Коморбидность депрессивных и тревожных расстройств, общность их патогенеза и частичное взаимное перекрывание симптоматики описываются в научной литературе как «тревожно-депрессивный синдром» [1—2]. В МКБ-10 смешанное тревожно-депрессивное расстройство (ТДР) характеризуется как «сочетание депрессивных предчувствий надвигающейся катастрофы с тревогой, страхами и различными телесными ощущениями, чаще всего отражающими тревожность, выраженными в разной степени, в том числе сопровождающееся как минимум несколькими характерными вегетативными симптомами (тремор, ощущение сердцебиения, абдоминальный дискомфорт), наблюдающееся преимущественно в общей медицинской практике или в общей популяции» и относится к разделу «Другие тревожные расстройства» (F41.2). В МКБ-11 данный симптомокомплекс под названием «Смешанное депрессивное и тревожное расстройство» рассматривается уже в разделе аффективных нарушений. В отечественных и зарубежных клинических типологиях депрессии, которые сопровождаются выраженным внутренним напряжением или дискомфортом, тревогой, беспокойством, страхом и/или психомоторным возбуждением (ажитацией), выраженной бессонницей, определяют как «тревожные депрессии» [3].

По данным ряда исследователей, тревожные депрессии характеризуются высокой скоростью развития и тяжестью депрессивной симптоматики [4—6], выраженными нарушениями когнитивных функций [7, 8], относительно небольшой продолжительностью ремиссий [9] и большей частотой рецидивирования, чем другие типы депрессий [1, 6, 10]. Кроме того, сочетание тревожных и депрессивных расстройств имеют выраженную тенденцию к соматизации в виде соматовегетативных, алгических симптомов и других патологических телесных сенсаций [11—13].

У пациентов с тревожно-депрессивным спектром расстройств наблюдаются высокая частота коморбидных соматических заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания), тенденция к их хронификации и существенное нарушение социального функционирования [6, 14, 15].

На сегодняшний день препаратами выбора при лечении как депрессивных, так и тревожных расстройств являются антидепрессанты (АД) из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [16]. Предпочтение СИОЗС связано с высокой эффективностью и в тоже время лучшей переносимостью по сравнению с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, меньшей частотой развития и выраженностью нежелательных явлений (НЯ), более высокой приверженностью терапии [16].

В то же время СИОЗС различаются по эффективности и спектру активности, что обусловлено наличием у каждого препарата характерных плейотропных фармакологических и клинических свойств. Например, у флувоксамина агонизм к σ1-рецепторам и способность тормозить катаболизм мелатонина не только вносят значительный вклад в его антидепрессивную, анксиолитическую и антиобсессивную активность, но и придают ему дополнительные прокогнитивные, нейропротективные, анальгетические и антипсихотические свойства [17, 18].

Флувоксамин — первый созданный антидепрессант из класса СИОЗС. В большинстве стран препарат рекомендован для лечения депрессивных и тревожных расстройств [19], а также обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) [20].

Цель настоящего обзора — анализ исследований механизмов действия и эффективности флувоксамина при лечении расстройств тревожно-депрессивного спектра.

В поисковых базах РИНЦ и PubMed запрошены публикации за последние 40 лет по поисковым запросам «флувоксамин», «тревожно-депрессивные расстройства», «тревога», «депрессия», «коморбидность», посвященные эффективности флувоксамина при различных вариантах расстройств тревожно-депрессивного спектра, тревожных депрессиях, в том числе коморбидных с тревожными расстройствами. Обнаружено 812 научных работ, большинство из которых освещают эффективность флувоксамина у пациентов разных популяций (различные психические и/или соматические нозологии, стационарные/амбулаторнные и др.) в рамках, отличающихся лишь по дизайну (размер выборки, продолжительность, наличие препарата сравнения, заслепленность и др.), клинических исследований или наблюдений. В окончательный анализ включены оригинальные и обзорные публикации, впервые или более детально освещающие механизмы и эффективность препарата при гетерогенных тревожно-депрессивных расстройствах или вариантах их коморбидности.

