В настоящее время в клинической практике используются антидепрессанты нескольких классов, различающихся механизмами действия. Первые антидепрессанты (неселективные) способны влиять на активность многих типов нейронов (серотониновых, норадреналиновых, дофаминовых, гистаминовых, ацетилхолиновых, мелатониновых) и проявлять эффективность при разных психических расстройствах (депрессивных, фобических, тревожных, обсессивно-компульсивном (ОКР) и др.), а также хроническом болевом синдроме. Однако это сопряжено с большим количеством и выраженностью побочных эффектов по сравнению с селективными антидепрессантами, действующими избирательно на отдельные нейрональные системы [1—3].

С дисфункцией серотониновых нейронов, помимо собственно депрессивных, связывают такие клинические симптомы, как раздражительность, тревога, дисфория, фобии [1, 2]. Поэтому фармакологическое воздействие на серотонинергическую систему востребовано при депрессивных, обсессивно-компульсивном, тревожных и фобических расстройствах, а также при нервной булимии, агрессивном поведении, дисфорических проявлениях в рамках личностных расстройств и предменструального синдрома и др. [4]. Основой объяснения эффективности терапевтических воздействий, направленных на нормализацию обмена серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT), является научный факт о достоверном снижении количества этого биогенного амина в центральной нервной системе и плазме у пациентов с перечисленными патологиями, а также информация об улучшении их состояния при коррекции уровня 5-HT [4].

Однако разнообразие депрессивных проявлений не определятся только нарушениями в серотонинергической системе. Такие симптомы, как ангедония, апатия, преимущественно связаны со снижением активности дофаминовых и норадреналиновых нейронов, а сочетание апатии с беспокойством (тревожно-апатическая депрессия) или появление витального характера переживаний (тоскливая депрессия) обусловлено дисфункцией работы сразу трех моноаминовых типов нейронов: серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых [1, 2, 4].

Разнообразие клинических состояний, при которых применяются антидепрессанты, а также стремление к минимизации побочных эффектов обусловили необходимость разработки лекарственных препаратов с влиянием на разные механизмы обмена нейротрансмиттеров. При этом предпринимаются попытки воздействия и на иные, немоноаминергические модуляторы [5, 6].

Выбор антидепрессанта зависит от разных факторов (тяжесть состояния, предшествующая терапия, сопутствующие заболевания и др.). При этом опыт использования антидепрессантов позволяет применять их шире, чем это допускается в инструкциях к препаратам [7—12], однако такие назначения трактуются как «off label» (от англ. off — за пределами, label — инструкция), что имеет как плюсы, так и минусы. Так, применение препаратов вне показаний, обозначенных в инструкции, делает врача уязвимым в отношении претензий при неблагоприятном развитии терапевтического процесса (отсутствие положительной или негативная динамика состояния, развитие побочных эффектов и др.). С другой стороны, в большинстве стран мира применение препаратов «off label» не запрещено, однако считается, что такое использование лекарственных средств должно быть обоснованным, а пациент должен быть информирован о возможных последствиях такого применения [13].

В большинстве случаев рекомендуется начинать терапию с препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других антидепрессантов новых поколений (агомелатин, вортиоксетин). При умеренных и тяжелых депрессиях, а также при недостаточной эффективности терапии первой линии применяют СИОЗС и норадреналин (СИОЗСН), трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы [7—11]. Более таргетный подход предполагают определение дисфункции тех или иных моноаминовых типов нейронов на основе клинической симптоматики и назначение препаратов с преимущественным воздействием на серотониновые, норадреналиновые или дофаминовые нейротрансмиттеры [1, 2]. Такой подход входит в некоторое противоречие с существующими клиническими рекомендациями и может применяться с определенной осторожностью. Необходимо также отметить особенность применения антидепрессантов при лечении биполярных депрессий, при которых назначение антидепрессантов возможно только при недостаточном эффекте нормотимиков и/или антипсихотиков с нормотимическим эффектом и в обязательном сочетании с нормотимической терапией [12].

