Тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из ведущих причин смертности и инвалидизации работоспособного населения в мире, что делает ее лечение и прогнозирование исходов одной из самых актуальных проблем здравоохранения [1]. Основным способом диагностики нарушений функции головного мозга, возникших в результате ЧМТ, является неврологический осмотр с использованием стандартизированных шкал, в то время как методы нейровизуализации указывают на наличие структурных повреждений мозга и являются определяющими в выборе тактики лечения [2]. Существенным ограничением клинического осмотра является сложность оценки его результатов у больных с угнетением уровня бодрствования, которое возникает в результате первичного или вторичного поражения корковых и стволовых структур либо при проведении терапевтической медикаментозной седации [3].

Одним из методов инструментальной оценки функционального состояния головного мозга является электроэнцефалография (ЭЭГ), которая регистрирует его спонтанную биоэлектрическую активность, закономерно изменяющуюся при повреждении любого генеза. ЭЭГ является старейшим нейрофизиологическим тестом, а ее информативность для диагностики бессудорожных эпилептических приступов и выявления вторичной ишемии мозга, нередко осложняющих тяжелую ЧМТ, была подтверждена неоднократно [4]. Перечисленные осложнения не только оказывают влияние на течение травматической болезни мозга, но и вызывают изменения, приводя к таким последствиям, как посттравматические эпилепсия или депрессия [5–7]. Раннее выявление и интенсивное лечение осложнений представляет трудности у пациентов с нарушенным сознанием, поэтому многие ученые высказывают мнение о необходимости максимально широкого применения мониторирования ЭЭГ у пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [8—10].

Цель исследования — оценка информативности длительного мониторирования ЭЭГ у больных с тяжелой и среднетяжелой ЧМТ для выявления частоты бессудорожного эпилептического статуса (БСЭС) и определения связи электроэнцефалографических биомаркеров с исходами лечения травматического повреждения головного мозга.

Материал и методы

Проведен проспективный анализ результатов мониторирования ЭЭГ у пострадавших с ЧМТ, госпитализированных в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в 2017—2019 гг. В исследование были включены пациенты с тяжелой и среднетяжелой ЧМТ, госпитализированные в ОРИТ. Критериями исключения являлись: оценка по шкале комы Глазго (ШКГ) 3 балла и стволовая арефлексия на момент принятия решения о начале мониторирования ЭЭГ, наличие гиповолемического шока, неконтролируемой артериальной гипотензии, тяжелой сочетанной травмы. Мы не включали в анализ данные, полученные у пациентов, страдающих эпилепсией и перенесших хотя бы однократный эпилептический приступ до момента возникновения травмы, а также тех, у кого качество регистрации мониторирования ЭЭГ не позволяло полноценно классифицировать ее из-за артефактов.

Изучаемую группу составили 60 пострадавших — 47 мужчин, (медиана возраста 40 лет) и 13 женщин (медиана возраста 39 лет). В нее включали пациентов, госпитализированных в ОРИТ в связи с угнетением степени бодрствования или результатами КТ. Перед началом мониторирования ЭЭГ клиническую картину оценивали с помощью ШКГ и шкалы подробной оценки состояния ареактивных пациентов (Full Outline of UnResponsiveness — FOUR) [11]. Для оценки результатов КТ, выполненной при поступлении, применяли классификацию Marshall [12]. Исход травмы оценивали по шкале исходов Глазго (ШИГ), согласно которой неблагоприятным исходом считали показатели 1 и 2 балла, соответствующие летальному исходу или вегетативному состоянию на момент перевода больного для продолжения лечения в отделение паллиативной помощи [13].

Условием начала мониторирования ЭЭГ было прекращение медикаментозной седации, что позволяло точнее определить клинические проявления и осложнения ЧМТ, соотнося их с электрографическими изменениями. Запись осуществляли приборами Xltek Brain Monitor (Natus Medical Incorporated, США) и Nuevo (Compumedics Limited, Австралия) с использованием стандартного программного обеспечения. Оба энцефалографа были оснащены устройствами для синхронной видеозаписи, что позволило различать двигательные артефакты на ЭЭГ, вызванные произвольными движениями пациента и манипуляциями персонала.

