В настоящее время одним из наиболее быстро развивающихся направлений нейронаук стал поиск биологических маркеров психических заболеваний. Примерами этому могут служить исследования в рамках проекта Research Domain Criteria (RDoC) Национального института здоровья США (NIH) [1] и недавнее основание нового научного журнала «Биомаркеры в нейропсихиатрии» (Biomarkers in Neuropsychiatry) [2].

Рабочая группа по определению биомаркеров NIH описывает биомаркер как «объективно измеряемый показатель нормальных или патогенных биологических процессов либо фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство» [3].

Биомаркеры могут быть использованы для определения наличия заболевания (т.е. диагностики), для выявления его патофизиологических механизмов, для прогноза исхода, а также для оценки эффективности или безопасности лечения. Некоторые авторы считают биомаркеры более достоверными и надежными показателями по сравнению с субъективно оцениваемыми клиническими признаками и симптомами [2].

В ходе интенсивных клинико-биологических исследований психических расстройств описано большое количество биомаркеров, обладающих достаточными для клинического применения чувствительностью, специфичностью, точностью прогноза и воспроизводимостью. Подтвержденные биомаркеры могут обеспечить биологически обоснованный подход к уточнению диагностики, определению стадии, выбору лечения и прогнозу исхода психического расстройства в плане персонализированной медицины, «точной (precise) психиатрии» и «точной неврологии» [4, 5].

Выделяют несколько видов биомаркеров [6]: биомаркеры риска развития расстройства; скрининговые биомаркеры для возможно более раннего выявления заболевания; биомаркеры для диагностики заболевания; биомаркеры патофизиологических механизмов заболевания на клеточном или молекулярном уровнях; биомаркеры прогноза течения заболевания; биомаркеры-предикторы ответа на фармакологическое или иное терапевтическое вмешательство; биомаркеры эффективности или безопасности терапии.

Настоящий обзор литературы посвящен одному из видов биомаркеров, представляющему непосредственный интерес для клиники психиатрии, — ЭЭГ-предикторам терапевтического ответа.

Одной из высокоактуальных проблем клинической психиатрии является оптимизация лечения таких тяжелых социально значимых психических расстройств, как депрессия и шизофрения. Это связано с их широким (особенно депрессивных расстройств) распространением и хроническим течением, обычно включающим множественные рецидивы, серьезные нарушения когнитивных функций (памяти, внимания, восприятия, мышления, принятия решений) и поведения пациентов, с высоким риском суицидальных попыток (8—30%) и завершенных суицидов (2—4%) у больных депрессией, а также со значительной долей пациентов (до 30—60% при депрессии, до 30% при шизофрении), не отвечающих или дающих неудовлетворительный ответ на терапию. Все эти факторы ведут к серьезным социальным проблемам, включая снижение трудоспособности, инвалидизацию, нарушение образовательной и семейной адаптации пациентов, и к очень неблагоприятным экономическим и социально-психологическим последствиям [7].

Отсутствие достаточно надежных клинических показателей для прогнозирования терапевтического ответа [8, 9] определяют необходимость дальнейших клинико-биологических исследований, направленных на поиск возможных нейробиологических предикторов индивидуальной эффективности лечения с конечной целью оптимизации терапии этих психических расстройств.

Одним из возможных направлений оптимизации лечения является поиск объективных нейробиологических параметров (биомаркеров), которые, будучи зарегистрированы еще до начала терапии, были бы информативны в отношении прогноза терапевтического ответа на стандартную синдромально обусловленную терапию [9]. Это помогло бы заблаговременно (не дожидаясь результатов длительного курса лечения, обычно занимающего до 6—12 нед) выявить предполагаемых нонреспондеров и скорректировать в отношении этих пациентов индивидуальную терапевтическую стратегию.

