Шизофрения является одним из наиболее тяжелых психических расстройств, характеризующихся хроническим рецидивирующим течением и выраженной инвалидизацией значительной части больных, при этом прогресс фармакологических и психосоциальных методов лечения вселяет лишь умеренный оптимизм относительно возможности радикальных влияний на тяжесть и длительность симптоматики [1, 2]. Снижение выраженности психопатологических проявлений шизофрении способствует функциональному восстановлению, однако в ряде исследований было выявлено, что у пациентов в стадии ремиссии все еще высок риск суицидального поведения [3—5]. Распространенность суицидальных попыток у больных шизофренией составляет от 15 до 50% [4, 5], что в 10—30 раз выше, чем в общей популяции, а суициды остаются одной из ведущих причин преждевременной смертности у этой категории пациентов [3, 5]. При этом причины суицидального поведения складываются из множества групп факторов, лежащих в биологической, психологической и социальных плоскостях. Например, в ряде исследований в качестве прогностических факторов самоубийств у лиц с шизофренией выделены импульсивность, агрессивность, генетическая отягощенность, злоупотребление психоактивными веществами и др. [6—8].
Поиск объективных нейрофизиологических показателей, связанных с суицидальным поведением, может представлять важный шаг в нахождении маркеров суицидального поведения пациентов с шизофренией. Необходимо отметить, что выявленные на сегодняшний день с помощью методов нейровизуализации нейробиологические маркеры суицидального риска, как правило, сходны с теми, которые наблюдаются при шизофрении в целом [9, 10]. Данные об электроэнцефалографических (ЭЭГ) маркерах суицидального поведения у больных шизофренией малочисленны и неспецифичны.
Так, сообщалось о количественных изменениях ЭЭГ в состоянии покоя при шизофрении на разных стадиях заболевания, и некоторые из них были связаны с суицидальным риском [11—13]. В одной из этих работ было показано, что больные с суицидальным риском чаще имеют признаки пароксизмальной активности на ЭЭГ [12], хотя другим авторам не удалось подтвердить эти данные [13]. В некоторых исследованиях показана корреляция между суицидальным риском и характеристиками вызванных потенциалов у больных шизофренией [14, 15]. В частности, высокий суицидальный риск был связан со снижением амплитуды волны P300. Тем не менее ни один из этих параметров ЭЭГ не был реализован в клинической практике, вероятно, из-за различий в методологии исследований (размер выборки, длительность заболевания и дизайны исследований) и малого количества публикаций, посвященных связям между суицидальными попытками и множественными параметрами ЭЭГ.
Таким образом, приведенные выше данные ставят проблему поиска объективных нейрофизиологических коррелятов суицидального риска больных шизофренией в ряд наиболее важных задач современной фундаментальной медицины.
Цель исследования — установление ЭЭГ-различий у больных шизофренией с суицидальными попытками и без таковых в анамнезе. Цель сформулирована исходя из гипотезы наличия указанных различий как одного из маркеров суицидального поведения пациентов с шизофренией.
Материал и методы
Исследование проведено согласно протоколу, который был одобрен локальным Этическим комитетом при НИИ психического здоровья Томского НИМЦ (протокол №157 от 18.11.22). Все пациенты дали письменное информированное согласие на свое участие в исследовании.
Обследованы 87 больных (50 мужчин и 37 женщин) параноидной шизофренией (F20.0 по МКБ-10), проходивших стационарное лечение на базе клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Возраст пациентов на момент включения в исследование составил 34 [30; 41] года, а длительность заболевания — 11 [4; 17] лет. Все пациенты на момент включения в исследование получали базисную терапию препаратами из группы атипичных антипсихотиков второго поколения, исключая клозапин, в терапевтических дозировках, одобренных Минздравом России (в хлорпромазиновом эквиваленте CPZeq 400 [200; 600] мг/сут), длительность терапии составила 4 [1; 8] года.
Критерии включения: возраст больных 18—55 лет, верифицированный диагноз параноидной шизофрении по критериям МКБ-10 (F20.0), согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии невключения: другие подтипы шизофрении, наличие зависимости от психоактивных веществ за исключением табака, прием клозапина как основной терапии, умственная отсталость или деменция, наличие отягощенного неврологического анамнеза (травмы головного мозга, инсульт), отказ от участия в исследовании.
