Таргетирование NMDAR/AMPAR — перспективный подход фармакокоррекции депрессивных расстройств

Депрессия — широко распространенное хроническое заболевание, оказывающее влияние на когнитивные, аффективные компоненты и соматический статус пациентов, для которого характерна классическая триада симптомов: ангедония, мыслительная и двигательная заторможенность [1]. От депрессии страдают примерно 280 млн человек, она является одной из основных причин инвалидизации во всем мире, а также связана с риском преждевременной смерти [2]. Этиология депрессии до конца не установлена и включает генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды [3]. Депрессия высококоморбидна с другими психическими расстройствами (тревожные расстройства и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ) и различными соматическими заболеваниями, в том числе сердечно-сосудистыми (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), метаболическими нарушениями (сахарный диабет), респираторными заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких), инфекциями (туберкулез, синдром приобретенного иммунодефицита человека), эндокринными заболеваниями (гипотиреоз, болезнь Кушинга) и др. [4, 5]. Известно, что депрессия способна вызывать соматические расстройства, и, наоборот, наличие хронических соматических патологий может привести к развитию психических заболеваний [6]. Почти 50% пациентов с психическими расстройствами имеют клинически тяжелые сопутствующие соматические заболевания, которые часто не диагностируется в течение длительного времени [4, 7].

Большое депрессивное расстройство (БДР) является основной клинической формой депрессии и характеризуется повторяющимися депрессивными эпизодами [8]. Критериями БДР являются один или несколько больших депрессивных эпизодов, включающих пять основных симптомов в течение 2 нед [9]. Если эпизоды депрессии длятся более длительный период времени, это классифицируется как хроническая депрессия. Если депрессивные симптомы присутствуют большинство дней в течение как минимум 2 лет без периодов ремиссии, превышающих 2 мес, такое состояние называют стойким депрессивным расстройством или дистимией [5].

Симптомы депрессии можно разделить на эмоциональные, нейровегетативные и когнитивные, но поскольку они также часто встречаются при других психических расстройствах и медицинских заболеваниях, диагностика депрессивного синдрома затруднена. Некоторые симптомы, такие как снижение концентрации внимания и психомоторное возбуждение, подобны симптомам мании, поэтому при постановке диагноза депрессии следует учитывать возможность возникновения биполярного расстройства. Эмоциональными симптомами депрессии являются тревога, подавленность, потеря интереса, чувство безнадежности/вины, трудности концентрации внимания и суицидальные мысли [5]. Нейровегетативные симптомы включают вялость, усталость, неопределенную боль, сонливость, головные боли, изменения психомоторной активности. Гормональные аспекты способны значительно повлиять на течение депрессии, в связи с чем, по статистике, женщины чаще страдают депрессией [10]. Недавние события, связанные с пандемией COVID-19, показали рост заболеваемости во всех гендерно-возрастных группах, включая детей [11]. Такие симптомы, как депрессия, тревога и неспецифические когнитивные нарушения, считаются основными компонентами постковидного синдрома [12].

Примечательно, что ни один из симптомов не является патогномоничным для депрессии, поэтому детерминация депрессии как расстройства основана на симптомах, образующих синдром и вызывающих функциональные нарушения [13]. Некоторые симптомы, такие как ангедония, изменение выраженности симптомов в зависимости от времени суток, а также чувство вины за болезнь, более специфичны для депрессивного расстройства. В свою очередь нейровегетативные симптомы, включая утомляемость, потерю аппетита или веса, а также бессонницу, являются более общими [14].

