Расстройства сна могут быть выявлены при различных патологических состояниях, наблюдаемых в реальной врачебной практике. Традиционно наибольший интерес интернистов вызывают нарушения сна у пациентов с болезнями системы кровообращения и заболеваниями эндокринной системы. В настоящее время представляется актуальным изучение особенностей поражения нервной системы при новообразованиях, одним из аспектов этой проблемы является изучение расстройств сна.

Известно, что нарушение сна может быть идиопатическим, являясь преимущественной компетенцией неврологов, или связанным с эмоциональным дистрессом или нарушением гигиены сна (неорганической этиологии), что требует мультидисциплинарного подхода с участием психологов, психиатров и неврологов. В случаях, когда нарушения сна ассоциированы с нежелательными явлениями при приеме лекарственных препаратов, требуется участие клинического фармаколога. Расстройства сна могут быть выявлены в структуре психических заболеваний. В качестве возможных причин нарушений сна важно рассматривать соматические заболевания, проявляющиеся синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС), бессонницей, обусловленной болью или иными физическими страданиями.

Цель обзора — анализ данных литературы о нарушениях сна у пациентов с онкологическими заболеваниями (ОЗ).

Во многих эпидемиологических исследованиях была установлена связь между нарушениями сна и аффективными расстройствами (депрессией) при различных соматических заболеваниях, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, сахарный диабет. Изучение эпидемиологии расстройств сна и депрессии у пациентов онкологического профиля показало преобладание в этой популяции распространенности бессонницы над распространенностью депрессии [1—9] (табл. 1).

Таблица 1. Распространенность нарушений сна и депрессии при заболеваниях внутренних органов

Данные S. Patten и соавт. [1] свидетельствуют о том, что относительный риск развития депрессии у онкологических пациентов достигает 49% и превышает таковой у больных, перенесших инсульт, страдающих от сахарного диабета или болезней сердца [1]. Но, согласно метаанализам, еще большей проблемой среди больных онкологического профиля являются нарушения сна, их частота достигает 95% [2]. Для сравнения приводим данные D. Léger и соавт. [3] о распространенности проблем со сном в общих популяциях: в США — до 56%, в Западной Европе — до 31%, в Японии — до 23%.

По данным литературы, расстройства сна у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения выявляют в 53% случаев [4]. По результатам метаанализа (n=2343 пациентов), K. Johnson и D. Johnson [5] обращают внимание на значительную частоту именно СОАС у пациентов с инсультом и транзиторной ишемической атакой, составившую 72% [5].

Ряд исследователей полагают, что развитие некоторых кардиологических заболеваний непосредственно обусловлено нарушениями сна, которые могут провоцировать декомпенсацию сердечной деятельности (развитие приступов аритмии и(или) стенокардии). При артериальной гипертонии частота бессонницы — до 47%, а частота СОАС — до 40%. Среди больных ИБС доля пациентов с нарушениями сна в виде бессонницы и СОАС достигает 35%. При этом депрессия среди кардиологических больных определяется примерно в 16—40% случаев [6—8].

При сахарном диабете 2-го типа отмечаются схожие показатели наличия бессонницы и депрессии (см. табл. 1) [9].

В сравнении с приведенными выше хорошо известными данными видно, что распространенность нарушений сна при новообразованиях превышает аналогичные показатели при других соматических болезнях, следовательно, расстройства сна у онкологических пациентов являются серьезной глобальной и актуальной проблемой.

Нарушения сна являются одной из основных жалоб у онкологических пациентов на всех стадиях заболевания, этапах лечения и реабилитации. Метаанализ данных 160 исследований (n=46 279), опубликованных в период с 1998 по 2021 г., показывает, что общая распространенность нарушений сна среди онкологических больных в среднем составляет 60,7%, что подчеркивает необходимость разработки оптимальных стратегий выявления, мониторинга и коррекции нарушений сна [10].

