В настоящее время большинство практикующих врачей рассматривают цереброваскулярные болезни как состояние или процесс, обусловленные исключительно нарушением церебральной перфузии, которое инициирует ишемический каскад нарушений метаболизма, завершающийся более или менее выраженным повреждением ткани мозга. Нейродегенеративные заболевания рассматриваются с точки зрения накопления токсичных субстанций и нарушения циркуляции крови (микроинфарктов) в головном мозге, а последствия травмы ЦНС — как более или менее статичное состояние, прогрессирующее в ряде случаев вследствие сопутствующего заболевания сосудов.

В настоящее время важнейшим фактором патогенеза многих заболеваний ЦНС рассматривается нейровоспаление, являющееся универсальным ответом на повреждение тканей. Компилируя имеющиеся дефиниции, нейровоспаление можно определить как процесс, при котором собственная иммунная система мозга активируется в результате ишемии, травмы, инфекции, воздействия токсинов, нейродегенеративного процесса, стресса или старения. Это воспаление опосредуется секрецией цитокинов, хемокинов, активных форм кислорода и вторичных мессенджеров, которые продуцируются глией ЦНС (микроглия и астроциты), эндотелиальными и периферическими иммунными клетками. Интенсивность нейровоспаления зависит от конкретной ситуации, особенностей и продолжительности действия инициирующего стимула или повреждения [1]. Нейровоспаление является характерной чертой практически каждого неврологического/нейродегенеративного заболевания, общей нитью, соединяющей травматические, нейродегенеративные и психические заболевания [2].

Термин «нейровоспаление» изначально воспринимается как что-то негативное и дезадаптирующее, поэтому большинство исследований фокусируется на патологических аспектах нейровоспаления. Однако некоторые из этапов нейровоспаления являются позитивными [3]. Во многих случаях, включающих повреждение ЦНС, существует баланс между процессом воспаления и внутренними регуляторными процессами, которые обеспечивают восстановление функций. Аналогично многим невропатологическим процессам на примере нейровоспаления можно наблюдать принцип двойственности возбуждающего посыла и растормаживания активности клеток. Одни и те же клетки в зависимости от ситуации могут проявлять как провоспалительную активность, так и противовоспалительную (см. таблицу). Механизмы этих различных типов реагирования пока далеки от понимания, но интенсивно изучаются [1].

Позитивные и негативные аспекты воспаления при ишемическом инсульте

Примечание. IL — интерлейкин, MHC-II — молекула главного комплекса гистосовместимости II класса, TGF-β — трансоформирующий ростовой фактор бета, TNF-α — фактор некроза опухоли альфа.

Болезнь церебральных мелких сосудов (БЦМС) находится в фокусе пристального изучения как одна из основных причин сосудистой деменции у пожилых. БЦМС — сосудистое заболевание головного мозга, характеризующееся в том числе рецидивирующими инсультами со стойким нарушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и хронической воспалительной реакцией [23]. Увеличение проницаемости ГЭБ позволяет потенциально токсичным и иммуногенным субстанциям беспрепятственно проникать в мозг [24]. Кроме того, антигены клеток головного мозга обнаруживаются в периферической крови пациентов с лакунарным инфарктом, а у пациентов с лейкоареозом обнаруживаются Т-клетки, сенсибилизированные против антигенов мозга.

Эндотелиальная дисфункция и повышенная проницаемость ГЭБ могут способствовать развитию микрогеморрагий и расширению периваскулярных пространств. Само расширение периваскулярных пространств считается маркером дисфункции ГЭБ и нейровоспаления [25, 26], что подтверждается высокими уровнями неоптерина и низким — фактора фон Виллебранда в плазме (оба они считаются маркерами эндотелиальной дисфункции). Неоптерин — продукт активированных макрофагов/моноцитов, отражающий уровень окислительного стресса [27], фактор фон Виллебранда — маркер повреждения эндотелиальных клеток и регулятор проницаемости ГЭБ [28].

Два важных маркера эндотелиальной дисфункции — E-селектин и эндотелиальный фактор роста (VEGF) — оказались ассоциированы исключительно с микрогеморрагиями. Растворимый E-селектин выделяется из поврежденных эндотелиальных клеток и считается одним из самых специфичных маркеров эндотелиального повреждения [29]. В результате повышенной проницаемости ГЭБ может возникать поступление эритроцитов в паренхиму и как результат — микрогеморрагии [30]. Это дополнительно подтверждается ассоциацией между микрогеморрагиями и концентрацией VEGF, индуцирующим пропитывание крови из сосудов при болезни Альцгеймера [31] и инсульте [32].

