Введение
Насущной проблемой последних десятилетий является поиск эффективных лечебных методов, направленных на достижение и ускорение наиболее полного восстановления пациентов с нарушениями сознания после травматического повреждения мозга.
Повсеместно растет интерес к фармакологическому лечению пациентов с такой патологией, о чем свидетельствует увеличение количества публикаций [1—5]. Это неудивительно ввиду прямой корреляции длительности комы и посткоматозных нарушений сознания с исходом повреждения мозга [6, 7].
Наиболее перспективной в плане решения этой проблемы представляется нейромодуляторная фармакотерапия, осуществляемая путем применения лекарственных средств, модулирующих активность основных низкомолекулярных нейромедиаторных систем, играющих важнейшую роль в поддержании уровня сознания [8], процессах адаптивного поведения, принятия решений в ответ на изменившиеся внешние условия [9].
Несмотря на то что впервые влияние нейромодуляторных агентов на восстановление сознания после травмы мозга было описано в 80-е гг. прошлого века, до сих пор осуществлены лишь единичные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) по использованию этой группы препаратов [10, 11]. Такая ограниченность во многом обусловлена трудностями определения критериев адекватного отбора клинических наблюдений из-за большого количества факторов, влияющих на течение травматической болезни мозга, и разнообразия клинических проявлений самой травмы, что ведет к сложности интерпретации результатов.
К настоящему времени только амантадин оказался относительно изучен и внесен в клинические рекомендации по лечению хронических нарушений сознания (ХНС) Американской и Европейской академиями наук [12—14]. Есть упоминания об эффективности в отдельных наблюдениях ГАМКергического (гамма-аминомасляная кислота — ГАМК) препарата золпидема [15, 16], но целесообразность его применения не получила подтверждения в РКИ [17].
Однако, согласно эмпирическим данным и представлениям, сложившимся в Центре нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко [18—21], эффективность того или иного нейромедиаторного препарата зависит от специфического «нейромедиаторного пейзажа», который возникает после характерной для острейшего периода поражения мозга «нейромедиаторной бури», по-разному формируется и проявляется у пациентов с тяжелыми поражениями мозга. При этом практически всегда возможно клинически определить преобладание той или иной дисфункции («слабого медиаторного звена»), на которую целесообразно воздействовать соответствующим нейромедиаторным препаратом.
Основными вариантами нейромедиаторных нарушений, выделенными авторами данной статьи ранее в ходе специального исследования посттравматических бессознательных состояний, являются синдромы холинергической недостаточности (СХН), глутаматергической недостаточности (СГН) и избыточности (СГИ), дофаминергической недостаточности (СДН) и избыточности (СДИ) [21, 22], отличающиеся друг от друга совокупностью клинических признаков. Так, для СХН характерны мышечная гипотония с нормальными или низкими сухожильными рефлексами и патологическими рефлексами, гипотония жевательных мышц, двусторонний мидриаз со снижением фотореакций, тахикардия, гипертермия, сухость кожных покровов, гипотония желудочно-кишечного тракта; для СГН — парез с повышением тонуса разгибателей со снижением сухожильных рефлексов, отсутствием клонусов или парез со снижением тонуса мышц конечностей с повышением сухожильных рефлексов +/– патологическими стопными знаками, а также тризм с оральными автоматизмами, псевдобульбарный синдром, парез рефлекторного взора вверх, угнетение корнеальных рефлексов, угнетение окулоцефалического рефлекса, дисконъюгированные параличи взора; для СГИ — парез с гипертонусом сгибателей и гиперрефлексией, или парез с гипертонусом разгибателей и гиперрефлексией, или гиперрефлексия, патологические знаки и нормотония, а также децеребрационная и декортикационная ригидность; для СДН — паркинсоноподобный синдром, дистонии, эмбриональная поза, сальность кожных покровов, гиперсаливация; для СДИ — гиперкинезы и дискинезии, психомоторное возбуждение.
Цель исследования — оценить, влияет ли на эффективность терапии соответствие нейромодуляторного спектра действия препарата выделенным неврологическим синдромам нейромедиаторной дисфункции при лечении пациентов с продленными и хроническими нарушениями сознания вследствие тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ).
Материал и методы
Проведено проспективное наблюдательное одноцентровое исследование 94 пациентов (68 мужчин и 26 женщин) в возрасте 32,5±13,6 года с тяжелой ЧМТ (по шкале комы Глазго ≤8 баллов) с выходом из комы в вегетативное состояние (ВС) или состояние минимального сознания минус (СМС–).