На всех пациентов составлялись подробные регистрационные карты, включающие общую информацию, социально-демографические характеристики, историю суицидального поведения, а также психометрические инструменты. Суицидальные попытки верифицировались психиатром на основе клинического интервьюирования (всем испытуемым задавался вопрос: «совершали ли вы когда-либо попытки самоубийства в какой-либо момент своей жизни?»), анализа историй болезни и подтверждения у родственников первой степени родства, если это было необходимо.
Доля обследованных лиц, у которых в анамнезе выявлены суицидальные попытки, составила 19,5% (n=17), при этом их частота у женщин и мужчин оказалась примерно одинаковой — 21,6% (n=8) и 18% (n=9) (p=0,938) соответственно. Давность суицидальных попыток у пациентов составила от 2 мес до 7 лет. Таким образом, были выделены две группы: пациенты, совершившие одну суицидальную попытку и более (n=17), и больные без суицидальных попыток в анамнезе (n=70). В табл. 1 представлена сравнительная оценка групп по социально-демографическим, клиническим и терапевтическим показателям.
Таблица 1. Социально-демографические, клинические и терапевтические показатели пациентов с наличием или отсутствием суицидальных попыток в анамнезе
| Параметр | Пациенты с суицидальными попытками (n=17) | Пациенты без суицидальных попыток (n=70) |
| Возраст, годы | 31 [28; 38] | 32 [30; 41] |
| Пол, м/ж | 9/8 | 41/29 |
| Возраст начала заболевания, годы | 22 [19; 27] | 23 [20; 28] |
| Длительность заболевания, годы | 10 [4; 15] | 12 [4; 17] |
| Длительность базисной терапии, годы | 3 [1; 9] | 4 [1; 9] |
| Общая антипсихотическая нагрузка, CPZeq, мг/сут | 400 [320; 600] | 400 [200; 600] |
Примечание. Для параметра «Пол» значение представлено как n, м — мужской пол, ж — женский пол; для остальных показателей значения представлены как Me [Q1; Q3].
Таким образом, группы оказались сопоставимы между собой по перечисленным показателям (p>0,05), что позволило провести их сравнение по тяжести психопатологической симптоматики и электрофизиологическим характеристикам.
Оценка тяжести психопатологической симптоматики была выполнена с использованием шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) [16] в адаптированной русской версии — SCI-PANSS [17]. На основе пятифакторной модели PANSS [18] клинические проявления были разделены на следующие факторы: 1) позитивный; 2) негативный; 3) депрессивный; 4) дезорганизованный (когнитивный); 5) фактор возбуждения. Выбор данной модели обусловлен возможностью выявления вклада дополнительных факторов, связанных с суицидальным поведением.
Проведение ЭЭГ осуществлялось в электрически экранированной комнате с приглушенным светом. Пациенты во время исследования находились в состоянии спокойного расслабленного бодрствования в положении сидя. ЭЭГ записывали с помощью энцефалографа NEUROFAX EEG-1200K («Nihon Kohden», Япония) по международной системе 10—20%, монополярно в 16 стандартных отведениях: лобные (Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8), центральные (C3, C4), париетальные (P3, P4), затылочные (O1, O2), височные (T3, T4, T5, T6), с частотой дискретизации 1 кГц, Fz в качестве электрода заземления и референтными электродами на мочках ушей. ЭЭГ регистрировалась во время бодрствования с закрытыми глазами (фоновая проба), с открытыми глазами (проба на реакцию активации), во время 3-минутной гипервентиляции и ритмической фотостимуляции у всех пациентов. ЭЭГ регистрировались в первой половине дня (между 9 и 12 ч), после завтрака. Общая длительность записи ЭЭГ составляла не менее 10 мин. Все пациенты в течение записи ЭЭГ находились под наблюдением врача функциональной диагностики, и в случае выявления признаков засыпания или ЭЭГ-признаков сонливости запись прекращалась. Клинический анализ ЭЭГ осуществлялся двумя опытными сертифицированными врачами-нейрофизиологами независимо друг от друга. В случае разногласий в интерпретации данных ЭЭГ подвергались повторной оценке и обсуждению для достижения консенсуса. Дополнительно проводился количественный анализ ЭЭГ. Проводили спектральный анализ (фоновой пробы и пробы на реакцию активации) с помощью пакета программы NEUROFAX. Рассчитывались значения абсолютной спектральной мощности (мкВ2) для тета- (4—7,9 Гц), альфа- (8—13,9 Гц) и бета- (14—40 Гц) ритмов, а также выраженность реакции активации (эффект Бергера) на 10 с интервале по формуле: Ra=(Рзг–Рог)/Рзг·100%, где Ra — выраженность реакции активации (%); Рзг и Рог — абсолютная спектральная мощность альфа-ритма ЭЭГ в затылочных отведениях при закрытых (ЗГ) и открытых (ОГ) глазах (мкВ2).