Для практического клинического применения «идеальный предиктор» эффекта терапии должен регистрироваться у большинства или у всех пациентов уже до начала или в самом начале (в течение первой недели) фармакотерапии и иметь высокие (близкие к 100%) значения чувствительности, специфичности, положительного и отрицательного прогноза. Методы измерения таких предикторов должны быть относительно простыми и недорогими [10]. С учетом этих факторов очевидные преимущества имеют электроэнцефалографические (ЭЭГ) предикторы. Количественная электроэнцефалография представляет собой высокотехнологичный метод нейровизуализации функционального состояния головного мозга в норме и патологии, широко доступна в клинике психиатрии и имеет относительно низкую стоимость по сравнению с генетическими тестами [11] и нейровизуализацией [12, 13].

Согласно данным одного из метаанализов [10], подавляющее большинство исследований по поиску ЭЭГ-предикторов эффекта терапии проведено при обследовании пациентов с большим депрессивным расстройством или с депрессивной фазой биполярного аффективного расстройства. Дизайн этих исследований был одинаковым: по окончании курса терапии вся когорта пациентов («обучающая» выборка) делится на группы респондеров и нонреспондеров по общепринятому критерию. Респондерами считаются больные, у которых число баллов клинических оценочных шкал (шкалы Hamilton для депрессии — HDRS, шкалы депрессии Montgomery-Asberg — MADRS или опросника самооценки депрессии Beck — BDI) после курса лечения снижается на 50% и более. Затем определяются количественные параметры ЭЭГ, зарегистрированной до начала лечения, значения которых, усредненные по группам респондеров и нонреспондеров, статистически достоверно различаются. Эти параметры ЭЭГ рассматриваются в качестве кандидатов на роль предикторов терапевтического ответа. Их прогностические возможности (включая чувствительность, специфичность и общую точность прогноза) проверяются на «тестирующей» выборке больных с тем же диагнозом и исходной тяжестью расстройства, не вошедших в «обучающую» выборку.

Уже самые ранние (опубликованные в конце прошлого века) исследования связи ЭЭГ с результатами терапии выявили потенциальную информативность параметров количественной ЭЭГ как предикторов терапевтического ответа (в виде различения респондеров и нонреспондеров) при лечении трициклическими антидепрессантами (ТЦА).

Первоначально внимание исследователей привлекали изменения затылочного альфа-ритма (8—13 Гц) как основного компонента ЭЭГ человека и тета-ритма (4—8 Гц), отражающего активность лимбических структур головного мозга, вовлеченных в регуляцию эмоций и патогенез депрессивных расстройств.

Прогноз терапевтического ответа на основе параметров альфа-ритма

В одной из первых работ по фармако-ЭЭГ [14] было показано, что в ходе терапии имипрамином у больных депрессией происходит снижение выраженности альфа-ритма (альфа-индекса), причем его снижение уже через полтора часа после приема первой средней дозы препарата (50 мг) является показателем прогноза высокой эффективности курсового (9-недельного) лечения. Сходные данные были позже получены в работах других авторов. При анализе 4-недельного лечения депрессии препаратами группы ТЦА было показано, что у респондеров (у 20 из 40 пациентов) спектральная мощность альфа-ритма фоновой ЭЭГ к 4-й неделе лечения также уменьшалась относительно исходного уровня [15]. G. Ulrich и соавт. [16] при сравнении эффектов ТЦА с разными механизмами действия (кломипрамин и мапролитин) у 43 пациентов с депрессией установили, что с терапевтическим ответом через три недели терапии также связаны ранние (после первой дозы ТЦА) изменения в альфа-диапазоне ЭЭГ. Аналогичное снижение относительной спектральной мощности альфа-ритма у 18 респондеров после двух недель терапии было отмечено и в ходе лечения 44 больных эсциталопрамом A. Baskaran и соавт. [17]. По данным A. Kandilarova и соавт. [18] комбинированный показатель, включающий всего два значения спектральной мощности альфа-ритма (в ЭЭГ-отведениях Р3 до начала терапии и в С4 после 1-й недели лечения), оказался способным с точностью 80% (чувствительность — 84,6%, специфичность — 71,4%) предсказать терапевтический ответ у 25 пациентов, лечившихся разными антидепрессантами.