Клинические исследования показали, что у пациентов с депрессией в некоторых случаях не наблюдается удовлетворительного терапевтического результата [15]. Эффективность и побочные явления существующих антидепрессантов в основном объясняются их действием на функцию моноаминов [16]. Основная гипотеза патофизиологии депрессии — моноаминовая теория — утверждает, что депрессия вызвана изменением уровней одного или нескольких моноаминов, включая серотонин (5-HT), норадреналин (НА) и дофамин (ДО) [17]. Эта теория подкреплена снижением концентрации метаболитов 5-HT у пациентов с диагнозом БДР, а также тем фактом, что трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), как было показано, повышают уровень 5-HT в центральной нервной системе [18]. НА также участвует в регуляции настроения, о чем свидетельствует тот факт, что лекарства, ингибирующие обратный захват НА, такие как ТЦА и СИОЗСН, а также увеличивающие секрецию НА, такие как миртазапин, являются эффективными антидепрессантами [19]. Считается, что хронический стресс повреждает норадренергическую систему, которая неразрывно связана с нейроэндокринной и иммунной системами [20]. 5-HT, НА и ДО взаимосвязаны и влияют на концентрацию друг друга в мозге [21]. Например, было показано, что ДО оказывает ингибирующее действие на высвобождение НА из голубого пятна, в то время как НА оказывает возбуждающее и ингибирующее действие на высвобождение ДО в вентральной области покрышки посредством стимуляции рецепторов α₁ и α₂ соответственно [22]. И НА, и ДО увеличивают высвобождение 5-НТ из ядра дорсального шва через α₁- и D₂-рецепторы соответственно [23]. Эти данные показывают, что моноаминовые нейротрансмиттеры не действуют изолированно, а неразрывно связаны между собой, и изменение функции одного из них, вероятно, влияет на функцию других [24].

Лечение БДР, включая терапевтически резистентную депрессию (ТРД), остается серьезным неудовлетворенным запросом клиницистов. Хотя существует несколько классов различных антидепрессантов, одобренных для лечения БДР, современные препараты либо имеют ограниченную эффективность, либо связаны с нежелательными побочными эффектами: отсроченное начало действия, резистентность к лечению, симптомы отмены, физическая и психологическая зависимость, серотониновый синдром и др. Разработка новых антидепрессантов, действующих на мишени, выходящих за рамки моноаминового пути, может удовлетворить потребность в более эффективных препаратах для лечения БДР и ТРД. Недавнее одобрение интраназального применения глутаматергического лиганда эскетамина для лечения взрослых пациентов с ТРД стало первым шагом на этом пути. Несколько других глутаматергических (AXS-05, REL-1017, AV-101, SLS-002, AGN24175 и PCN-101) и ГАМКергических (брексанолон, зуранолон и ганаксолон) препаратов в настоящее время находится на разных стадиях клинической разработки для лечения БДР, ТРД и др. [25]. Появление предварительных положительных результатов клинических испытаний псилоцибина, аяуаски, 5-метокси-N,N-диметилтриптамина (5-MeO-DMT) и диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД) может проложить путь к восстановлению психоделических препаратов как нового класса для лечения БДР, ТРД и других нервно-психических расстройств. Выход за пределы целевых показателей моноаминов представляется эффективной стратегией разработки новых антидепрессантов с высокой эффективностью, безопасностью и переносимостью для улучшения лечения БДР и ТРД.

Цель обзора — оценка терапевтического потенциала лигандов рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)-глутаматергических рецепторов при фармакокоррекции депрессивных заболеваний.

Поиск литературы (результаты клинических исследований, метаанализов, обзорных статей и др.) проводился в реферативных базах PubMed, Google Scholar и e-Library. Поиск осуществлялся по публикациям за период с 2000 по 2023 г. Список ключевых слов включал (но не ограничивался) в различных комбинациях: «depression», «major depressive disorder», «glutamatergic system», «NMDA receptor», «AMPA receptor», «ketamine», «esketamine», «antidepressants». В анализ не включались более ранние публикации, работы, опубликованные не на английском языке, отозванные статьи и статьи, напрямую не затрагивающие тему обзора. Было проанализировано 210 источников, после систематизации были удалены статьи, имеющие сходный характер информации.