В 66 (70,4%) наблюдениях выход из нарушенного сознания произошел самопроизвольно, без добавления к базовой и симптоматической терапии каких-либо нейромодуляторных препаратов. У остальных 28 (29,6%) пациентов длительность бессознательного состояния на момент включения в исследование составила более 2 нед (от 15 до 457 сут), что соответствовало продленному [23] или хроническому [24] нарушению сознания. Именно пациентам этой группы в рутинном порядке назначались те или иные нейромодуляторные препараты, показанные и разрешенные в России для использования в лечении пациентов с тяжелыми повреждениями мозга. Использовались четыре группы препаратов: 1) холинергические — ипидакрин или холина альфосцерат; 2) дофаминергические — L-допа + карбидопа; 3) антиглутаматергические — амантадина сульфат; 4) ГАМКергические — гидрохлорид аминофенилмасляной кислоты или кальция гопантенат.
Эффективными считались курсы терапии, на фоне которых появлялись новые существенные проявления сознания — фиксация взора и/или эмоциональные реакции (что характерно для выхода из ВС в СМС–) или признаки понимания речи (характерного для СМС+ и дальнейшего восстановления психической деятельности). На заключительном этапе анализа сопоставлялась успешность двух групп назначений, в которых нейромедиаторная терапия: 1) соответствовала и 2) не соответствовала ранее выделенным клиническим синдромам нейромедиаторной дисфункции [22].
Статистическая обработка результатов проводилась в пакете Statistica 8.0, применялся непараметрический метод — критерий Фишера.
Результаты
В основной группе из 28 наблюдений, в которых потребовалось применение нейромедиаторной терапии, 7 (25%) пациентов, несмотря на проводимое лечение, остались в состоянии ХНС. У 21 (75%) пациента был отмечен выход из ХНС на последующие стадии восстановления психической деятельности. Средняя длительность нарушенного сознания в этой группе составила 46,7±19,6 сут, что было существенно выше, чем в группе из 66 пациентов, которым не потребовалась нейромедиаторная терапия (в среднем 12±7,6 сут). Это обусловлено тем, что самостоятельное восстановление сознания, не потребовавшее нейромедиаторной терапии, происходило в более ранние сроки (до 2—3 нед), а основанием для ее подключения была именно тенденция к затяжному течению нарушенного сознания (длительность одного из вариантов бессознательного состояния более 15 сут).
Эффективным оказалось использование различных групп нейромодуляторных препаратов (рис. 1): у 7 (25%) пациентов выход из нарушенного сознания произошел на фоне использования холинергических препаратов: ипидакрина в дозе 40—60 мг/сут, холина альфосцерата по 1000—2000 мг/сут; у 5 (18%) — на фоне ГАМКергических препаратов: аминофенилмасляной кислоты в дозе до 2000—2250 мг/сут, гопантената кальция в дозе до 500—750 мг/сут. У 4 (14%) пациентов нарушение сознания регрессировало на фоне применения дофаминергического препарата L-допа + карбидопа в дозе до 750 мг, и еще у 4 (14%) — на фоне использования блокатора глутаматных рецепторов с сопутствующим дофаминергическим эффектом: амантадина сульфата в дозе 100—400 мг/сут. У 1 (4%) пациента восстановление сознания отмечалось на фоне применения комбинации холинергического препарата (холина альфосцерата по 1000 мг) и блокатора глутаматных рецепторов (амантадина сульфата по 100 мг/сут).
Рис. 1. Распределение 28 пациентов с нарушенным сознанием в зависимости от эффективности (появления признаков выхода из нарушенного сознания) и вида успешной нейромедиаторной терапии.
Сравнительная характеристика групп пациентов, выделенных на основе эффективности использования различной нейромодуляторной терапии, приведена в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика групп пациентов, восстановивших сознание на фоне различных видов нейромодуляторной терапии
| Фактор | Виды терапии | |||
| холиномиметическая (n=7) | дофаминомиметическая (n=4) | антиглутаматная (n=4) | ГАМКмиметическая (n=5) | |
| Возраст, годы, M±SD | 34,7±17,8 | 22,2±4,7 | 26,2±11,5 | 43±16,6 |
| Мужчин, % | 100 | 25 | 25 | 20 |
| Женщин, % | 0 | 75 | 75 | 80 |
| Длительность нарушенного сознания, сут, M±SD | 20,3±6,1 | 104,2±43,2 | 32±12,8 | 30,4±16,6 |
| Минимальное значение ШКГ, балы, M±SD | 5,6±1,7 | 4,0±0 | 4,5±0,6 | 5,2±0,8 |
Примечание. ШКГ — шкала комы Глазго; ГАМК — гамма-аминомасляная кислота.