Следует напомнить основное правило формирования клинически эффективного уровня препарата в плазме крови (равновесная терапевтическая концентрация): для его формирования должно пройти не менее пяти периодов полувыведения [14]. На данное «правило» могут оказать влияние особенности индивидуального метаболизма пациента, которые в полной мере крайне сложно учесть в клинической практике. Кроме того, формирование равновесной терапевтической концентрации зависит от длительности титрации, поэтому ожидания клиницистов и самих пациентов быстрого эффекта от приема терапии не всегда оправданы. В ряде случаев при необходимости усиления седативного и анксиолитического эффектов препаратов в первые дни приема целесообразно дополнительно назначать транквилизаторы (до момента развития собственного эффекта антидепрессантов). Кроме того, назначение анксиолитиков в первые 5—10 дней приема препаратов из групп СИОЗС и СИОЗСН оправдано в связи с частым усилением тревоги на фоне начала приема антидепрессантов этих групп («терапия прикрытия»).

Рекомендуемая длительность приема антидепрессантов после наступления терапевтического эффекта при разных расстройствах может быть от нескольких месяцев до многих лет: 4—6 мес при редких депрессивных эпизодах, 6—12 мес при тревожно-фобических расстройствах и посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), 1—2 года при ОКР, не менее 3—5 лет при рекуррентном депрессивном расстройстве [7—11]. Длительность фармакотерапии во многом зависит не только от тяжести состояния, но и от интенсивности оказания психотерапевтической помощи и медико-реабилитационных мероприятий в рамках биопсихосоциального подхода [3, 15].

Отмену антидепрессанта для уменьшения риска развития синдрома отмены желательно делать постепенно и тем большее время, чем дольше препарат принимался [14]. Хотя существует мнение, что постепенная отмена антидепрессантов не имеет каких-либо преимуществ перед резкой отменой [16], но постепенная отмена целесообразна как минимум для редукции психологической зависимости от лекарственного средства, возможно, сформировавшейся при длительном приеме.

На сегодняшний день в клинической практике все более активно используются дженерические лекарственные средства, которые, как правило, дешевле оригинальных препаратов. Более низкая стоимость объясняется тем, что при выводе на рынок дженериков не проводятся дорогостоящие доклинические и клинические исследования, а отсутствие жестких требований в отношении изучения биоэквивалентности дженерических препаратов оригинальным лекарственным средствам открывает широкие возможности для выпуска хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике медикаментов разными компаниями-производителями.

Вопрос о корректности экстраполяции результатов клинических испытаний оригинальных лекарств на дженерические препараты остается открытым [17], поэтому большее доверие вызывают дженерики, прошедшие исследование на биоэквивалентность оригинальным лекарственным средствам. Среди отечественных производителей медикаментов широко известно ЗАО «Канонфарма продакшн», продукция которого в большинстве случаев проходит исследование на биоэквивалентность. Линейка антидепрессантов данной компании включает антидепрессанты всех основных химических классов: сертралин, флуоксетин, эсциталопрам, дулоксетин, миртазапин и агомелатин.