Фармакокинетика и фармакодинамика

По своему химическому строению флувоксамин является единственным моноциклическим СИОЗС [21, 22].

При пероральном приеме флувоксамин почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень абсорбции не зависит от присутствия пищи. Пик плазменной концентрации достигается в пределах от 2 до 12 ч [23]. Флувоксамин слабо связывается с белками плазмы [23]. Экскретируется в основном с мочой, преимущественно в виде метаболитов, и только незначительное количество (<4%) — в виде исходного соединения [23].

Период полувыведения составляет около 24 ч [23, 24], увеличиваясь при длительном применении препарата вследствие торможения им собственного метаболизма [23]. У пожилых или больных с почечной недостаточностью фармакокинетика флувоксамина практически не меняется. Однако у больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью период полувыведения удлиняется, а клиренс снижается.

Механизмы действия

Флувоксамин отличается высокой специфичностью и селективностью связывания с белком-транспортером серотонина (SERT): его аффинитет к SERT (Ki=11 nM) более чем в 100 раз превышает его аффинность к белку-транспортеру норадреналина — NET (Ki=1119 nM). Аффинитет флувоксамина к дофаминовому транспортеру (DAT), другим подтипам рецепторов — серотониновым, гистаминовым, мускариновым, никотиновым, ацетилхолиновым, a- и b-адренергическим, ГАМК, опиоидным — незначителен и практического клинического значения не имеет [24].

Стимуляция серотониновых 5-HT1A-рецепторов флувоксамином оказывает существенное анксиолитическое действие [17, 25, 26]. Нормализация уровня серотонина играет одну из ключевых ролей в регуляции аффекта, сна и суточных ритмов, так как серотонин является прекурсором для образования мелатонина — гормона эпифиза, регулирующего «архитектуру» сна и циркадный ритм.

Среди практически значимых вторичных фармакологических свойств флувоксамина в настоящее время верифицированы высокая аффинность и выраженный σ1-агонизм [17, 18, 27], а также ингибирование ряда ферментов цитохрома P450 печени.

Аффинитет флувоксамина к σ1-рецепторам сопоставим с его аффинитетом к SERT (Ki=36 nM) [24]. При этом в настоящее время флувоксамин имеет самый высокий аффинитет к σ1-рецепторам среди всех антидепрессантов [18, 24].

Активация σ1-рецепторов снижает уровень окислительного стресса, секрецию воспалительных цитокинов, активирует процессы роста и разветвления нервных окончаний (нейропластичность), усиливает биосинтез и секрецию мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и фактора роста нервных окончаний (NGF), накопление фосфолипидов в мембранах нервных клеток и повышает их текучесть и устойчивость к вредным воздействиям, ускоряет нейрогенез и тормозит апоптоз нейронов [18, 28—30].

В качестве агониста σ1-рецепторов флувоксамин характеризуется достоверной способностью нивелировать когнитивные расстройства тревожно-депрессивного генеза [8, 31—33].

Значительный по сравнению с другими СИОЗС прокогнитивный эффект флувоксамина при расстройствах тревожно-депрессивного спектра связывают с модуляцией активности серотонинергических систем дорсальных ядер шва, предотвращением их чрезмерной и неизбирательной активации на фоне блокады обратного захвата серотонина, а также регуляцией глутаматергической нейротрансмиссии в гиппокампе [17, 18, 30—33].

Ингибирование флувоксамином цитохромов CYP1A2, CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4 и CYP2D6 отражается на катаболизме мелатонина, а также межлекарственных взаимодействиях флувоксамина с препаратами, метаболизируемыми этими ферментами [17, 34].

Таким образом, благодаря одновременной активации 5-HT1A и σ1-рецепторов и способности тормозить катаболизм мелатонина и нейростероидов, флувоксамин повышает концентрации дофамина, норадреналина и ацетилхолина в префронтальной коре, что оказывает наряду с антидепрессивным и анксиолитическим также выраженное нейропротективное, нейротрофическое, антиапоптотическое, противовоспалительное действие в ЦНС и улучшает когнитивное функционирование и трудоспособность больных с депрессивными и тревожными расстройствами [17, 30, 35—37].