Для настоящей работы имеется ряд ограничений: связанное с проведением поиска в пределах англоязычных источников (языковое ограничение), гетерогенность включенных в обзор исследований, недостаточная информация о долгосрочных эффектах глутаматергических модуляторов ввиду сосредоточенности большинства исследований на краткосрочных результатах лечения.

Сдвиг моноаминовой парадигмы к теории нейропластичности представляет собой существенный прогресс в рабочей гипотезе, стимулирующий исследования новых методов лечения депрессии [26]. Аминокислоты-нейротрансмиттеры, такие как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и глутамат, стали активными объектами исследований патофизиологии аффективных расстройств. Некоторые направления исследований указывают на ключевую роль этих систем [27, 28], сообщается также об аномальных уровнях глутамата/глютамина в плазме, сыворотке крови, цереброспинальной жидкости и тканях головного мозга у людей с расстройствами настроения [29]. Некоторые антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR) обладают антидепрессивным действием, а традиционные методы лечения антидепрессантами (ТЦА, препараты на основе моноаминов и электросудорожная терапия) в конечном счете влияют на функции и экспрессии NMDAR [30]. Наконец, глиальные клетки играют решающую роль в регуляции глутамата, включая выведение глутамата из синаптической щели через переносчики возбуждающих аминокислот; синтез и высвобождение коагониста NMDAR D-серина; метаболизм глутамата в глутамин и экспрессию метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) [31]. Изменение структуры и функции глиальных клеток было продемонстрировано в медиальной префронтальной коре людей с депрессией, а также после индукции стресса на мышиных моделях аффективных расстройств [32].

Тревога и депрессия связаны с атрофией нейронов и снижением количества синаптических связей в префронтальной коре, лимбических областях мозга и гиппокампе [33]. В норме синапсы глутаматных терминалей поддерживаются и регулируются активностью и функцией цепи, включая зависимое от активности высвобождение нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и нижестоящих сигнальных путей [34]. Стресс приводит к снижению экспрессии и высвобождения BDNF, а также к повышению уровня глюкокортикоидов, что сравнимо с длительной депрессией [35]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что глутаматергическая система играет важную роль в нейробиологии депрессии. Возбуждающие аминокислоты и моноаминовая нейротрансмиссия широко локализованы в ядрах головного мозга, имеющих отношение к депрессивной психопатологии, таких как голубое пятно и дорсальный шов [36]. Антидепрессанты быстрого действия, особенно кетамин, вызывают выброс глутамата, что приводит к усилению синаптогенеза, которое можно сравнить с долговременным потенцированием [37]. Считается, что увеличение уровня глутамата происходит за счет блокады NMDA, расположенных на ингибирующих ГАМКергических нейронах, что приводит к растормаживанию передачи глутамата [38]. Выброс глутамата увеличивает высвобождение BDNF и вызывает синтез синаптических белков, необходимых для формирования новых синапсов [35]. Эти новые связи обеспечивают правильную активность контуров и нормальный контроль над настроением и эмоциями.

Таким образом, разработка антидепрессантов с новыми механизмами действия, выходящими за рамки моноаминового пути, может продвинуть лечение БДР и тревожно-депрессивного расстройства [39]. Действительно, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов кетамин и другие глутаматергические препараты считаются одними из наиболее привлекательных кандидатов для инновационного быстрого лечения антидепрессантами [40]. Недавнее одобрение интраназального применения эскетамина (глутаматергического агента) в сочетании с пероральным антидепрессантом для лечения взрослых пациентов с тревожно-депрессивным расстройством стало первым шагом к выходу за пределы целевых показателей моноаминов [41, 42]. Несколько других глутаматергических (AXS-05, REL-1017, AV-101, SLS-002, AGN24175 и PCN-101) и ГАМКергических (брексанолон, зуранолон и ганаксолон) препаратов в настоящее время также находится на разных стадиях клинической разработки для лечения БДР и тревожно-депрессивного расстройства [2].