Препарат Сертралин Канон показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет (по всем показаниям) и детей в возрасте от 6 до 18 лет (при ОКР). Показания для применения препарата у взрослых: большие депрессивные эпизоды, профилактика больших депрессивных эпизодов; ОКР; паническое расстройство (с агорафобией или без нее); ПТСР; социальная фобия. Несмотря на отсутствие в инструкции такого показания, как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), в клинических рекомендациях сертралин при данной патологии рекомендован в качестве антидепрессанта первой линии, поскольку результаты метаанализов, на основе которых составлены клинические рекомендации, убедительно показывают эффективность препарата при ГТР [7, 18]. Кроме того, препарат применяется и при лечении постинсультной депрессии [19]. Сертралин является селективным блокатором обратного нейронального захвата серотонина, на нейрональный захват норадреналина и дофамина практически не влияет. Выпускается препарат в таблетках 50 и 100 мг, применяется при разных расстройствах и у разных возрастных групп в дозах от 25 до 200 мг/сут [18]. Кроме ингибирования обратного захвата серотонина, дополнительным эффектом сертралина является некоторое ингибирование обратного захвата дофамина [1]. Период полувыведения сертралина 22—36 ч, следовательно, для формирования равновесной терапевтической концентрации необходимо от 4,5 до 7,5 дня. Препарат в целом обладает хорошей переносимостью, типичные для СИОЗС побочные эффекты (тошнота, гипооргазмия, беспокойство) редко бывают длительными и обычно не приводят к отказу от терапии [18, 20]. Сертралин включен в число антидепрессантов первой линии, применяемых при терапии депрессий, ассоциированных с коронавирусной инфекцией (COVID-19), что свидетельствует об его оптимальном соотношении эффективности и безопасности [21].

Флуоксетин Канон выпускается в капсулах по 20 мг и применяется у взрослых при больших депрессивных эпизодах, нервной булимии (как дополнении к психотерапии для уменьшения неконтролируемого употребления пищи) и ОКР. Флуоксетин также показал свою эффективность при ПТСР и рассматривается в клинических рекомендациях как антидепрессант первой линии, несмотря на отсутствие такого показания в официальной инструкции [10, 22]. Применяется флуоксетин и при лечении постинсультной депрессии [19]. Максимальная рекомендованная доза 60 мг/сут [22], но в некоторых источниках указывается более высокая доза — 80 мг/сут [23, 24]. Кроме основного (выраженного) механизма действия (ингибирования обратного захвата 5-HT), у препарата есть дополнительный эффект (слабовыраженный) — антагонизм к дофаминовым и норадреналиновым рецепторам [1]. У флуоксетина очень длительный период полувыведения — 72 ч, поэтому для формирования равновесной терапевтической концентрации должно пройти не менее 15 сут. Из побочных эффектов встречаются раздражительность, снижение аппетита (данный эффект позволяет успешно применять препарат для контроля питания), усиление тревоги, нарушение вкуса, сухость во рту или гиперсаливация, снижение либидо [22, 23]. Препарат хорошо зарекомендовал себя в комбинации с оланзапином при лечении биполярных и резистентных депрессий [25, 26]. Флуоксетин также входит в число антидепрессантов первой линии, применяемых при терапии депрессий, ассоциированных с COVID-19, поскольку показывает хорошее соотношение безопасности и эффективности [21].

Эсциталопрам Канон выпускается в таблетках 5, 10 и 20 мг (максимальная суточная доза), применяется у взрослых при лечении депрессивных эпизодов, социального фобического расстройства, панического расстройства (с агорафобией или без нее) и ОКР, а также ГТР, но off label [7, 27]. Рекомендуется применение эсциталопрама с целью этиотропной терапии у пациентов с постинсультной депрессией [19]. Ингибирование обратного захвата 5-HT является единственным возможным механизмом действия, который объясняет фармакологические и клинические эффекты эсциталопрама [27]. Период полувыведения эсциталопрама достаточно длительный — 27—32 ч, поэтому для формирования клинически эффективного уровня препарата в плазме крови должно пройти около 6 сут. Из побочных эффектов могут встречаться тошнота (и другие желудочно-кишечные расстройства), двигательное беспокойство, раздражительность, мышечная дрожь, суетливость — эти проявления обычно проходят через несколько дней и не требуют прекращения приема препарата. Также может быть дозозависимое удлинение интервала QT, что требует контроля ЭКГ [20, 27]. В целом препарат достаточно безопасен и эффективен, косвенным подтверждением чего является включение эсциталопрама в число антидепрессантов первой линии, применяемых при терапии депрессий, ассоциированных с COVID-19 [21].