Для уменьшения задержки начала мониторирования и упрощения обработки без значимого снижения информативности электроды устанавливали согласно международной схеме «10-20» с использованием двойного межэлектродного расстояния [14]. У пациентов с нарушением сознания применяли стальные субдермальные игольчатые, а у пострадавших в сознании — хлор-серебряные чашечковые электроды. Анализ проводили в референциальном монтаже, в качестве референтных отведений которого использовали электроды, расположенные на сосцевидных отростках, и биполярный монтаж Double Banana. Суммарная продолжительность обработанных записей ЭЭГ составила 96 803 мин, медиана длительности записи составила 1399 мин (нижний квартиль 1252 мин, верхний квартиль 6960 мин).

Классификацию ЭЭГ осуществляли согласно рекомендациям Американского общества клинической нейрофизиологии 2012 г. [15, 16]. Кратковременную и долговременную динамику ЭЭГ оценивали с помощью проб на реактивность и визуального анализа количественной ЭЭГ. Единый протокол стимуляции для оценки реактивности ЭЭГ не разработан, но наиболее информативными считают сильные болевые, громкие звуковые воздействия и пассивное открывание глаз пациента [17]. Мы использовали собственный алгоритм стимуляции (см. таблицу). Реактивностью ЭЭГ считали любое изменение частоты и/или амплитуды фона, которое было возможно оценить без изменений настроек визуального просмотра, а при выраженном миографическом артефакте использовали медикаментозную пробу с миорелаксантом [18].

Таблица. Протокол стимуляции для оценки реактивности ЭЭГ

Вариабельность оценивали с помощью визуального анализа диаграммы количественной ЭЭГ, отражающей динамику массива мощности спектра (Digital Spectral Array — DSA) за всю запись [19]. Признаком отсутствия вариабельности ЭЭГ считали относительное постоянство цвета и яркости, отвечающих за кодирование соответствующих частот, в течение не менее 10 ч записи (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Диаграмма массива мощности спектра за 12 ч непрерывной регистрации ЭЭГ.

а — одинаковое соотношение цвета и яркости диаграммы (красные стрелки), кодирующих мощность спектра, в течение всей записи — признак отсутствия вариабельности ЭЭГ у пациентки с диффузным аксональным повреждением; б — участки временного уменьшения спектральной мощности в альфа/тета-диапазоне, свидетельствующие о вариабельности ЭЭГ (зеленые стрелки).

Для диагностики БСЭС применяли клинико-энцефалографические Зальцбургские критерии [20]. Учитывая, что у большинства пациентов угнетение бодрствования возникало на фоне тяжелого механического повреждения мозга, мы не выделяли отдельно «вероятный БСЭС» при наличии исключительно электрографических паттернов эпилептического приступа.

Для обработки и представления результатов использовали пакет Microsoft Office (Microsoft Corporation) и программу Statistica 10.0. Для проверки статистических гипотез использовали анализ логистической регрессии с вычислением отношения шансов (ОШ) неблагоприятного прогноза лечения ЧМТ и развития эпилептического статуса. В случае невозможности бинарной оценки исследуемого признака, использовали метод усреднения. Достоверность результатов оценивали с помощью р-критерия.

Результаты

Среди пациентов, включенных в исследование, доля пострадавших с тяжелой ЧМТ (3—8 баллов по ШКГ) составила 50%, со среднетяжелой ЧМТ (9—12 баллов по ШКГ) и легкой ЧМТ (более 12 баллов по ШКГ) — по 25% соответственно. При КТ, выполненной в приемном отделении, у 4 (7%) пострадавших были выявлены изолированные острые эпидуральные гематомы, у 10 (17%) пациентов — острые субдуральные гематомы, у 42 (70%) пациентов — сочетание гематом с очагами ушиба мозга, у 5 (8%) пациентов — очаговые ушибы мозга, у 43 (72%) пациентов — травматическое субарахноидальное кровоизлияние.