Статистический анализ осуществлялся в программе Statistica 12 for Windows. Для проверки согласия данных с законом нормального распределения был применен тест Шапиро—Уилка. Полученные данные не подчинялись закону нормального распределения. Оценка межгрупповых различий по количественным переменным осуществлялась с помощью критерия Манна—Уитни. Для сопоставления частот использовался критерий χ2. Многомерный регрессионный анализ использовался для выявления факторов риска суицидальных попыток у больных параноидной шизофренией. Пороговый уровень статистической значимости p был принят равным 0,05.
Результаты
Сравнение групп по тяжести психопатологической симптоматики показало статистически значимые различия только по значениям депрессивного фактора PANSS (p=0,016) (табл. 2).
Таблица 2. Показатели PANSS (Me [Q1; Q3]) у пациентов с наличием или отсутствием суицидальных попыток в анамнезе
| Фактор PANSS (балл) | Пациенты с суицидальными попытками (n=17) | Пациенты без суицидальных попыток (n=70) |
| Позитивный | 12 [10; 13] | 11 [8; 14] |
| Негативный | 21 [20; 22] | 20 [17; 23] |
| Депрессивный | 10 [8; 11] * | 8 [7; 10] |
| Когнитивный | 10 [9; 11] | 10 [9; 12] |
| Возбуждение | 12 [8; 13] | 12 [8; 13] |
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — p<0,05.
На основании проведенного клинического анализа изменений ЭЭГ обнаружены следующие закономерности: на 5 (29,4%) ЭЭГ больных с суицидальными попытками доминировала нормальная ритмическая альфа-активность и на 25 (35,7%) — в группе пациентов без суицидальных попыток (p=0,939); замедление фоновой ЭЭГ (регистрация тета-волн с/без дельта-вспышками) отмечалось у 11 (64,7%) больных с суицидальными попытками, у 37 (52,9%) — без суицидальных попыток (p=0,809); пароксизмальная активность была выявлена у 3 (17,7%) суицидентов и 12 (17,1%) больных без суицидальных попыток (p=0,999).
В целом данные клинического анализа ЭЭГ указывают на отсутствие существенных различий между группами больных параноидной шизофренией с наличием или отсутствием суицидальных попыток в анамнезе (p>0,05).
По данным спектрального анализа ЭЭГ (фоновой пробы и пробы на реакцию активации) были получены статистически значимые различия между группами пациентов только в отношении спектральной мощности бета-ритма в центральных (p=0,048) и затылочных (p=0,021) отведениях при закрытых глазах (табл. 3).