Дулоксетин Канон является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, при этом слабо подавляет обратный захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, поэтому эффективен при болевых ощущениях нейропатической этиологии. Применяется Дулоксетин Канон при депрессиях, ГТР, болевой форме периферической диабетической нейропатии и хроническом болевом синдроме скелетно-мышечной системы (фибромиалгия, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава) [28], а также при постинсультной депрессии [19]. Выпускается препарат в капсулах по 30 и 60 мг, дозировки применения от 30 до 120 мг/сут. Период полувыведения дулоксетина 12 ч, поэтому для формирования клинически эффективного уровня препарата в плазме крови должно пройти около 2,5 сут. Наиболее частыми побочными эффектами дулоксетина бывают тошнота, головная боль, сухость во рту и головокружение, однако большинство этих эффектов возникает в начале терапии и в дальнейшем редуцируется [28].

Миртазапин Канон является тетрациклическим антидепрессантом с преимущественно седативным действием. Препарат эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса, психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальных мыслей и суточных колебаний настроения. Вне показаний миртазапин показал свою эффективность и при тревожно-фобических расстройствах, но не в качестве терапии первой линии [9, 29]. Миртазапин является антагонистом пресинаптических α₂-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-HT₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-HT₂- и 5-HT₃-рецепторы. Миртазапин Канон выпускается в таблетках по 15, 30 и 45 мг и применяется в этих дозах 1 или 2 раза в сутки (более высокая доза — на ночь) [29]. Период полувыведения миртазапина достаточно длительный — 20—40 ч, поэтому для формирования равновесной терапевтической концентрации должно пройти от 4 до 8 сут. Из немногочисленных побочных эффектов препарата наиболее неприятный — усиление аппетита и прибавка в весе, хотя для ослабленных и астеничных больных данный эффект может быть положительным [23]. Миртазапин входит в известную комбинацию с венлафаксином, применяемую при резистентных депрессиях и получившую название «Калифорнийское ракетное топливо»; вместо венлафаксина может применяться другой препарат из группы СИОЗСН или СИОЗС [30, 31]. Существует мнение, что иногда для более быстрого развития антидепрессивного эффекта и улучшения сна целесообразно добавлять к терапии СИОЗС небольшие дозы миртазапина с последующей отменой после устранения острой депрессивной симптоматики и продолжением терапии только СИОЗС [20].

Препарат Агомелатин Канон показан для лечения большого депрессивного расстройства пациентам в возрасте от 18 лет. Выпускается препарат в таблетках 25 мг, применяется в дозах 25 или 50 мг 1 раз в день перед сном. Агомелатин рассматривается и как эффективный препарат при тревожно-фобических расстройствах (off label), однако рассматриваемые в клинических рекомендациях дозы (50—100 мг/сут) выше, чем рекомендованы инструкцией [9, 32]. Механизм действия агомелатина реализуется в синергизме воздействия на MT₁- и MT₂-мелатонинергические и 5-HT_2C-серотонинергические рецепторы, что усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, особенно в области префронтальной коры головного мозга, и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. Данный механизм действия обеспечивает нормализацию циркадианных ритмов, антидепрессивные, анксиолитические и прокогнитивные свойства препарата [32]. Препарат является лидером среди антидепрессантов по купированию ангедонии и способствует улучшению функционирования в разных сферах жизни [33, 34]. Период полувыведения агомелатина всего 1—2 ч, поэтому для формирования клинически эффективного уровня препарата в плазме крови должно пройти менее 1 сут. Данный антидепрессант достаточно безопасен и входит в число антидепрессантов первой линии, применяемых при терапии депрессий, ассоциированных с COVID-19 [21, 35]. Однако, несмотря на отсутствие подтверждения выраженного гепатотоксического действия агомелатина [36, 37], рекомендуется проводить мониторинг функции печени с помощью лабораторных анализов перед началом терапии и периодически в процессе лечения [32].