Клиническая эффективность флувоксамина

Исходно эффективность флувоксамина (50–300 мг/сут) при лечении тревожно-депрессивного расстройства была изучена в многоцентровом двойном слепом сравнительном (с лоразепамом 1—6 мг/сут) плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) [38]. Авторы приходят к выводу, что флувоксамин сопоставим по эффективности с лоразепамом для купирования тревоги, но, в отличие от последнего, эффективен также в устранении депрессивных проявлений.

В другом открытом психофармакотерапевтическом исследовании эффективности флувоксамина при смешанном тревожно-депрессивном расстройстве препарат также продемонстрировал высокую эффективность при купировании как депрессивных, так и тревожных симптомокомплексов [39].

В обзорных работах по сравнению с эффективностью различных СИОЗС российские авторы констатируют, что флувоксамин достоверно эффективен при лечении тревожных и меланхолических депрессий [40—42]. Оценивая эффективность и безопасность применения флувоксамина при лечении разных форм депрессий, И.Я. Гурович и А.Б. Шмуклер [43] заключают, что флувоксамин эффективен и безопасен при депрессиях любой степени тяжести (включая психотические формы тяжелых депрессий), но особенно при доминировании тревожной, тревожно-меланхолической (тревожно-тоскливой), тревожно-ипохондрической и диссомнической симптоматики, а также при наличии коморбидных тревожных, соматизированных и соматовегетативных расстройств и расстройств обсессивно-компульсивного спектра. К аналогичным выводам приходит в своих монографиях и S.Stahl [17].

Выводы авторов находят подтверждение в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), в частности, в 6-недельном открытом проспективном неконтролируемом исследовании терапевтической эффективности и переносимости флувоксамина (50—300 мг/сут, средняя доза 125 мг/сут) при лечении пациентов с дисморфофобией в рамках депрессивного и тревожно-ипохондрического синдрома [44—46] к моменту завершения наблюдения клинически значимое улучшение (пациенты, квалифицированные как респондеры по принятым в исследовании критериям) фиксируется у 71% больных. Детальный анализ выраженности изменений отдельных психопатологических синдромов, верифицируемых с помощью шкал HARS и Спилбергера, позволяет выделить следующие характеристики спектра терапевтической активности флувоксамина: с конца первой недели терапии редуцируются трудности засыпания, кошмарные сновидения, нивелируются психалгии и сенсопатии (конверсионные, соматоформные проявления, вегетативная лабильность). Анксиолитическое действие препарата разворачивается к концу 3 недели терапии: снижается раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее, необоснованных идей недовольства собственной внешностью. Значимая положительная динамика астенических и когнитивных расстройств, нарушений памяти и концентрации внимания также регистрируется, начиная с 21 дня лечения [46].

К похожим выводам приходят K. Phillips и соавт. [47], доказывая, что при лечении дисморфофобии (относимой сегодня в МКБ-11 к расстройствам обсессивно-компульсивного спектра), осложненной присоединением тревоги и депрессии, применение флувоксамина приводит не только к редукции или купированию проявлений собственно дисморфофобии, но и к нивелированию коморбидных депрессивных, тревожных и диссомнических расстройств.

Терапевтическая эффективность флувоксамина при лечении депрессий и соматоформных (кардионевротических) расстройств подтверждается в плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаниях [48–51].

Необходимо отметить, что флувоксамин выделяется из числа других СИОЗС особенно положительным влиянием при лечении тревожных и депрессивных расстройств, протекающих с нарушениями сна [25, 52–55]. По данным спектрального анализа электроэнцефалограмм во время сна флувоксамин, подавляя REM-фазу сна, одновременно способствует увеличению количества глубоких фаз сна и снижению количества поверхностного сна и не оказывает значимого негативного влияния на d-сон или d-волны [56].