В настоящее время существует несколько фармакологических средств, действующих на глутаматергическую систему и одобренных для лечения депрессии. Эскетамин был одобрен FDA в марте 2019 г. Существуют и другие потенциально интересные мишени глутаматного рецептора с доклинической антидепрессивной эффективностью, включая агонисты AMPA (например, CX-691/ORG 2448 и ORG-26576), а также агонисты mGluR [43—45]. В настоящее время исследования сосредоточены на: широких глутаматергических модуляторах: кетамин, эскетамин, декстрометорфан, AVP-786, оксид азота (N₂O), AZD6765; антагонистах специфичных субъединиц NMDAR (NR2B): CP-101,606, MK-0657 (CERC-301); некоторых агонистах глицинового сайта NMDAR: D-циклосерин, GLYX-13, саркозин, AV-101; модуляторах метаботропных глутаматных рецепторов (mGluRs): AZD2066, RO4917523/басимглурант, JNJ40411813/ADX71149, R04995819.

Соединение 4-хлоркинуренин (AV-101, 4-Cl-KYN) — антагонист глицинового сайта рецептора NMDA. Кинурениновый путь (КП) представляет метаболическую систему, которая сочетает в себе регуляцию возбудимости нейронов посредством функции глутаматных рецепторов и нейровоспаления посредством других метаболитов КП. Этот путь имеет большие перспективы в лечении депрессии и суицидального поведения [46]. 4-Хлоркинуренин является модулятором КП. Вещество также представляет пролекарство, быстро превращающееся в 7-хлоркинуреновую кислоту под действием кинуренинаминотрансферазы [47]. В исследовании на животных AV-101 продемонстрировал быстрые, дозозависимые и стойкие антидепрессивные эффекты после однократного введения [48]. Это исследование также показало, что антидепрессивные эффекты AV-101 были предотвращены предварительным лечением глицином или антагонистом рецепторов AMPA (AMPAR) NBQX, что подчеркивает потенциальное влияние активации AMPAR на быстрые антидепрессивные эффекты глутаматергических модуляторов [49]. Недавно завершившееся рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование ТРД не выявило различий по шкале оценки депрессии Гамильтона между 14 днями приема плацебо и AV-101 в дозе 1080 мг/сут [50]. В другом исследовании дозозависимого влияния AV-101 (720 и 1440 мг) на участие NMDAR показано, что доза 1440 мг, но не 720 мг, продемонстрировала стойкую блокаду NMDAR, измеряемую увеличением активности γ-диапазона электроэнцефалограммы, однако в этих краткосрочных исследованиях также не было продемонстрировано значимого антидепрессивного эффекта [47].

Апимостинел (GATE-202, NRX-1074) — селективный модулятор NMDAR, является производным треонилпролил-2R-(2-бензил)пролилтреонинамида. Указанный препарат является модифицированным рапастинелом, обладающим рядом преимуществ: стабильностью при пероральном приеме и более высокой эффективностью. Так же как и рапастинел, NRX-1074 предполагается использовать для лечения ТРД. В отличие от рапастинела апимостинел можно применять в пероральной форме [51—53].

Кетамин (PMI-100, PMI-150, R-107, SHX-001, SLS-002, TUR-002, (ар, эс)-кетамин) — неконкурентный антагонист NMDAR (см. таблицу). Был разработан и применялся как анестезирующий препарат еще с середины 60-х годов, и только в 2000 г. были проведены исследования, демонстрирующие способность кетамина применяться как высокоэффективный антидепрессант, облегчающий симптомы депрессии уже через 2 ч после введения, и эффект сохранялся на протяжении 7 дней [54]. Учитывая, что кетамин представляет из себя рацемат, исследователи попытались размежевать энантиомеры, что привело к появлению двух новых веществ — аркетамина и эскетамина. В настоящее время кетамин предлагают использовать для лечения ТРД, биполярных, посттравматических-стрессовых, обсессивно-компульсивных и иных расстройств [40, 55].