На основании представленной информации можно сформулировать общие рекомендации применения антидепрессантов ЗАО «Канонфарма продакшн» (см. таблицу). Следует подчеркнуть, что указанная в таблице информация не учитывает всех клинических нюансов и поэтому носит исключительно ориентировочный характер.

Рекомендации по применению антидепрессантов ЗАО «Канонфарма продакшн»

На основе проанализированных данных, а также собственного опыта можно выделить следующие особенности применения антидепрессантов, в том числе выпускаемых ЗАО «Канонфарма продакшн». При выраженной тревоге в рамках депрессии, ОКР, паническом расстройстве, социофобии и ГТР целесообразно назначить сертралин или эсциталопрам. Назначение обоих препаратов лучше начинать с минимальных доз и прикрывать транквилизаторами в первые дни. Эсциталопрам проще титруется, но плохо сочетается с популярным анксиолитиком гидроксизином (риск нарушения сердечного ритма, требуется контроль ЭКГ). У сертралина больший диапазон применяемых доз, и в показаниях есть ПТСР.

При апатии, адинамии, «заедании тревоги» лучше назначить флуоксетин. В первые дни приема препарат чаще других СИОЗС усиливает тревогу, поэтому требует обязательного назначения анксиолитических средств. Флуоксетин также хорошо работает при ОКР, особенно сопровождающемся повышением аппетита. Антибулимический эффект препарата востребован и в комбинации с оланзапином при биполярной и резистентной депрессиях.

Дулоксетин целесообразно назначать при депрессии с соматическими болевыми симптомами, при соматоформных расстройствах и тревоге (в рамках депрессии и ГТР), особенно когда оказались недостаточно эффективны СИОЗС. Начинать прием лучше с минимальной дозы (30 мг) и первые дни также лучше комбинировать с анксиолитиками, особенно при курации пациента в амбулаторных условиях.

Выраженная инсомния, психомоторная заторможенность и ангедония, а также неэффективность предшествующей терапии СИОЗС или СИЗСН — это «сигнал» к назначению миртазапина. При частичном ответе на терапию СИОЗС или СИЗСН можно назначить миртазапин в дополнение и отказаться от его приема при увеличении массы тела (особенно у женщин) и/или улучшении состояния, продолжив предшествовавшую терапию. Как правило, препарат не требует «прикрытия» анксиолитиками.

Наконец, при нетяжелых депрессиях и тревожно-фобических расстройствах, особенно с превалированием жалоб на отсутствие чувства удовольствия от приятных ранее видов деятельности, нарушениях сна у пожилых пациентов, а также при плохой переносимости антидепрессантов других классов может успешно использоваться агомелатин. Опыт назначения данного препарата показывает, что он не требует «прикрытия» анксиолитиками и хорошо сочетается с другими антидепрессантами, что может быть использовано в комбинациях прежде всего для усиления антиангедонического эффекта.

Заключение

Таким образом, в настоящее время выбор антидепрессанта при развитии депрессивного или невротического состояния определяется многими факторами: доказанной эффективностью применения, клинической симптоматикой, тяжестью состояния, опытом предшествующей терапии, сопутствующими расстройствами, возрастом, полом и др. В большинстве случаев лечение начинают с препаратов из группы СИОЗС и других антидепрессантов новых поколений, а при недостаточной эффективности или значительной выраженности болезненных проявлений применяют препараты других групп (СИОЗСН, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы). При этом длительность терапии при хорошей переносимости может продолжаться от нескольких месяцев (не менее 4) до многих лет.

Антидепрессанты, выпускаемые ЗАО «Канонфарма продакшн» (Сертралин Канон, Флуоксетин Канон, Эсциталопрам Канон, Дулоксетин Канон, Миртазапин Канон и Агомелатин Канон), прошли исследование на биоэквивалентность оригинальным препаратам, что повышает степень доверия к данным лекарственным средствам. Разные механизмы действия препаратов дают возможность применения их при оказании помощи пациентам с различными вариантами депрессий и другими психическими расстройствами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.