Неблагоприятный исход травмы (1 и 2 балла по ШИГ) был зафиксирован у 60% пострадавших. Электроэнцефалограграфическими биомаркерами, достоверно прогнозировавшими неблагоприятный исход, оказались замедление доминирующего фонового ритма ниже тета-диапазона (ОШ 3,5, ДИ 10,7—1,2, p=0,01), исчезновение лобно-затылочного частотно-амплитудного градиента (ОШ 10,2, ДИ 1,89—10,12, p=0,01), исчезновение реактивности (ОШ 8,75, ДИ 2,14—35,70, p=0,002), отсутствие вариабельности фонового ритма (ОШ 6,25, ДИ 1,72—22,6, p=0,004) и прекращение регистрации графоэлементов 2-й стадии NREM-сна (ОШ 5,8, ДИ 1,79—18,91), p=0,003).

Среди клинических признаков, достоверно прогнозировавших неблагоприятный исход ЧМТ, были: снижение количества баллов по ШКГ при поступлении в стационар (ОШ 1,25, ДИ 1,07—1,47, p=0,005), тяжесть ЧМТ (ОШ 2,46 ДИ 1,16—5,18, p=0,02), наличие аксиальной дислокации (ОШ 4,45, ДИ 1,08—18,29, p=0,034).

Такие электрографические признаки, как паттерн «вспышка — подавление» (ПВП) в фоновой записи, спорадические эпилептиформные графоэлементы или их ритмичные и периодические паттерны (РПП), свидетельствовали о большей вероятности неблагоприятного исхода, однако статистическая достоверность этих результатов была ниже порога в 0,05. Мы не смогли подтвердить гипотезу о достоверной связи развития БСЭС с неблагоприятным исходом ЧМТ (ОШ 1,27, ДИ 0,43—3,85, p=0,066).

Модель логистической регрессии для прогнозирования неблагоприятного исхода не дала статистически значимых результатов из-за малого объема когорты умерших пациентов и высокой дисперсии признаков.

Во время мониторирования ЭЭГ клиническая картина эпилептического статуса с двигательными проявлениями в виде тонико-клонических судорог была зарегистрирована лишь у 2 пострадавших нашей выборки, в то время как электрографические признаки БСЭС — у 23 (38%) больных. Биомаркерами, достоверно указывающими на БСЭС, были не только классический электрографический паттерн приступа с частотой разрядов выше 3 Гц, зарегистрированный у 1 пострадавшего, но и РПП. Локализация РПП была распределена следующим образом: генерализованный паттерн был обнаружен на ЭЭГ у 4 (18%) пострадавших, а латерализованный — у 18 (82%). Пациентов с мультифокальными РПП любой морфологии выявлено не было (p=0,01). Классификация морфологии РПП у больных с БСЭС показала, что преобладала ритмичная дельта-активность (73%), а периодические разряды и спайк-волны были зарегистрированы у 4 (18%) и 2 (9%) пациентов соответственно (p=0,01). У большинства пострадавших (78%) с БСЭС паттерн графоэлементов носил эволюционирующий характер (p=0,00002), что является одним из признаков этого состояния.

Отношение шансов развития БСЭС было статистически значимым при регистрации любого РПП (ОШ 11,92, ДИ 1,37—103,39, p=0,02), а для локализации и морфологии паттернов ОШ составило 3,76 (ДИ 1,5—9,23, p=0,003) и 3,38 (ДИ 1,46—7,83, p=0,003) соответственно. Другими электрографическими биомаркерами БСЭС явились: возникновение РПП в ответ на стимуляцию (ОШ 23,14, ДИ 2,56—209,34, p=0,004), модификатор «плюс» (ОШ 4,11, ДИ 1,13—14,91, p=0,03), эволюция паттерна (ОШ 13,05, ДИ 3,59—47,39, p=0,0001). Замедление частоты фоновой записи снижало вероятность развития БСЭС (ОШ 3,33, ДИ 1,09—10, p=0,03).