Структуры некоторых модуляторов глутаматных рецепторов

Аркетамин (PCN-101, HR-071603) является энантиомером кетамина [45], с чем связывают менее выраженную аффинность к NMDAR, чем у рацемата. В связи с этим у него отсутствует целый спектр фармакологических эффектов, характерных для кетамина: анестезирующее, обезболивающее, снотворное и седативное действие [56]. В то же время отмечается увеличение антидепрессивного эффекта в сравнении с эскетамином [57]. В расширенном исследовании упоминание об аркетамине встречается в 922 работах за последние 19 лет, однако отмечается, что лишь в 2014 г. на него обратили внимание как на потенциальный антидепрессант в отношении ТРД [56]. Аркетамин также актуален при коррекции биполярных расстройств, что перспективно в связи с невысокой эффективностью препаратов, применяемых при униполярной депрессии [45]. Эффекты аркетамина подробно описаны в работе C. Yang и соавт. [58], где отмечается его агонистическое действие на AMPAR. В то же время его энантиомер эскетамин (Esketamine DPI, Falkieri, PG061) был одобрен в FDA как препарат для лечения тяжелых форм депрессии и ТРД [56, 59]. Механизм действия эскетамина заключается в неконкурентном антагонизме с NMDAR [60], а также в ингибировании обратного захвата дофамина [61].

Эсметадон (декстрометадон, REL-1017) является опиоидно-неактивным декстроизомером рацемического метадона [39], а также низкоаффинным антагонистом NMDAR. Вещество не обладает значительным респираторным угнетающим действием и аддиктивным потенциалом. На 2a фазе клинических испытаний подтвержден быстрый и устойчивый антидепрессивный эффект препарата [62].

Онфаспродил (MIJ-821) представляет отрицательный аллостерический модулятор субъединицы 2B рецепторов NMDA с потенциально низким уровнем психотомиметических побочных эффектов, которые ограничивают терапевтическую полезность кетамина при ТРД [63]. После однократного введения значения AUC_inf MIJ821 увеличивались пропорционально дозе в диапазоне 0,016—0,48 мг/кг. Проверка активности электроэнцефалографии покоя через 1 ч показала связь с введенной дозой. В заключение MIJ821 продемонстрировал хороший профиль безопасности и переносимости у здоровых добровольцев [64].

Рисленемдаз (CERC-301, MK-0657) — специфический антагонист NMDAR GluN2B. Рисленемдаз находится на стадии II клинических испытаний в качестве антидепрессивного препарата, но рабочий механизм его антидепрессивного действия до конца не изучен [65]. Обнаружено, что как системное, так и внутригабенулярное введение рисленемдаза облегчало поведение отчаяния, вызванное хроническим стрессом, а системное введение рисленемдаза уменьшало габенулярную экспрессию GluN2B, BDNF и c-Fos (маркера активности нейронов). Специфический нокдаун BDNF в габенуле предотвращал вызванное стрессом увеличение экспрессии BDNF и c-Fos. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что рисленемдаз может оказывать антидепрессивное действие, воздействуя на габенулу, возможно, подавляя экспрессию BDNF в ней [66].

Изменения свойств и постсинаптического содержания AMPAR являются основными механизмами, лежащими в основе различных форм синаптической пластичности, включая долговременную потенциацию, долговременную депрессию и гомеостатическое масштабирование. Функция и доставка AMPAR в синапсах модулируются специфическими субъединицами AMPAR GluA1-GluA4, специфичными для субъединиц белковыми интеракторами, вспомогательными субъединицами и посттрансляционными модификациями [67]. Слои регуляции добавляются к тетрамерам AMPAR посредством этих различных взаимодействий и модификаций, увеличивая вычислительную мощность синапсов. Через свои первичные мишени на рецепторы глутамата или серотонина кетамин и психоделики (псилоцибин, ЛСД и N,N-диметилтриптамин (ДМТ)) вызывают синаптические, структурные и функциональные изменения, особенно в пирамидных нейронах префронтальной коры. К ним относятся повышенное высвобождение глутамата, активация AMPAR, BDNF и мишени mTOR, экспрессия синаптических белков и синаптогенез [68]. Такие влияния могут способствовать адаптивной перестройке патологической нейросхемы, обеспечивая тем самым основу, ориентированную на нейропластичность, для объяснения надежных и устойчивых терапевтических эффектов этих соединений.