Исследователи указывают, что одной из причин расстройств сна у онкологических пациентов может быть эмоциональный дистресс, который часто возникает на этапе диагностики и во время лечения новообразований и может сохраняться в течение длительного времени, нарушая приверженность лечению и отрицательно влияя на качество жизни и прогноз. Тревога — типичная реакция на диагноз «рак», вызванная эмоциональным дистрессом, депрессия, боль и расстройства функции внутренних органов, усугубляя взаимное влияние, могут приводить к стойким нарушениям сна. Однако проблемы со сном, являясь одной из основных жалоб у онкологических больных, нередко самими пациентами, их окружением и лечащими врачами рассматриваются как ожидаемая и временная реакция, возникающая в процессе диагностики и терапии (в отличие от боли, рвоты и других физических страданий). Все это требует дальнейшего изучения проблемы с целью коррекции тактики ведения онкологических пациентов.

Это действительно актуально, поскольку, согласно информации о глобальном бремени ОЗ с использованием оценок заболеваемости и смертности GLOBOCAN, во всем мире ожидается дальнейший рост этих показателей. Так, в 2020 г. в мире было зафиксировано 19,3 млн новых случаев ОЗ и почти 10,0 млн случаев смерти от рака. В 2022 г. — уже 20 млн новых случаев. Ожидается, что глобальное бремя рака в 2040 г. составит 28,4 млн случаев, а к 2050 г. эта цифра достигнет 35 млн [11, 12].

По данным официальной статистики, заболеваемость новообразованиями в РФ в 2021 г. составила 1012,5·10^–5, в 2022 г. — 1084,4·10^–5. По прогнозам, она будет расти.

Имеющиеся данные исследований в области сомнологии демонстрируют сложную двунаправленную связь между расстройствами сна и ОЗ. С одной стороны, расстройства сна считают независимым фактором риска развития и неблагоприятного течения некоторых форм рака. С другой — само онкологическое заболевание и его терапия могут приводить к нарушениям сна. Однако конкретные механизмы развития различных форм нарушений сна в онкологии изучены недостаточно.

Возможно, бессонница у пациентов с ОЗ в значительной степени связана с аффективными расстройствами. По данным C. Raison и A. Miller [13], среди больных ОЗ распространенность депрессии составляет от 15 до 29%, что примерно в 3—5 раз выше, чем в общей популяции. Авторы справедливо полагают, что именно расстройство сна при ОЗ может быть важным фактором снижения качества жизни, толерантности к лечению и развития депрессии [13]. Распространенность депрессии у амбулаторных пациентов с ОЗ составляет от 5 до 16%, на госпитальном этапе — от 4 до 14%, при паллиативной помощи — от 7 до 49% [14]. Однако понимание связи между нарушением сна и депрессией у онкологических больных остается ограниченным.

В настоящее время обсуждаются биологические механизмы, которые обусловливают взаимосвязь между нарушением сна, депрессией и увеличением риска развития ОЗ. Было обнаружено, что нарушение сна может вызывать или усиливать воспаление, роль которого в возникновении многих хронических болезней, включая онкологические заболевания, и депрессии общеизвестна. Эпидемиологические исследования показали, что хроническое воспаление предрасполагает к развитию многих ОЗ, например рака молочной железы, и приводит к увеличению риска летальных исходов, обусловливая 15—20% всех случаев смерти от рака во всем мире. Вероятно, клетки, участвующие в развитии воспаления, являются важным компонентом микроокружения опухоли и могут играть значимую роль в прогрессировании новообразований. Потенциальные молекулярные механизмы, которые приводят к формированию микроокружения опухоли, до конца не изучены из-за сложного взаимодействия между провоспалительными и онкогенными компонентами, такими как цитокины, хемокины, онкогены, ферменты, факторы транскрипции и иммунные клетки. Вполне вероятно, эти элементы являются важными связующими звеньями между воспалением и увеличением вероятности развития рака, а на их активацию и(или) деактивацию могут влиять как внешние (окружающая среда и образ жизни, включая гигиену сна), так и генетически детерминированные факторы. Было продемонстрировано, что интерлейкины (IL)-6 и IL-11 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) способствуют канцерогенезу, связанному с воспалением. Вполне возможно, что IL-10, хотя и является противовоспалительным цитокином, играет важную потенциально иммуносупрессивную роль в онкогенезе. Повышенный уровень хемокинов СХС связан с резистентностью к химиотерапии, что может способствовать ухудшению прогноза у пациентов с ОЗ [15].