Таблица 3. Данные спектрального анализа ЭЭГ в группах пациентов с наличием или отсутствием суицидальных попыток в анамнезе, Me [Q1; Q3]
| Значения спектральной мощности в отведениях, мкВ2 | Пациенты с суицидальными попытками (n=17) | Пациенты без суицидальных попыток (n=70) |
| Альфа-ритм при закрытых глазах | ||
| лобные | 6,6 [4; 8,3] | 6,7 [4,1; 12,4] |
| центральные | 6,6 [3; 10,5] | 9,3 [3,6; 18] |
| теменные | 13,5 [5,1; 23,3] | 15,3 [5,7; 27,6] |
| затылочные | 36 [11,2; 58,7] | 47,9 [17,8; 62,4] |
| височные | 22 [8,1; 34,9] | 18 [8,8; 37,8] |
| Бета-ритм при закрытых глазах | ||
| лобные | 4,7 [3,1; 6,2] | 4,8 [3,4; 7,1] |
| центральные | 1,9 [1,5; 4]* | 3,2 [2,1; 5,6] |
| теменные | 4 [2,7; 5,9] | 5,1 [3,4; 6,5] |
| затылочные | 8,7 [6,9; 12,3]* | 14 [8,8; 19,7] |
| височные | 8,8 [6,7; 11,4] | 9,5 [6,3; 14,3] |
| Тета-ритм при закрытых глазах | ||
| лобные | 5,1 [3,5; 8,7] | 6,2 [4,3; 9,2] |
| центральные | 2,8 [1,7; 6] | 3,6 [2,1; 5,9] |
| теменные | 4 [2; 6,6] | 4 [2,6; 7,7] |
| затылочные | 9,7 [4,6; 15] | 12,2 [7,3; 22,1] |
| височные | 7,3 [5,1; 12,4] | 8,6 [5,6; 15,7] |
| Альфа-ритм при открытых глазах | ||
| лобные | 2,8 [1,8; 4,3] | 2,2 [1,9; 4,4] |
| центральные | 3,1 [2,7; 5,9] | 2,4 [2,1; 5,4] |
| теменные | 5,4 [4; 8,7] | 3,3 [3; 7,8] |
| затылочные | 10,1 [5,4; 11,7] | 7,3 [4; 10,8] |
| височные | 7,1 [4,4; 8,3] | 4,4 [4; 8,1] |
| Бета-ритм при открытых глазах | ||
| лобные | 3,8 [3; 5,5] | 3,9 [3,1; 5,7] |
| центральные | 2,2 [1,7; 6,1] | 2,8 [2,1; 6,9] |
| теменные | 4,8 [2,8; 5,7] | 5,5 [2,9; 6] |
| затылочные | 8,7 [5,5; 12,1] | 11,6 [5,1; 12,9] |
| височные | 9,4 [4; 8,3] | 8,9 [4,8; 9,7] |
| Тета-ритм при открытых глазах | ||
| лобные | 5,4 [3,7; 7,4] | 6,1 [3,8; 8,1] |
| центральные | 2,4 [2,1; 4,7] | 3,3 [2; 5,1] |
| теменные | 4,4 [3,6; 7,2] | 4,2 [3,9; 6,7] |
| затылочные | 10,4 [5,7; 12] | 11,7 [5,5; 12,8] |
| височные | 8,4 [6,6; 9,6] | 8,6 [6,2; 9,8] |
Выраженность эффекта Бергера (реакции активации) в группах пациентов представлена на рисунке.
Диаграммы размаха показателей реакции активации в группах пациентов с наличием или отсутствием суицидальных попыток в анамнезе.
СП — суицидальные попытки, квадрат в центре — медиана (Me), блок — межквартильный размах (Q1; Q3), размах показателей — минимальные и максимальные значения в выборке.
Степень депрессии альфа-ритма в затылочных отведениях была статистически значимо ниже в группе больных параноидной шизофренией с суицидальными попытками в анамнезе (p=0,016).
С целью изучения коррелятов суицидальных попыток у больных параноидной шизофренией использовалась модель множественной линейной регрессии, принимая суицидальные попытки в качестве зависимой переменной, а в качестве независимых переменных были взяты показатели, которые различались между группами больных: депрессивный фактор PANSS, показатели спектральной мощности бета-ритма в центральных и затылочных отведениях ЭЭГ при закрытых глазах, а также выраженность реакции активации (эффект Бергера) (табл. 4).
Таблица 4. Данные регрессионного анализа
| Показатель | β | t | p | Прогностическая значимость (есть/нет) |
| Константа | 0,355 | 1,431 | 0,156 | — |
| Депрессивный фактор по шкале PANSS | 0,044 | 2,784 | 0,016 | Есть |
| Спектральная мощность бета-ритма в центральных отведениях ЭЭГ | –0,007 | –0,542 | 0,588 | Нет |
| Спектральная мощность бета-ритма в затылочных отведениях ЭЭГ | –0,005 | –0,371 | 0,711 | Нет |
| Степень выраженности реакции активации ЭЭГ | –0,004 | –2,035 | 0,045 | Есть |
Полученная модель оказалась статистически значимой (F (4,72)=4,106, p=0,004; R2 adjusted=0,386) за счет двух предикторов: депрессивного фактора по шкале PANSS, а также степени выраженности реакции активации. Показатели спектральной мощности бета-ритма в центральных и затылочных отведениях ЭЭГ при закрытых глазах не оказывали значимого влияния на суицидальные попытки в исследуемой группе больных параноидной шизофренией.