В большинстве исследований отмечается, что флувоксамин способствует значимой редукции всех диссомнических нарушений (трудности засыпания, частота ночных кошмаров и пробуждений, сокращение продолжительности) уже на 1-й неделе терапии [52, 55, 57]. Утренняя и дневная сонливость как НЯ флувоксамина отмечаются не более чем у 3,8% пациентов, выражены не сильно и не являются причиной прекращения участия в исследованиях [58–60].

В сравнительных РКИ флувоксамин чаще пароксетина способствует нормализации сна [61], а резидуальная инсомния как симптом депрессии нивелируется флувоксамином эффективнее [62]. Аналогичные результаты регистрируются в двойном слепом РКИ влияния на качество сна у больных с депрессиями флувоксамина и флуоксетина: флувоксамин быстрее и более выраженно устраняет диссомнические нарушения, чем флуоксетин, приводит к более быстрому и значительному по сравнению с флуоксетином улучшению субъективного качества, глубины и продолжительности сна и гораздо реже флуоксетина вызывает СИОЗС-индуцированные НЯ [57].

В общей медицинской практике флувоксамин (в дозе до 200 мг/сут) также оказывается высоко эффективным при тревожной депрессии с нарушениями сна у больных с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий [50, 63, 64], онкологическими заболеваниями [65, 66], неврологической патологией [31, 67]. Во всех исследованиях флувоксамин уменьшает не только проявления депрессии, но и коморбидную тревожность и нарушения сна, способствует уменьшению частоты и тяжести соматовегетативных симптомов (подъемов АД, приступов головокружения и др.) [48, 49, 68].

Среди всех СИОЗС флувоксамин является не только наиболее эффективным при монотерапии психотических форм депрессий, но и наиболее изученным с позиций доказательной медицины в этом отношении [17, 69, 70].

В открытом пилотном 6-недельном исследовании F.Gatti и соавт. [69] впервые указывается на эффективность флувоксамина при монотерапии тревожных депрессий психотического уровня. У 84,2% пациентов достигается положительный эффект в отношении как тревожно-депрессивной симптоматики, так и симптомов психоза. Авторы делают смелое заключение, что монотерапия флувоксамином может быть сопоставима по эффективности с такими методами лечения психотической депрессии, как комбинация антидепрессанта и антипсихотика или применение электросудорожной терапии (ЭСТ). В дальнейшем их выводы частично подтверждаются в серии клинических наблюдений, в которых лечение флувоксамином больных с психотической депрессией позволяет избежать дополнительного назначения антипсихотика или направления на ЭСТ [71].

В другом открытом исследовании обнаруживается, что флувоксамин не только эффективен в отношении как тревожно-депрессивной, так и психотической симптоматики в остром периоде лечения психотической депрессии, но и сохраняет свою терапевтическую эффективность в качестве поддерживающей терапии на протяжении, по крайней мере, 30 мес. В течение этого времени флувоксамин эффективно предотвращает рецидив депрессивного психоза у 83,3% пациентов [72].

В двойном слепом РКИ при сравнении венлафаксина и флувоксамина при лечении психотической депрессии исследователи находят эффективность препаратов сопоставимой, но переносимость флувоксамина лучшей [73]. К сходным выводам приходят авторы другого РКИ при сравнении флувоксамина с имипрамином [74]. А в опубликованном A.Kishimoto и соавт. [75] клиническом случае попытка замены флувоксамина на сертралин приводит к немедленному рецидиву психотической симптоматики, в то время как повторное назначение флувоксамина вновь ее купирует.

По данным клинических наблюдений и РКИ флувоксамин оказывается эффективным в лечении тревожных депрессий различного генеза [76].