A. Mantovani и соавт. [16] полагают, что потенциальным индуктором воспаления также может быть химиотерапия. Причем увеличение маркеров воспаления может сохраняться в течение длительного времени, при этом некоторые данные позволяют предположить, что это может быть связано с нарушением сна во время и после химиотерапевтического лечения. Цикл сон—бодрствование относится к гомеостатическим регуляторам воспалительной биологии, при которых бессонница индуцирует активацию цитокинов, необходимых для координации выработки медиаторов системного воспаления. В свою очередь считается, что провоспалительные цитокины частично способствуют возникновению депрессивных симптомов и астении при ОЗ [16].

Среди медиаторов ключевую роль в поддержании цикла сон—бодрствование имеет мелатонин. Подавление выработки мелатонина из-за воздействия искусственного ночного освещения потенциально повышает риск развития ОЗ [17]. Мелатонин оказывает плейотропное действие на иммунную систему, непосредственно связываясь с мембранными и ядерными рецепторами клеток-киллеров, лейкоцитов, моноцитов, IL-2, IL-6, IL-12, TNF-α [18]. Мелатонин обладает противоопухолевым эффектом, реализуемым путем различных механизмов, включающих антиоксидантное действие, модуляцию рецепторов мелатонина MT1 и MT2, регуляцию экспрессии рецептора эстрогена, модуляцию ферментов, участвующих в локальном синтезе эстрогенов, модуляцию клеточного цикла и индукцию апоптоза, ингибирование активности теломеразы, ингибирование ангиогенеза, инвазии и метастазирования, стимуляцию дифференцировки клеток [19, 20]. Такое плейотропное действие мелатонина особенно важно, поскольку раковые клетки используют множество механизмов, позволяющих им выживать и быть устойчивыми к противоопухолевой терапии.

За последние десятилетия появилось большое количество научных работ, указывающих на перспективность применения мелатонина в качестве адъюванта для усиления терапевтического эффекта при лечении многих типов рака, включая гормонально-зависимые типы рака. Потенциально мелатонин может использоваться для профилактики и лечения рака молочной железы, рака предстательной железы, рака желудка, колоректального рака и др. [20, 21]. К примеру, в исследовании S. Shiu и соавт. [22] было показано, что мелатонин может замедлять прогрессирование гормонорезистентного рака предстательной железы как in vitro, так и in vivo.

Доклинические исследования показывают терапевтический потенциал мелатонина в качестве радиопротективного и радиосенсибилизирующего средства для пациентов, подвергающихся лучевой терапии при раке молочной железы [23]. Мелатонин действует как селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), изменяя регулируемую эстрогеном клеточную пролиферацию и экспрессию белков, факторов роста и протоонкогенов (hTERT, p53, p21, TGF-β и др.). Также мелатонин действует как селективный модулятор ферментов эстрогена (SEEM), ингибируя экспрессию и активность ароматазы P450, эстрогенсульфатазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа. Эти свойства мелатонина позволяют использовать его в качестве адъюванта и потенциально могут уменьшить побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии [24]. Антиэстрогенные и антиоксидантные свойства мелатонина также делают его подходящим препаратом для снижения риска развития рака молочной железы, особенно в группах высокого риска [25]. В целом накоплено достаточно фактов, доказывающих, что мелатонин может быть эффективен в лечении расстройств сна и способствует повышению качества сна у пациентов с новообразованиями [26].

Многие исследования продемонстрировали, что типичные нарушения сна у онкологических больных представлены трудностями с засыпанием и поддержанием сна (бессонницей), имеются работы о развитии СОАС при новообразованиях.

Несмотря на то что большинство исследований сна было сосредоточено на бессоннице, которая обнаруживается у 30—50% пациентов с ОЗ, необходимо иметь в виду, что при новообразованиях могут быть выявлены любые расстройства, классифицируемые International Classification of Sleep Disorders (ICSD-3-TR) согласно American Academy of Sleep Medicine (AASM) (в переводе, утвержденном Конференцией «Российского общества сомнологов» (РОС) 04.03.17 с пояснениями авторов) [27—29]:

1. Инсомнии (нарушения засыпания и поддержания сна).

2. Нарушения дыхания во сне (апноэ во сне).

