что пациенты с одинаковыми баллами по шкале HTI имеют схожую вероятность ГТ, независимо от наличия или отсутствия ФП.
Выявлены и подробно описаны особенности кумулятивного эффекта у пациентов с ИИ. Этот эффект, приводящий к прогрессирующему росту риска ГТ, играет ключевую роль в планировании АТ: чем выше его начальная величина, тем дольше срок до начала АТ. Такая динамика подчеркивает важность индивидуального подхода к выбору времени начала АТ, особенно у пациентов с тяжелым инсультом и высоким риском ГТ. Назначение АТ в опасный период значительно повышает вероятность ГТ, усиливая кумулятивный эффект, поэтому точная оценка риска становится ключевым элементом оптимизации лечения. Кроме того, своевременное начало терапии, направленной на снижение риска ГТ, может ослабить этот эффект и предотвратить его дальнейшую эскалацию.
Применение Церебролизина в сочетании с ВВ ТЛТ оказалось обоснованным и продемонстрировало эффективность у пациентов с высоким риском ГТ: препарат ослабляет кумулятивный эффект, способствуя снижению риска и сокращению сроков возобновления АТ. Эти данные подтверждают значимость персонализированного подхода и стратегий, направленных на минимизацию осложнений и улучшение функциональных исходов. Стабильный эффект Церебролизина, сохраняющийся на протяжении всего периода наблюдения, вместе с данными о динамике кумулятивного эффекта и установленными сроками возобновления АТ может помочь в планировании исследований, направленных на оптимизацию длительности этой терапии у пациентов с различными уровнями риска ГТ.
Эффективность Церебролизина, вероятно, обусловлена его влиянием на основные патофизиологические механизмы ГТ. Очаговая ишемия, сопровождающаяся реперфузионным повреждением, активирует процессы эксайтотоксичности, нарушения проницаемости ГЭБ и нейровоспаления. Эти патологические изменения, усугубляемые действием алтеплазы, играют значительную роль в формировании ГТ [46—49]. Клинические и экспериментальные данные подтверждают, что Церебролизин стабилизирует ГЭБ, поддерживает выживание нейроваскулярных единиц и снижает воспаление в участках ишемии [6, 11, 12, 50, 51]. Его применение способствует замедлению процессов развития ГТ, ослаблению кумулятивного эффекта и снижению общего риска.
Кроме Церебролизина, изучался ряд препаратов, применяемых вместе с ВВ ТЛТ у пациентов с ИИ [52, 53], однако подтверждение их эффективности требует клинических исследований фазы III [3]. Например, в исследовании ESCAPE-NA1 цитопротектор неринетид не улучшал функциональные исходы, вероятно, из-за взаимодействия с алтеплазой, и не оказывал влияния на частоту ГТ [54]. В этой ситуации Церебролизин может служить альтернативой, поскольку отличается отсутствием межлекарственных взаимодействий, благоприятным профилем безопасности [55].
Действующие клинические рекомендации и результаты исследований раннего назначения ПОАК свидетельствуют о целесообразности возобновления АТ с учетом тяжести ИИ, оцениваемой либо по шкале NIHSS, либо по размеру очага при нейровизуализации [26, 35]. Несмотря на простоту, такой подход может не учитывать всей сложности развития ГТ, поэтому использование составных шкал для прогнозирования ГТ, таких как HTI, является обоснованным. Хотя существует несколько надежных инструментов со схожими предикторами, шкала HTI учитывает сосудистую зону инфаркта мозга. Прогностическая способность шкалы HTI у больных с ИИ в бассейне СМА превосходит аналоги [8, 9, 18, 23, 24], различия между инсультами в различных сосудистых системах могут служить объяснением этого феномена.
С момента публикации первых статей по симптомной ГТ, связанной с ВВ ТЛТ [56], период наблюдения чаще рассматривался как единое целое, без анализа показателей динамики риска в конкретные моменты времени. Результаты обычно представлялись через отношение шансов и описательную статистику. Лишь немногие авторы пытались применить непараметрический и полупараметрический анализ выживаемости при изучении ГТ [35, 57]. Предлагаемый нами инновационный подход к оценке временных рамок ГТ и начала АТ использует комплексные методы анализа и может стать основой для будущих исследований (табл. 6).