Мы не выявили клинических признаков, статистически значимо связанных с БСЭС, а единственным радиологическим признаком была классификация Marshall. Увеличение количества баллов на 1 в этой классификации сопровождалось ростом ОШ в отношении БСЭС на 1,76 (ДИ 1,12—2,78).

Построенная нами модель логистической регрессии вероятности развития БСЭС показала, что нарастание риска связано с увеличением баллов по шкале Marshall (ОШ 2,6 (ДИ 1,14—6,07, p=0,02) на каждый балл) и морфологией графоэлементов РПП с ОШ, увеличивающимся на 9,79 (ДИ 1,03—92,45, p=0,04) для периодических разрядов, ритмичной дельта-активности и спайк-волн соответственно.

Обсуждение

Возможность использования ЭЭГ для функциональной оценки состояния головного мозга у пострадавших с тяжелой ЧМТ появилась после разработки и внедрения в клиническую практику цифровых усилителей сигнала и устройств для хранения больших объемов данных. За последние десятилетия опубликовано большое количество работ по мониторированию ЭЭГ у пациентов тяжелым повреждением головного мозга, однако проведенный нами поиск в базах Medline и РИНЦ выявил лишь публикации, посвященные оценке информативности этого метода в смешанных когортах, включающих пациентов с постаноксической энцефалопатией, ишемическим инсультом или нетравматическим субарахноидальным кровоизлиянием [9, 10].

Одной из причин, ограничивающих проведение подобных исследований при механическом повреждении головного мозга, является сложность формирования однородных групп больных, поскольку уровень сознания не всегда отражает тяжесть ЧМТ из-за «светлого промежутка» и нелинейной зависимости динамики состояния от различных факторов, сопутствующих травме [21]. Критерием включения в наше исследование была госпитализация больного в ОРИТ, показанием к которой являлось не только снижение уровня бодрствования, но и результаты, полученные при нейровизуализации, и общее соматическое состояние больного. Такой выбор обусловлен значительной разнородностью клинических и радиологических классификаций тяжести ЧМТ и отсутствием единой классификации, которая должна учитывать не только степень угнетения бодрствования, но и результаты неврологического осмотра и данные, полученные при первичной нейровизуализации, выполненной при поступлений в стационар [22].

Большинство работ, посвященных изучению информативности мониторирования ЭЭГ для прогнозирования неблагоприятных исходов комы, проведены у больных с вторичным, анокси-ишемическим повреждением головного мозга, а у пациентов с ЧМТ лишь единичные публикации посвящены анализу результатов количественной ЭЭГ [23, 24]. Мы впервые применили визуальный анализ результатов длительного мониторирования ЭЭГ для определения электроэнцефалографических биомаркеров неблагоприятных исходов лечения ЧМТ — смерти или перехода в вегетативное состояние в течение 30 дней после травмы. Наши расчеты показали приблизительно одинаковое ОШ неблагоприятного исхода для 4 из 5 ЭЭГ-признаков — исчезновения лобно-затылочного градиента, вариабельности, реактивности и нормальных компонентов NREM-сна. Несмотря на высокий показатель ОШ для замедления фонового ритма ниже θ диапазона, мы не можем расценивать этот признак в качестве высокоспецифического предиктора неблагоприятного исхода, поскольку из множества предыдущих публикаций известно, что диффузное замедление корковой ритмики возникает во всех случаях снижения уровня бодрствования [25].

Определенные нами электроэнцефалографические биомаркеры, коррелирующие с неблагоприятным исходом лечения ЧМТ, соответствовали данным, полученным у больных с анокси-ишемическим поражением головного мозга. Это подтверждает нозологическую неспецифичность этих компонентов фоновой биоэлектрической активности головного мозга, однако в отличие комы, вызванной аноксией головного мозга, РПП, эпилептиформные графоэлементы и ПВП не были злокачественными [26, 27].