Во всех этих исследованиях для прогноза терапевтического ответа на курсовое лечение требовалась по меньшей мере двукратная запись ЭЭГ.

В ряде других работ, где анализировалась только однократная запись ЭЭГ до начала курса терапии, пациенты, ответившие на лечение имипрамином [19], пароксетином [20] и флуоксетином [20, 21], тоже имели исходно бóльшую спектральную мощность альфа-ритма, чем нонреспондеры. Чувствительность этого ЭЭГ-показателя составила 72,7%, а специфичность — 57,5% [21]. Еще более точный прогноз был получен в исследовании W. Jernajczyk и соавт. [22] при использовании в качестве ЭЭГ-предиктора значений нормализованной вейвлет-мощности (wavelet power) затылочного альфа-ритма, которая в группе из 17 пациентов с биполярной депрессией у 10 респондеров оказалась существенно выше (на 84%), чем у 7 нонреспондеров, причем чувствительность метода составила 90%, а специфичность — 100%.

Прогностическое значение проявила и межполушарная асимметрия спектральной мощности альфа-ритма. В работах [17, 20, 21, 23] фокус альфа-ритма у респондеров был локализован в левом полушарии, а у нонреспондеров — в правом, причем этот феномен был в большей степени выражен у женщин, чем у мужчин [20]. Чувствительность показателя альфа-асимметрии составила 63,6%, а специфичность — 71,4% [21].

Прогноз терапевтического ответа на основе параметров тета-ритма

Наличие и изменения параметров тета-ритма ЭЭГ (4—8 Гц), регистрируемого в лобных ЭЭГ-отведениях, предположительно, отражают активность переднего отдела поясной извилины, участвующего в регуляции эмоций и в патогенезе аффективных расстройств. Такая интерпретация основана как на исследованиях электрической активности головного мозга лабораторных животных [24], так и на корреляциях между ЭЭГ-активностью на поверхности скальпа в проекции префронтальной коры и глубинной биоэлектрической активностью переднего отдела поясной извилины, регистрируемой методом магнитоэнцефалографии (МЭГ) [25—29]. Эта же область головного мозга, по данным нейровизуализации [12, 13], связана с прогнозом терапевтического ответа у больных депрессией.

Было установлено, что показатели тета-активности связаны с эффектами лечения депрессии различными антидепрессантами [19, 28—31] и методом электросудорожной терапии (ЭСТ) [27], хотя и по-разному в разных исследованиях. Так, в работе V. Knott и соавт. [19] в группе пациентов, получавших имипрамин в течение четырех недель, исходная абсолютная спектральная мощность тета-активности (независимо от ЭЭГ-отведения) у 13 респондеров была ниже, чем у 16 нонреспондеров. В исследовании же D. Iosifescu и соавт. [28] у 82 амбулаторных больных, лечившихся разными антидепрессантами класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), измерялась относительная спектральная мощность тета-ритма только в лобных отведениях. Как и в приведенной выше работе V. Knott и соавт. [19], у респондеров она оказалась ниже как до начала лечения, так и после одной недели терапии, причем чувствительность прогноза по этому параметру ЭЭГ составила 64%, специфичность — 62%. В одном из исследований [27] у 7 больных терапевтическая эффективность курса из четырех процедур ЭСТ также оказалась связана с усилением тета-активности в левой лобной области после первой процедуры ЭСТ по сравнению с исходным уровнем.

В других работах хороший терапевтический ответ у пациентов с депрессией, лечившихся разными антидепрессантами, был, напротив, достоверно связан с исходно большей абсолютной спектральной мощностью тета-активности ЭЭГ в лобных отведениях [30], а также с большей плотностью тока (current density) тета-диапазона в орбитофронтальной коре и в ростральном отделе поясной извилины, вычисленной при помощи метода ЭЭГ-томографии низкого разрешения (Low Resolution Electromagnetic Tomography — LORETA) [31].