Соединение ТАК-653 представляет собой новый положительный аллостерический модулятор AMPAR, находящийся в клинической разработке для лечения БДР. Низкая агностическая активность TAK-653 может преодолеть ограничения известных потенциаторов AMPAR [69]. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое трехстороннее перекрестное исследование (плацебо, ТАК-653 0,5 и 6 мг) с участием 24 здоровых добровольцев [70]. TAK-653 продемонстрировал фармакодинамический профиль, подобный психостимулятору, на NeuroCart, согласующийся с ранее сообщенным увеличением возбудимости коры после транскраниальной магнитной стимуляции моторной коры человека.

Соединение CX717 является позитивным аллостерическим модулятором AMPAR. Вещество оказывает быстрый (30 мин), но кратковременный (до 24 ч) антидепрессантоподобный эффект в тесте принудительного плавания [71]. Внутрикортикальная инфузия, но не системное введение CX717, увеличивает отток норадреналина, дофамина и серотонина, но не глутамата. CX717 также вызывал быстрое увеличение BDNF и устойчивый рост p11 (белок, вовлеченный в транспорт нейротрансмиттеров) [72]. В целом CX717, по-видимому, обладает быстрым, но неустойчивым антидепрессивным действием, возможно, вызванным быстрым увеличением BDNF и p11.

Гуанозин — это пуриновый нуклеозид, чей антидепрессивноподобный эффект (0,05 мг/кг, перорально) в тесте подвешивания за хвост предотвращался с помощью DNQX (антагониста рецептора AMPA), верапамила (блокатора VDCC), K-252a (TrkB-антагониста) или антител к BDNF. Гуанозин оказывал антидепрессантоподобный эффект через 1, 6 и 24 ч после введения, сопровождающийся повышением уровня BDNF в гиппокампе. В префронтальной коре уровень BDNF повышался только через 1 ч после воздействия гуанозина. Наконец, гуанозин был эффективен в тесте кормления новой пищей (через 1 ч), но не вызывал изменений плотности дендритных шипов и ремоделирования вентральной зубчатой извилины [73]. В целом результаты показывают, что гуанозин модулирует мишени, которые, как известно, участвуют в быстрых поведенческих реакциях на антидепрессанты (рецептор AMPA, VDCC и путь TrkB/BDNF).

Механизм действия современных антидепрессантов в основном связан с коррекцией моноаминовых нарушений. В то же время отмечается, что терапия классическими антидепрессантами оказывается низкоэффективной при лечении резистентных форм депрессии, биполярных расстройств, а также характеризуется отложенным стартом развития основного эффекта. В связи с этим изучение роли глутаматергической системы в формировании депрессивного состояния позволяет использовать ранее не раскрытый потенциал уже существующих препаратов, например кетамина. На примере последнего также можно отметить тенденцию к оптимизации веществ посредством выделения энантиомеров существующих рацематов. Основное направление изучения глутаматергически активных веществ акцентировано на ионотропных подтипах рецепторов. Таким образом, разработка антидепрессантов с новыми механизмами действия, выходящими за рамки моноаминового пути, может усовершенствовать подходы к лечению различных форм депрессии, а новые лиганды NMDAR и AMPAR, проходящие клинические испытания, зачастую характеризуются лучшим профилем эффективности, переносимости и безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.