Таблица 6. Сравнение методов анализа динамики риска ГТ для определения сроков возобновления АТ
| Показатель | Ускорение интенсивности риска [19] | Функция интенсивности риска | NNT/NNH [18] |
| Что измеряется | Скорость изменения функции интенсивности риска во времени, указывающая на стабилизацию | Мгновенный риск ключевого события (например, ГТ) в момент времени t | Баланс между рисками и пользой от лечения |
| Определение порога | Когда ускорение интенсивности риска приближается к нулю или становится меньше заранее установленного небольшого значения (например, 5% от максимального ускорения риска) | Когда функция интенсивности риска становится достаточно низкой, чтобы указать на приемлемый уровень риска. | NNT: когда улучшение выживаемости делает лечение приемлемым NNH: когда увеличение риска превышает допустимый порог вреда |
| Интерпретация | Показывает, когда динамика риска стабилизируется, что указывает на снижение угрозы ГТ | Напрямую определяет периоды, когда уровень риска ниже допустимого порога. | NNT: оценивает пользу лечения NNH: количественно оценивает вред от лечения у группы с высоким риском |
| Преимущества | Учитывает динамику изменения риска Надежность при моделировании стабилизации | Простой в вычислении и интерпретации Соответствует клинической интуиции об абсолютном уровне риска | Явно связан с клиническими результатами (польза против риска) Может адаптироваться к изменению профиля риска |
| Недостатки | Требует вычисления вторых производных от функции выживания, что усложняет процесс Интерпретация может быть сложной | Не учитывает продолжающиеся изменения функции интенсивности риска (например, быстрое снижение) | Требует надежных оценок функций выживания и интенсивности риска, что может привести к вариабельности результатов Использование двух метрик (NNT и NNH) добавляет сложности в интерпретации |
| Когда лучше использовать | Для определения момента, когда риск стабилизируется, особенно если важна динамика стабилизации | Для определения временных интервалов, когда уровень интенсивности риска становится ниже заранее установленного порога | Для явной оценки баланса между пользой от лечения (NNT) и возможным вредом (NNH) в различных клинических сценариях |
Появление современных препаратов для ТЛТ и развитие эндоваскулярных технологий выдвигает новые задачи в оценке риска ГТ, необходимость совершенствования профилактических стратегий и оптимизации сроков возобновления АТ [36, 52]. В исследование CEREHETIS из-за противопоказаний к ВВ ТЛТ не включались пациенты с HTI=5—8 баллов [58]. При этом значительная часть таких пациентов могла бы стать кандидатами на эндоваскулярное вмешательство. Метаанализ исследований по эндоваскулярной тромбэктомии у этой группы больных продемонстрировал значительное улучшение функциональных исходов по сравнению со стандартным лечением, несмотря на увеличение частоты ГТ [59]. С другой стороны, у пациентов с тяжелым ИИ и безуспешной реканализацией после ВВ ТЛТ применение Церебролизина показало свою безопасность, снижение риска ГТ и летального исхода [5]. Таким образом, лечение Церебролизином в комбинации с эндоваскулярными технологиями может быть эффективным у пациентов с высоким и очень высоким риском ГТ, которым ВВ ТЛТ противопоказана. В этом контексте результаты проводимого в настоящее время исследования представляют значительный интерес [60].
Ключевым преимуществом исследования является использование комплексного подхода к анализу показателей динамики риска ГТ, что позволило уточнить временные рамки для безопасного начала АТ. Стратификация пациентов по шкале HTI обеспечила персонализированный подход к лечению ИИ, что особенно важно для пациентов с высоким риском ГТ. Применение различных статистических методов повысило достоверность результатов. Полученные результаты согласуются с данными недавних рандомизированных и обсервационных исследований, подтверждая их обоснованность и создавая основу для будущих клинических рекомендаций. Кроме того, результаты подчеркивают потенциал Церебролизина как вспомогательного средства для индивидуализации терапии при ИИ.
Исследование имеет ряд ограничений. Результаты основаны на моделировании, а не на данных крупных клинических исследований, что снижает их внешнюю валидность. Из-за противопоказаний к ВВ ТЛТ в исследование CEREHETIS не включались пациенты с HTI=5—8 баллов. Хотя обсервационные данные частично восполняют этот пробел, для всестороннего анализа при планировании клинических исследований следует учитывать и эту группу. Фокус на пациентах с ИИ в бассейне СМА ограничивает обобщение результатов на инсульты в других сосудистых территориях, а ретроспективный характер анализа требует критической оценки полученных данных. Эти ограничения подчеркивают необходимость дальнейших исследований.
Заключение
Сроки возобновления ПОАК при инсульте и ФП зависят от прогнозируемой вероятности ГТ при госпитализации, которая определяется интенсивностью риска и выраженностью кумулятивного эффекта. У пациентов с низким риском ГТ (HTI=0 баллов) АТ можно начинать в первые 48 ч после ИИ, при высоком (HTI=1—4 балла) — на 3—5-е сутки, а при очень высоком (HTI=5—8 баллов) — на 10-е сутки при отсутствии симптомной ГТ. Церебролизин ослабляет кумулятивный эффект и снижает интенсивность риска, что позволяет возобновить АТ у пациентов с высоким риском уже на 2-е сутки. Эти данные подчеркивают значимость Церебролизина в персонализированной терапии ИИ и необходимость анализа динамики риска ГТ для оптимизации лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.