Серия исследований посвящена анализу прогностического значения еще одного параметра префронтального тета-ритма — так называемого cordance [32]. Этот параметр (название которого, кстати, не имеет пока точного русскоязычного перевода) вычисляется по специальной формуле, включающей значения абсолютной и относительной спектральной мощности ЭЭГ в тета-диапазоне. Предиктором терапевтического ответа является не исходное значение cordance, а его снижение через неделю после начала курса терапии, так что для прогноза необходимо провести по крайней мере две регистрации ЭЭГ — до начала и в ходе терапии. В работе A. Baskaran и соавт. [17] было выявлено, что при лечении эсциталопрамом у 18 респондеров (из 44 включенных в исследование больных депрессией) значения cordance через две недели после начала курса терапии снизились, а у 26 нонреспондеров, наоборот, повысились. Чувствительность этого параметра ЭЭГ при лечении депрессии флуоксетином или венлафаксином достигает 100%, специфичность — 83%, общая точность прогноза — 88% [33, 34].

Прогноз терапевтического ответа по комбинации параметров ЭЭГ

В ряде исследований [19, 28, 32, 33] было показано, что использование в качестве потенциальных предикторов терапевтического ответа не отдельных параметров ЭЭГ, а их сочетаний позволяет повысить точность прогноза эффектов курсовой терапии.

Так, в работе W. Knott и соавт. [19] наличие ответа на 6-недельную терапию пароксетином достоверно ассоциировалось не только с исходно повышенной тета-активностю ЭЭГ, но и с более низкой активностью бета-ритма (13—30 Гц). В приводившейся выше работе D. Iosifescu и соавт. [28] был предложен «Индекс ответа на терапию антидепрессантами» (Antidepressant Treatment Response Index — ATR) включающий несколько параметров ЭЭГ, регистрируемой с помощью упрощенного монтажа всего от четырех электродов (в отведениях F7-Fpz, F8-Fpz, Fpz-A1 и Fpz-A2): суммарную относительную спектральную мощность тета- и альфа-ритмов (в полосе 3—12 Гц), спектральную мощность всего альфа-диапазона (8,5—12 Гц) и основного среднечастотного компонента альфа-ритма (9—11,5 Гц), а также значения изменений двух последних параметров от исходного уровня (до начала терапии) к концу первой недели лечения. Индекс ATR имеет значения от нуля (низкая вероятность ответа на лечение) до 100 (высокая вероятность ответа). В группе из 82 пациентов, получавших СИОЗС, индекс ATR предсказал терапевтический ответ с точностью 70% при чувствительности 82% и специфичности 54%. По данным A. Leuchter и соавт. [35], при увеличении объема выборки до 220 пациентов и анализе эффектов двух антидепрессантов — эсциталопрама и бупропиона точность прогноза по ATR повысилась до 74% и стало возможным дифференцированно прогнозировать ответ на каждый препарат.

В работе D. Baskaran и соавт. [17] у респондеров на терапию эсциталопрамом спектральная мощность альфа-ритма была выше в левом полушарии, особенно, в теменных областях, а у нон-респондеров ─ в правом. Напротив, спектральная мощность дельта-активности (0,5—4 Гц) у респондеров была выше в правом полушарии, а у нон-респондеров — в левом. Эти результаты согласуются с представлениями о полушарной специализации полушарий головного мозга в отношении регуляции положительных и отрицательных эмоций и патогенеза депрессии [36].

На группе из 34 больных большим депрессивным расстройством методами вейвлет-анализа ЭЭГ, зарегистрированной до начала терапии, с классификацией полученных данных с помощью машинного обучения было показано, что сочетание значений вейвлет-мощности дельта- и тета-частотных диапазонов ЭЭГ в лобных и височных отведениях может прогнозировать наличие терапевтического ответа на СИОЗС с точностью до 87,5% при чувствительности 95% и специфичности 80% [37].

Комбинация значений спектральной мощности тета-ритма и отношения спектральной мощности тета- и бета-ритмов в центрально-височных ЭЭГ-отведениях была успешно использована для прогноза эффекта терапии метилфенидатом детей (6—12 лет) с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью [38].