Как видно из табл. 1, наименьшая длительность нарушенного сознания отмечена в группе, в которой эффективным была холиномиметическая терапия, наибольшая — в группе, в которой выход из нарушенного сознания произошел при подключении дофаминергических препаратов.
Необходимо отметить, что среди 21 пациента с выходом из нарушенного сознания были 12, которым нейромодуляторная терапия подобрана не сразу (эффективным курсам предшествовали 12 неэффективных), и 3, у которых были эффективными 2 курса: во время первого произошел переход из вегетативного состояния в СМС–, во время второго — из СМС– в СМС+ и далее — на последующие стадии восстановления психической деятельности. В анализ включены и 12 неэффективных курсов нейромедиаторной терапии, проведенной 7 пациентам, которые остались в состоянии нарушенного сознания. Таким образом, в окончательный анализ включены 24 эффективных и 24 неэффективных курса нейромедиаторной терапии.
При 19 курсах эффективность нейромодуляторной терапии соответствовала клиническому синдрому (холиномиметики использовались при СХН, блокаторы глутаматных рецепторов или ГАМКергические средства — при СГИ и дофаминомиметики — при СДН), а при 29 курсах — не соответствовала, была ненаправленной, не соответствующей синдрому нейромедиаторной дисфункции (табл. 2).
Таблица 2. Эффективность направленной и ненаправленной нейромодуляторной терапии при различных синдромах нейромедиаторной дисфункции
| Синдром | Терапия | Nэф/Nнеэф | Эффективность, % |
| Направленная терапия, в т.ч. при | Все группы препаратов в соответствии с синдромом | 14/5 | 74 |
| СХН | Холиномиметики (ипидакрин, холина альфосцерат) | 4/1 | 80 |
| СГИ | Блокаторы глутамата (амантадина сульфат) или ГАМКергические средства (аминофенилмасляная кислота, кальция гопантенат) | 6/3 | 66,7 |
| СДН | Дофаминомиметики (леводопа + карбидопа) | 4/1 | 80 |
| Ненаправленная терапия при всех синдромах, в т.ч. при | Все группы препаратов без соответствия синдрому нейромедиаторной дисфункции | 10/19 | 34 |
| СГН | 2/4 | 33 | |
| В целом | Все курсы терапии | 24/24 | 50 |
Примечание. Nэф/Nнеэф — соотношение эффективных и неэффективных курсов; СХН — синдром холинергической недостаточности; СГИ — синдром глутаматергической избыточности; СДН — синдром дофаминергической недостаточности; СГН — синдром глутаматергической недостаточности.
Необходимо отметить, что лечение пациентов с СГН было отнесено к ненаправленной нейромедиаторной терапии, что обусловлено отсутствием среди имевшихся в распоряжении авторов препаратов, повышающих глутаматергическую трансмиссию (например, глутаминовой кислоты). При этом синдроме эффективность терапии была невысокой (2 из 6, 33,3%), причем эффективными оказывались главным образом холинергические (но реже, чем при СХН) и дофаминергические (при наличии сопутствующих признаков СДН) препараты.
В целом эффективность направленной нейромедиаторной терапии оказалась на 40% более высокой, чем ненаправленной (p=0,02) (рис. 2).
Рис. 2. Эффективность 29 курсов ненаправленной и 19 курсов направленной нейромедиаторной терапии у 28 пациентов с продленным посттравматическим нарушением сознания.
Темная часть столбиков — доля эффективных назначений; светлая — неэффективных.
Обсуждение
Одним из механизмов снижения уровня сознания являются нарушения функций нейромедиаторных систем, которые отмечаются уже через несколько часов после травмы и могут сохраняться в течение недель и даже месяцев. Именно они представляют собой тот вид нарушений, который может быть скомпенсирован при помощи нейромодуляторной фармакотерапии [20]. Сложность и многофакторность проблемы восстановления сознания не позволяют провести достаточное количество мультицентровых РКИ и сформулировать на их основе четкие рекомендации по использованию специфичных нейромодуляторных препаратов для каждого этапа восстановления сознания.
Следует отметить, что исследований по индивидуальному, персонализированному подходу к подбору фармакологической терапии у пациентов с ХНС ранее не проводилось, поскольку отсутствовали критерии индивидуализации. Нами в качестве таких критериев были предложены клинические синдромы нейромедиаторной дисфункции мозга. До проведения РКИ подбор нейромодуляторных препаратов может осуществляться на основе указанных синдромов в качестве опции.