Особенностью исследованной группы пациентов явилось наличие травматического внутричерепного кровоизлияния у всех пострадавших. Кровь и продукты ее распада являются факторами эпилептогенза, и оценка их немедленного влияния на биоэлектрическую активность мозга была одной из задач нашего исследования [28]. Как и в предыдущих публикациях, посвященных мониторированию ЭЭГ у больных с тяжелым повреждением мозга, среди семиологических форм эпилептического статуса преобладал БСЭС. В нашем исследовании он был диагностирован у 38% пострадавших, что превышает данные P. Vespa и соавт., зарегистрировавших БСЭС у 28% больных в изолированной когорте с нетравматическим внутримозговым кровоизлиянием. Мы можем объяснить такой результат тем, что в представленной выборке преобладали пациенты с оболочечными гематомами, вклад которых в развитие БСЭС, возможно, оказался более высоким, чем в случае изолированных паренхиматозных кровоизлияний [29].

Важным и впервые установленным результатом нашего исследования явилось статистически значимое подтверждение, что риск развития БСЭС связан со степенью травматического повреждения головного мозга, оцененного с помощью КТ по классификации Marshall. Эти данные могут быть использованы для профилактического назначения противоэпилептических препаратов.

Несмотря на большое количество публикаций, сохраняются противоречия относительно влияния эпилептического статуса на летальность больных с тяжелой травмой мозга и необходимости его интенсивного лечения [30]. Неблагоприятные исходы в группе БСЭС мы наблюдали немногим более чем у половины пострадавших (57%), хотя результаты оказались статистически недостоверными, а ОШ неблагоприятного исхода в случае диагностики БСЭС составило 0,79. Эти результаты совпадают с результатами исследования J. Singh и соавт., которые не обнаружили достоверной связи развития БСЭС с госпитальной летальностью в смешанной когорте пациентов с травматическим и нетравматическим тяжелым повреждением головного мозга [31].

Классификацию и анализ данных мы проводили после прекращения мониторирования ЭЭГ, и полученные результаты не влияли на изменение интенсивной терапии, что лишь подтверждает высказываемые сомнения о необходимости «агрессивного» лечения пациентов с БСЭС препаратами для наркоза, поскольку они потенциально могут пролонгировать искусственную вентиляцию легких, приводя к инфекционным осложнениям и повышению летальности [32].

Потенциальными ограничениями нашего исследования являются сниженная плотность установки скальповых электродов и относительная кратковременность записи, что могло снизить информативность ЭЭГ. Однако N. Dericioglu и соавт. установили, что у 95% больных первый электрографический паттерн приступа удается выявить в течение первых 12 ч регистрации ЭЭГ, а обзорная публикация K. Jordan показала, что уменьшение количества электродов позволяет ускорить начало мониторирования ЭЭГ без значимого снижения его информативности [14, 33].

Другим потенциальным ограничением нашего исследования является анализ всех записей одним специалистом, что снижает воспроизводимость результатов из-за присущей визуальному анализу ЭЭГ высокой вариабельности межэкспертной оценки. Вычисление степени межэкспертного согласия в оценке мониторирования ЭЭГ не входило в задачи представленной работы и является целью будущих исследований [34].

Заключение

Длительное мониторирование ЭЭГ у пострадавших с тяжелой ЧМТ следует использовать для прогнозирования исхода лечения, диагностики и оценки эффективности терапии БСЭС. Наиболее информативными электрографическими прогностическими предикторами неблагоприятных исходов является отсутствие вариабельности, реактивности и паттернов 2-й стадии NREM-сна. Вероятность возникновения БСЭС повышается при увеличении количества баллов по шкале Marshall, однако его развитие не связано с неблагоприятным исходом лечения ЧМТ и требует индивидуального выбора интенсивной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.