ЭЭГ-предикторы терапевтического эффекта ТМС

В связи с внедрением в практику лечения депрессии комбинированных методов, включающих транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС), появилось несколько работ, посвященных поиску ЭЭГ-предикторов терапевтического ответа на такую терапию [39]. Так, в одном из исследований [40] выраженность терапевтического ответа на ритмическую ТМС дорсолатеральной префронтальной коры левого полушария у больных с фармакорезистентной депрессией отрицательно коррелировала со значениями спектральной мощности альфа-ритма исходной ЭЭГ в теменно-височных отведениях обоих полушарий. Также оказалось, что прогностическую информативность проявляют показатели асимметрии альфа-ритма в затылочных отведениях и соотношение спектральной мощности альфа- и тета-активности в височных областях [23]. Кроме того, было установлено [41], что у больных с депрессией сосудистого генеза ЭЭГ-предиктором является повышенная спектральная мощность тета1-ритма (4—6 Гц) в проекции субгенуальной области поясной извилины коры. В работе M. Bares и соавт. [42] при комбинированной терапии, включающей ТМС, у всех 10 респондеров после первой недели лечения было отмечено снижение cordance тета-ритма (4—8 Гц).

ЭЭГ-предикторы терапевтического ответа при шизофрении

Число исследований ЭЭГ-предикторов исхода лечения при шизофрении относительно невелико по сравнению с работами по депрессии. В ряде работ в качестве возможных предикторов терапевтического ответа выявили отдельные параметры ЭЭГ: значения спектральной мощности всего альфа-диапазона (8—13 Гц) [43] или спектральной мощности только низкочастотного альфа1 поддиапазона (8—9 Гц) альфа-ритма [44]. В других исследованиях анализировали прогностические возможности широкого спектра частот ЭЭГ: так называемые «профили ЭЭГ» [45] или наборы параметров ЭЭГ, включающие значения спектральной мощности и когерентности нескольких частотных диапазонов ЭЭГ [46].

В большинстве этих работ была установлена довольно высокая точность прогноза удовлетворительного/неудовлетворительного ответа на терапию — чувствительность и специфичность методов составляли 70—80%, в некоторых исследованиях [47] они достигали 100%.

Количественный прогноз терапевтического ответа по исходным параметрам ЭЭГ

Общее ограничение всех перечисленных выше исследований состоит в том, что прогноз терапевтического ответа в терминах «респондер/нонреспондер» определяет только тот факт, что состояние пациента после курса лечения заметно улучшается, но не дает количественной оценки степени такого улучшения.

В серии недавно опубликованных исследований, выполненных в Научном центре психического здоровья [48—50], были использованы другие подходы для поиска ЭЭГ-предикторов результата лечения шизофрении и аффективных расстройств. Они направлены на количественное прогнозирование терапевтического ответа не в терминах «респондер/нонреспондер», а в значениях числа баллов по шкалам клинической оценки после курса стандартной синдромально обусловленной терапии. Для этой цели были рассчитаны коэффициенты корреляции между исходными (до начала терапии) параметрами фоновой ЭЭГ и количественными клиническими оценками, определенными у пациентов после курса лечения, на этапе становления ремиссии. Абсолютные значения спектральной мощности ЭЭГ определяли в восьми узких частотных поддиапазонах: дельта (2—4 Гц), тета1 (4—6 Гц), тета2 (6—8 Гц), альфа1 (8—9 Гц), альфа2 (9—11 Гц), альфа3 (11—13 Гц), бета1 (13—20 Гц) и бета2 (20—30 Гц). Для количественной клинической оценки состояния у пациентов с депрессией и депрессивно-бредовыми расстройствами в рамках приступообразной шизофрении использовали шкалу Hamilton (HDRS), у пациентов с маниакально-бредовыми расстройствами — шкалу Young для мании (YMRS), у пациентов с галлюцинаторно-бредовыми расстройствами — шкалу позитивных и негативных симптомов (PANSS).