Обсуждение
В представленном исследовании нами оценено несколько переменных ЭЭГ, чтобы выявить закономерности изменений нейрофизиологических параметров активности головного мозга у больных параноидной шизофренией в зависимости от наличия или отсутствия суицидальных попыток в анамнезе. Используя данный подход, мы также попытались выявить связи изменений ЭЭГ с суицидальной активностью больных параноидной шизофренией.
Полученные результаты не подтвердили данные более ранних исследований о том, что больные с суицидальным риском чаще имеют признаки пароксизмальной активности на ЭЭГ [12]. Больные параноидной шизофренией с суицидальными попытками в анамнезе и без не различались по частоте пароксизмальных паттернов и представленности медленноволновой активности на ЭЭГ, что не противоречит выводам других авторов [13]. Таким образом, для поиска нейрофизиологических коррелятов суицидального риска требовался более углубленный (количественный) анализ ЭЭГ (кЭЭГ).
С этой целью были рассчитаны показатели спектральной мощности ЭЭГ-ритмов. При сравнительном анализе мощности ЭЭГ в разных частотных диапазонах нам удалось выявить значимые различия между группами пациентов только по бета-ритму в центральных и затылочных проекциях корковых зон. Они выражались в снижении активности в центральных и затылочных корковых зонах в группе больных параноидной шизофренией с суицидальными попытками в анамнезе. Данный результат не выглядит случайным. Согласно теории А.Р. Лурии о трех функциональных блоках мозга [19], затылочные и центральные корковые зоны входят, соответственно, во 2-й (прием, переработка, хранение экстероцептивной информации) и 3-й (программирование, регуляция и контроль) блоки, нарушение функционирования которых приводит к ухудшению процессов приема и обработки зрительной информации, а также моторных навыков. В свою очередь уменьшение корковых ресурсов лежит в основе когнитивной теории суицидогенеза A. Beck [20], рассматривающего развитие суицидального риска в рамках безысходности и отсутствия конструктивных способов совладания со стрессом.
Также нам удалось связать суицидальное поведение больных параноидной шизофренией со степенью выраженности их реакции активации (эффект Бергера). В целом реакция активации редко попадает в фокус внимания нейрофизиологических исследований. В литературе существуют отдельные указания на связь ее выраженности с текущим уровнем когнитивной нагрузки, качеством когнитивных функций испытуемого и его адаптационными возможностями [21, 22]. Указаний на более тонкие связи с эмоциональными, мотивационными или личностными характеристиками нам обнаружить не удалось. В основе эффекта Бергера лежит перестройка мозговых волн: когда испытуемые открывают глаза, амплитуда колебаний ЭЭГ в альфа-диапазоне значительно уменьшается, что связано с десинхронизацией активности в нейронах мозга [22, 23]. Предполагается, что в случае дефицита мозговой активности будет снижаться и выраженность процесса десинхронизации.
Данные регрессионного анализа показали, что значимыми коррелятами суицидальных попыток больных параноидной шизофренией являются депрессивный фактор PANSS и дефицит реакции активации на ЭЭГ. В отношении связи суицидальной активности и степени выраженности депрессии при шизофрении полученные данные еще раз подтвердили выводы ряда авторов [24—26], тогда как выявленные связи между суицидальными попытками и эффектом Бергера у больных шизофренией нигде ранее в литературе не встречались.
Заключение
Таким образом, полученные результаты дополняют предыдущие исследования о связи между суицидальными попытками, клиническими симптомами и нейрофизиологическими особенностями функционирования головного мозга больных параноидной шизофренией. Наличие клинически выраженной депрессии в сочетании с дефицитом реакции активации на ЭЭГ у пациентов с шизофренией как показателей, связанных с суицидальным поведением, должно стать предметом исследования при первом эпизоде расстройства относительно риска совершения попыток самоубийства для подтверждения или опровержения полученных в этом исследовании результатов.
Исследование проведено в рамках выполнения гос. задания №075-01392-23-00 «Персонализированная диагностика и терапия больных полиморбидными расстройствами шизофренического и аффективного спектра», регистрационный номер 123041900006-4.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.