Так, по полученным в настоящем исследовании данным, предпочтительными при синдроме холинергической недостаточности являются препараты с холиномиметической активностью (ипидакрин, холина альфосцерат, цитиколин). При синдроме глутаматергической избыточности — блокаторы рецепторов глутамата (амантадина сульфат или хлорид) или ГАМКергические средства (аминофенилмасляная кислота, кальция гопантенат). При синдроме глутаматергической недостаточности, вероятно, стоит отдавать предпочтение препаратам, направленным на повышение глутаматергической трансмиссии. Однако глутаминовая кислота плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, а предлагаемый в качестве активатора глутаматергической системы препарат Д-циклосерин пока изучен только при посттравматических стрессовых расстройствах [25—27].
При синдроме дофаминергической недостаточности выбор падает на препараты леводопы или агонисты дофаминовых рецепторов. Возможно также применение амантадина сульфата, поскольку он сочетает антиглутаматный эффект с дофаминомиметическим (за счет увеличения синтеза рецепторов дофамина). W. Matsuda и соавт. (2005) также установили, что эффективность лечения этим препаратом зависит от наличия сопутствующих симптомов паркинсонизма, признаков повреждения дофаминергических структур на магнитно-резонансной томограмме [28]. Точный механизм положительного влияния дофаминергических агентов на восстановление сознания остается неясным. Вероятно, он обусловлен усилением нейротрансмиссии в дофаминергических (нигростриарных, мезолимбических, мезокортикальных и таламических) путях [29]. Согласно гипотезе N. Schiff (2010), эти препараты действуют специфически на стриатум и лобную кору, что препятствует дисфункции наиболее уязвимых при травме передних отделов мозга [30].
В большинстве публикаций, касающихся оценки эффективности того или иного препарата для восстановления сознания у пациентов с ХНС, не учитываются механизм повреждения мозга (травматический, гипоксический, токсический или иной), локализация структурных повреждений мозга и, самое главное, неоднородность клинических проявлений. Вероятно, это служит причиной того, что многие препараты так и не подтвердили своей эффективности в клинических исследованиях.
Существенными ограничениями настоящего исследования, мешающими рассматривать его результаты как основу стандартов или официальных клинических рекомендаций, являются относительно малое количество наблюдений, отсутствие «ослепления» исследователей и сопоставления эффектов использованных препаратов с плацебо.
Заключение
Специфическая нейромодуляторная терапия может быть использована в качестве опции у пациентов с посттравматическими нарушениями сознания длительностью более 2 нед, если в их состоянии не обнаруживаются признаки спонтанного восстановления сознания. Значимого повышения эффективности нейромедиаторной терапии можно добиться, если осуществить ее индивидуальный подбор в соответствии с клиническим синдромом. Данный подход вошел в современные клинические рекомендации по хроническим нарушениям сознания Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» [31], однако другими профессиональными сообществами пока не принят.
Для повышения убедительности сформулированных опций необходимо масштабное мультицентровое РКИ, в котором была бы сопоставлена эффективность терапии в следующих группах: 1) соответствие свойств назначаемых препаратов выявляемым у пациентов клиническим синдромам нейромедиаторной дисфункции; 2) без такого соответствия и 3) с применением плацебо.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Александрова Е.В., Зайцев О.С., Потапов А.А.
Сбор и обработка материала — Александрова Е.В.
Статистический анализ данных — Александрова Е.В.
Написание текста — Александрова Е.В.
Редактирование — Зайцев О.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Прекрасная работа, посвященная актуальному, но, увы, обычно не выходящему за рамки намерений и умозрительных деклараций персонифицированному подходу по лечению пациентов.
Вместо голословных рассуждений о пользе геномики, протеомики, метоболомики и прочих «омик» авторы предложили реальную альтернативу безликим рандомизированным клиническим испытаниям, заведшим тему персонификации и индивидуализации лечения в методологический тупик. Особенно ярко этот тупик виден в области терапии длительных бессознательных состояний с полиморфной клинической картиной и этиопатогенетической основой, делающих использование методов доказательной медицины в их рафинированном виде бессмысленным, о чем свидетельствует практически полное отсутствие международных и российских рекомендаций по лечению таких больных.
В основу предлагаемых лечебных методов положен классический эвристический подход с последующей клинической оценкой эффективности. Назначение лекарственных препаратов по авторской методике происходит дифференцированно в зависимости от исходной неврологической симптоматики и непрерывной клинической оценки эффективности (или неэффективности).
Приветствую данное направление и считаю публикацию данной работы крайне важной.
С.В. Царенко (Москва)