У пациентов с маниакально-бредовыми расстройствами коррелятами слабого терапевтического ответа оказались повышенная спектральная мощность бета1-активности (13—20 Гц) и бета2-активности (20—30 Гц) в лобных областях и сниженная спектральная мощность медленноволновой (дельта-тета) и альфа-активности в диапазоне частот 2—13 Гц по всем отведениям. У больных шизофренией с галлюцинаторно-бредовыми расстройствами — большие значения спектральной мощности ЭЭГ-дельта (2—4 Гц) в передних (лобно-центрально-височных) областях [48]. У больных депрессией с относительно худшим результатом лечения ассоциировались исходно большие значения спектральной мощности бета1-частотного (13—20 Гц) и бета2-частотного (20—30 Гц) диапазонов ЭЭГ в височных областях и низкочастотного компонента альфа-ритма (альфа1, 8—9 Гц) по всем отведениям [49].

На основе этих данных были построены математические модели индивидуального количественного прогноза значений числа баллов по шкалам PANSS [48] или HDRS [49] после курса терапии. Модели включают не более четырех (из 80 исходных) параметров ЭЭГ и описывают до 87% дисперсии числа баллов шкалы PANSS (отдельно для суммы баллов PANSS и сумм подшкал позитивных и негативных симптомов) у больных шизофренией [48] и до 75% дисперсии суммы баллов кластера собственно депрессии шкалы HDRS у больных депрессией [49]. Отклонение прогноза от реально определенных индивидуальных клинических оценок после курса терапии составило от 3 до 25%.

Прогноз терапевтического ответа на основе клинико-нейрофизиологических баз данных

Еще одним направлением использования ЭЭГ-биомаркеров для оптимизации терапии психических расстройств является создание и использование баз данных, содержащих как ряд показателей исходной ЭЭГ (значений спектральной мощности и когерентности основных частотных компонентов ЭЭГ) у большого числа (до 2000—3000) пациентов, так и сведения об использованных для лечения препаратах, их комбинациях и дозах, а также о краткосрочных и долгосрочных (до 400 дней) результатах терапии [50—54]. Эти базы включают больных не только депрессией, но и шизофренией, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, посттравматическим стрессовым расстройством. Сравнение показатедей индивидуальной исходной ЭЭГ нового пациента с такими базами данных позволяет не только прогнозировать наличие/отсутствие терапевтического ответа, но и рекомендовать выбор препаратов [52—54]. Опыт использования такого подхода показал улучшение качества лечения до 15% по сравнению с чисто клиническим подходом [54].

Заключение

Приведенные в обзоре данные подтверждают, что характеристики ЭЭГ, зарегистрированной до начала курса терапии, отражают не только текущее функциональное состояние головного мозга пациента, но и его адаптивные ресурсы в плане возможности и величины ответа на терапию. Уже выявленные ЭЭГ-предикторы терапевтического ответа больных с разными видами психической патологии обладают достаточно высокой прогностической способностью, чувствительностью и специфичностью при определении респондеров и нонреспондеров, позволяют осуществлять количественный прогноз состояния больного после курса лечения, а также оказывать помощь врачу при выборе лекарственных препаратов для оптимальной терапии. При этом более высокая точность прогноза достигается при использовании в качестве предикторов не одиночных количественных параметров ЭЭГ, а их комплексов. Определенные сложности прогноза терапевтического ответа связаны с тем, что при психических расстройствах разной нозологической принадлежности и синдромальной структуры предикторами являются разные комплексы параметров ЭЭГ. Однако, поскольку технологии регистрации ЭЭГ широко доступны в клинике психиатрии, можно ожидать, что дальнейшее развитие методов анализа ЭЭГ с использованием машинного обучения, искусственного интеллекта, создания больших баз клинико-нейрофизиологических данных и внедрение этих подходов в клиническую практику в перспективе позволит оптимизировать персонализированную терапию тяжелых социально значимых психических заболеваний.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант РФФИ №18-01-00029а).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.