3. Гиперсомния центрального происхождения (чрезмерная сонливость).

4. Нарушения циркадного ритма сна и бодрствования (нарушения цикла сон—бодрствование).

5. Парасомнии (дисфункции, связанные со сном, стадиями сна или частичным пробуждением).

6. Нарушения движений во сне.

Данные проспективного многоцентрового исследования ASPECT с участием 26 центров (1245 пациентов) позволили оценить проблемы со сном и их возможную связь с симптомами рака легких. Около ¹/₂ (48,4%) пациентов сообщили о трудностях с засыпанием или поддержанием сна, 60,8% — о сонливости в дневное время. У женщин, пациентов с III—IV стадией заболевания, метастазами, сопутствующими заболеваниями и потерей массы тела, превышающей 5 кг, обнаруживали более высокий уровень бессонницы, кроме того, у таких пациентов часто выявляли болевой синдром и тревогу, тошноту и одышку [30].

При раке молочной железы боль, депрессия, «приливы», астения и менопауза оказались факторами повышенного риска развития нарушений сна. Кроме того, бессонница может быть вызвана или усугублена факторами, связанными с лечением, болью и дискомфортом от местной терапии, а также страхом развития рецидива [31].

Когортное исследование, включавшее 18 302 пациентов с колоректальным раком, наблюдавшихся службами паллиативной помощи в стационарных и амбулаторных условиях, проводившееся в Австралии (2013—2019 гг.), показало распространенность бессонницы в 35,6% случаев ОЗ, особенно у больных в возрасте меньше 45 лет, более мобильных или физически работоспособных. Тошнота, анорексия и изменения психоэмоциональной сферы были наиболее частыми сопутствующими симптомами у пациентов с бессонницей [32].

Известно, что от 25 до 40% пациентов с раком предстательной железы сообщают о симптомах бессонницы. Результаты исследования REDUCE выявили доказательства положительной связи между бессонницей и раком простаты высокой степени злокачественности, а также обратной зависимости между сонливостью в дневное время и раком простаты низкой степени злокачественности [33, 34].

Среди вариантов расстройств сна СОАС считается наиболее канцерогенным, что основано на изучении биологических моделей. Анализ 20 обсервационных исследований (5 340 965 участников) позволил определить, что совокупный риск всех видов рака у пациентов с СОАС, у которых наблюдалась умеренная и тяжелая ночная гипоксемия, был на 30—40% выше, нежели у пациентов с нормоксемией. Более того, тяжелая ночная гипоксемия почти в 3 раза увеличивала риск смерти от всех видов рака [35, 36]. Систематический обзор и метаанализ данных о 4 885 518 пациентах из четырех обсервационных исследований продемонстрировал, что риск развития рака легких у пациентов с СОАС был примерно на 30% выше, чем у других пациентов [37]. Новые данные, полученные на животных моделях, позволяют предположить, что периодическая гипоксия из-за СОАС является фактором риска развития рака молочной железы. Это следует и из результатов поиска в базах данных PubMed, Embase, Scopus и Cochrane Library (5 165 200 пациентов) — у пациентов с СОАС риск развития рака молочной железы был повышен на 36% по сравнению с другими пациентами [38].

Исследования показали значительную связь между наличием у пациента СОАС и повышенным риском развития колоректального рака. Когортное исследование C. Chen и соавт. продемонстрировало, что кумулятивная заболеваемость колоректальным раком была значительно выше в группе с СОАС, чем в группе сравнения [39, 40]. Однако в настоящее время недостаточно сведений о распространенности СОАС у больных колоректальным раком. Необходимы дальнейшие исследования в данном направлении. В исследовании, в котором участвовали 165 пациентов в возрасте до 66 лет с раком предстательной железы, также обнаружена высокая распространенность нарушения дыхания во сне — 78,2% [41].