Например, в 3-месячном исследовании О.В. Котовой с соавт. [14] терапия флувоксамином (50–200 мг/сут, средняя доза 150 мг/сут) тревожно-ипохондрических депрессий легкой или средней степени тяжести, выявленных у 76,7% больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и манифестирующих в рамках пролонгированных депрессивных реакций, рекуррентного и биполярного аффективных расстройств, отчетливая редукция психопатологических состояний отмечается в среднем к концу второй недели лечения. К окончанию курса терапии редукция симптоматики регистрируется у 73,1% пациентов. Улучшение настроения больные отмечают со 2 недели лечения с одновременным уменьшением вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, чувства тревоги, раздражительности. Тогда же дезактуализируются ипохондрические идеи. Отмечая восстановление прежнего душевного равновесия, пациенты констатируют, что раньше слишком пессимистично оценивали ситуацию, «неосознанно» преувеличивали опасность текущего соматического состояния и его социальных последствий. Значимая положительная динамика соматовегетативных и когнитивных нарушений регистрируется позже. На 4–8 неделе приема флувоксамина постепенно уменьшаются проявления вегетативной лабильности, истеро-конверсионных расстройств, нормализуются память и концентрация внимания [14].

У пациентов старшего или пожилого возраста флувоксамин может быть особенно эффективен в лечении первого эпизода тревожной депрессии органического генеза с коморбидными соматическими заболеваниями [63–67]. Препарат эффективно устраняет в этой группе пациентов не только собственно депрессию, но и коморбидную тревогу, и нарушения сна, и свойственные депрессии когнитивные нарушения [77, 78].

При постковидных депрессиях и тревоге смешанного (психогенного, органического) генеза, распространенных у реконвалесцентов острой фазы COVID-19 (26–50% пациентов [78–85]), когда наиболее частыми и стойкими симптомами оказываются раздражительность, тревожность, депрессия, нарушения концентрации внимания, нарушения сна и когнитивных функций, «летучие» боли во всем теле [79–85], именно флувоксамин благодаря уникальному сочетанию антидепрессивных и противотревожных, а также противовоспалительных, иммуномодулирующих, нейро-, хондро- и кардиопротективных свойств и анальгетической активности рассматривается как препарат выбора [81–85].

В краткосрочном (14 дней) исследовании эффективности монотерапии флувоксамином (100 мг/сут) у молодых (18–20 лет) пациентов с диагностированным психогенным расстройством адаптации с выраженными тревожными и вегетативными нарушениями субъективное улучшение состояния было отмечено у 75% пациентов уже на 3–4-й день приема препарата: стабилизация фона настроения, критичное отношение к суициду как к недопустимому варианту разрешения стрессирующей ситуации [68]. Клинически значимый анксиолитический эффект наблюдался к 5–7-му дню терапии, значительная редукция тревоги — к 10–14-му дню терапии. К 6-му дню терапии пациенты уже не предъявляли жалоб на нарушения сна. По результатам исследований с использованием электроэнцефалографии с целью верификации на фоне приема флувоксамина редукция нарушений сна была наиболее выражена со второй недели приема препарата [68].

В ряде исследований было продемонстрировано, что флувоксамин (100–300 мг/сут) купирует психогенные депрессии, протекающие с симптомами тревоги или с коморбидными тревожными расстройствами. Так, в исследовании Э.Б. Дубницкой [86] пациентам с психогенной депрессией, длившейся 3 мес–1,5 года (средняя длительность — 9 мес.), флувоксамин назначался после периода отмены недостаточно эффективной предшествующей терапии. Результаты назначения препарата убедительно свидетельствуют, что флувоксамин эффективен при разных клинических формах психогенных депрессий, но особенно — при лечении депрессий с выраженным тревожным компонентом или с коморбидными тревожными расстройствами. Тимолептический и анксиолитический эффекты флувоксамина наступают уже на 2–3-й неделе терапии и характеризуются гармоничной редукцией как депрессивной, так и тревожной (включая ипохондрическую) симптоматики. Дальнейшая положительная динамика сохраняется в течение всех 8 недель исследования.