Некоторые исследования продемонстрировали повышенный риск рака простаты у пациентов с СОАС. На основании базы данных Национальной службы медицинского страхования Кореи была изучена связь между СОАС и раком простаты. Всего в исследование была включена информация о 152 801 мужчине (в возрасте ≥20 лет), у которых в период с 2007 по 2014 г. впервые был диагностирован СОАС. Среднее время наблюдения составило 4,6 года. Первичной конечной точкой был впервые диагностированный рак простаты. Заболеваемость раком простаты среди пациентов с СОАС оказалась значительно выше, чем в контрольной группе. В частности, заболеваемость раком простаты была самой высокой у пациентов в возрасте 40—65 лет. Однако при изучении связи между СОАС и агрессивностью рака предстательной железы не было получено достоверных данных, подтверждающих влияние СОАС на тот или иной вариант и течение онкологического заболевания [41, 42]. В настоящее время отсутствуют конкретные данные о распространенности других вариантов нарушения сна у больных раком легких, молочной железы, колоректальным раком и раком простаты.

Результаты приведенных выше исследований подчеркивают необходимость всесторонней оценки нарушений сна у больных ОЗ, что требует мультидисциплинарного подхода с участием невролога и уточнения частоты СОАС и его роли в развитии, прогрессировании и эффективности лечения новообразований [30—34, 41] (табл. 2).

Таблица 2. Распространенность нарушений сна при онкологических заболеваниях

Очевидно, что распространенность и роль нарушений сна при ОЗ часто недооценивают, хотя для диагностики расстройств сна в клинической практике доступны проверенные инструменты скрининга и уточняющей диагностики.

На первом этапе необходимо установить наличие факта нарушения сна у онкологического пациента. Определение расстройства сна в первую очередь основывается на тщательном и подробном сборе жалоб и анамнеза больного с акцентом на распорядок дня пациента, эмоциональный статус, уровень активности с учетом лекарственной терапии. Необходима беседа с родственниками и(или) лицами, осуществляющими уход, для объективизации полученных от пациента данных.

По данным приведенных выше исследований, наибольшее распространение в клинической практике получили: Питтсбургский опросник на определение индекса качества сна; индекс тяжести бессонницы; Эпвортская шкала сонливости; Лидский опросник для оценки сна; общая шкала нарушений сна; шкала дисфункциональных убеждений и отношения ко сну и др.

Пациенту рекомендуют вести дневник сна. Учитывая наличие у онкологических больных сопутствующих симптомов в виде тревоги, депрессии, боли, рекомендуют использовать опросники для диагностики психоэмоционального статуса (например, шкала депрессии Бека, госпитальная шкала тревоги и депрессии, оценки интенсивности болевого синдрома, невропатического компонента боли. Для оценки дистресса могут быть полезны шкала воспринимаемого стресса, шкала устойчивости и др.

Основным диагностическим инструментом для оценки нарушений сна является полисомнография. Этот метод исследования показан при подозрении на нарушения дыхания во сне и расстройства периодических движений конечностей, когда причина бессонницы неясна, или в случаях, когда поведенческая или фармакологическая терапия неэффективна. В диагностике СОАС могут быть полезны кардиореспираторный или респираторный мониторинг [43—45].

Точная оценка нарушений сна у онкологических больных необходима для улучшения качества жизни пациентов и прогноза для жизни, приверженности терапии, уменьшения выраженности симптомов сопутствующих заболеваний и нежелательных явлений при лечении. Фармакологическая коррекция расстройств сна по-прежнему остается наиболее распространенным вариантом лечения при ОЗ. В частности, лекарственные препараты на основе мелатонина наиболее физиологично нормализуют качество сна, снижают выраженность психоэмоциональных расстройств за счет регулирующего влияния на баланс нейротрансмиттерных систем, факторы воспаления, иммунную систему, что может увеличивать приверженность лечению и способствовать улучшению клинических исходов у пациентов с онкологическими заболеваниями. В настоящее время накоплен значительный опыт, подтверждающих позитивный эффект использования психосоциальных вмешательств, в частности таких методов лечения, как когнитивно-поведенческая терапия, которая может оказаться наиболее оптимальной в случае стойкой модификации когнитивного поведения. Важно изучить роль эффективности терапии — создания постоянного положительного давления воздуха в дыхательных путях (CPAP-терапия) у онкологических пациентов.

Заключение

Долгосрочной целью исследований нарушений сна у онкологических больных должен быть поиск подходов к лечению, которое улучшит качество жизни пациентов и результаты лечения онкологических заболеваний [46—52].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.