В 12-недельном плацебо контролируемом РКИ эффективности флувоксамина (50–200 мг/сут) при большом депрессивном расстройстве, коморбидном с генерализованным тревожным расстройством (ГТР), также было показано, что флувоксамин статистически достоверно положительно влияет как на симптомы депрессии, так и на симптомы ГТР по сравнению с плацебо [87].

Флувоксамин является первым препаратом из группы СИОЗС, рекомендованным для лечения ОКР, который показал не меньшую эффективность, чем трициклический неселективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина — кломипрамин [88, 89]. В литературе представлены результаты исследований, свидетельствующие об эффективности терапии ОКР флувоксамином у детей и подростков [90]. Препарат используется как в качестве монотерапии [89–92], так и в сочетании с психотерапией (преимущественно поведенческой и когнитивно-бихевиоральной) [93].

У 20% больных ОКР выявляется замедленная терапевтическая реакция на флувоксамин, когда значимая редукция симптоматики регистрируется только после нескольких месяцев терапии [89, 94]. При этом антиобсессивный эффект сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение. Соответственно длительная терапия позволяет избежать рецидивов обсессивно-компульсивных симптомов.

Обобщая данные исследований эффективности флувоксамина при лечении ОКР, Е.В. Колюцкая [95] приходит к заключению, что антиобсессивный эффект препарата нарастает постепенно (в течение недель или месяцев) у большинства больных, а низкие дозы флувоксамина (50–100 мг/сут) не приводят к сколько-нибудь значимой редукции обсессивно-компульсивной симптоматики. В случае наличия коморбидных аффективных расстройств депрессивная симптоматика редуцируется в более ранние сроки, и лишь вслед за тем обратному развитию подвергаются идеаторные и двигательные навязчивости.

Результаты небольшого пилотного двойного слепого РКИ по изучению эффективности и безопасности применения флувоксамина (100–200 мг/сут) в лечении женщин с умеренным ожирением, страдающих атипичными расстройствами пищевого поведения указывают на то, что препарат не только уменьшает частоту эпизодов переедания и последующей «чистки» (например, рвоты) у этих больных, но и снижает их озабоченность массой тела, а также купирует симптомы коморбидной тревоги, депрессии и диссомнических нарушений [96, 97].

У пациентов, страдающих от расстройств тревожного спектра (паническое, генерализованное тревожное, соматизированное, обсессивно-компульсивное расстройства), наблюдается также значительное улучшение качества, глубины и продолжительности сна и снижение частоты бессонницы при лечении флувоксамином по сравнению с другими СИОЗС [98].

Совсем недавно на российском рынке появился новый дженерик флувоксамина — препарат «Зоварт Сан»¹, субстанция которого имеет полную биоэквивалентность оригинальному флувоксамину и соответствует стандартам качества FDA². Производство препарата «Зоварт Сан» локализовано в России, что гарантирует его постоянное наличие.

Заключение

Данные приведенных исследований свидетельствуют о том, что флувоксамин в дозах 50–300 мг/сут является высоко эффективным средством для лечения не только тревожных депрессий различного генеза (психогенные, органические, смешанные, аутохтонно-эндогенные) и степени тяжести (вплоть до психотических), но и более широкого спектра тревожно-депрессивных расстройств, включающих расстройства адаптации, ОКР, соматизированные, дисморфические, инсомнические симптомокомплексы и нарушения пищевого поведения.

Широкий спектр клинического действия флувоксамина обусловлен его основным и дополнительными механизмами действия: блокадой обратного захвата серотонина, σ1-агонистической активностью и влиянием на обмен катаболизма мелатонина и нейростероидов. Препарат «Зоварт Сан» является новым дженериком флувоксамина, производящимся на территории России, с доказанной полной биоэквивалентностью оригинальному препарату.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Сведения из ГРЛС: ОХЛП Зоварт Сан ЛП-№(002003)-(РГ-RU) от 22.03.2023. https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=11b7947e-c96d-4b11-ac52-8814aa5851df

²https://www.fda.gov/industry/generic-drug-user-fee-amendments/generic-drug-facilities-sites-and-organization-lists (доступно на 12.03.24)