β-Амилоидные бляшки в коре головного мозга при болезни Альцгеймера активируют микроглию, вызывают иммунный ответ и гиперпродукцию цитокинов [33], что способствует повреждению паренхимы и сосудов мозга за счет аутоиммунного воспаления [34].

Патологические агрегаты тау-белка и активация клеток церебральной иммунной системы (астроциты и микроглия) являются характерной особенностью таупатий [35, 36]. Нейровоспаление, сопровождающее различные патологии тау-протеина, было первоначально описано при болезни Альцгеймера R. Maccioni и соавт. [37]. Недавние исследования обнаружили несколько механизмов, посредством которых гиперактивация глиальных клеток вызывает патологическое нейровоспаление, в свою очередь влияющее на патологию тау-протеина и ускоряющее нейродегенеративные процессы. Хронически активируемые глиальные клетки индуцируют ферменты, фосфорилирующие тау-протеин, из которого формируются нейрофибриллярные клубочки, с последующей гибелью нейронов [35—38]. Кроме того, глиальные клетки могут способствовать распространению патологии [39]. При гибели нейронов накопившийся в них гиперфосфорилированный тау-протеин активирует воспалительный цикл по механизму положительной обратной связи (порочный круг) [40, 41].

Повышенная проницаемость ГЭБ ассоциирована с тяжестью болезни Паркинсона. Этот факт обусловлен проникновением антигенов в средний мозг, активацией микроглии и гибелью дофаминергических нейронов [42]. Системный воспалительный ответ при болезни Паркинсона проявляется активацией периферических лимфоцитов и повышением уровня цитокинов сыворотки, таких как IL-2, IL-6 и TNF-α [42].

Нормальное старение связано с увеличением не только количества симптомных и бессимптомных инсультов, но и уровня экспрессии системных воспалительных факторов [43], таких как провоспалительные цитокины [44—46]. В головном мозге это возраст -ассоциированное воспаление проявляется первоначально как хроническая активация периваскулярных и паренхиматозных макрофагов/микроглии, экспрессирующих провоспалительные цитокины вместе с увеличением количества астроцитов [47]. Хроническая активация провоспалительных маркеров при старении может способствовать повышенной уязвимости к нервно-психическим расстройствам [48].

Китайские исследователи, проведя сравнение БЦМС и рассеянного склероза (РС) выявили интересные корреляции [23]. Они обнаружили много сходных черт обоих процессов: 1) клинические признаки (хроническое течение, усугубление инвалидизации, нарушение когнитивных функций и ходьбы, нейропсихологические расстройства и нарушение сна); 2) МРТ-картина (T2/FLAIR фокальная и диффузная гиперинтенсивность белого вещества, преходящая или постоянная Т1-гипоинтенсивность, накопление контраста в очагах в острой стадии и отсутствие накопления в поздней, расширение периваскулярных пространств в полуовальном центре, уменьшение количества серого вещества и расширение желудочков мозга); 3) патологические находки (потеря миелин-ассоциированного гликопротеина и протеолипидного протеина при БЦМС и селективная потеря фосфолипидов при РС, аксональная дегенерация, повышение проницаемости ГЭБ и утечка фибрина, периваскулярный коллагеноз и воспаление, активация микроглии и астроцитов и инфильтрация периваскулярных пространств лимфоцитами). Воспалительные механизмы обоих заболеваний имеют больше сходств, чем отличий, а ключевым клиническим аспектом является наличие 13 одобренных FDA болезнь-модифицирующих препаратов при РС и только разворачивающиеся исследования по иммуномодуляции при БЦМС.

В 1959 г. в клиническую практику вошел дипиридамол как коронаролитик и антиагрегант [49]. Дипиридамол является представителем семейства ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), обладающим, кроме антитромбоцитарного, также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Сравнение дипиридамола с аспирином показало, что дипиридамол, но не аспирин, снижает активность ядерного фактора-каппа (инициатор воспаления) и блокирует синтез хемотаксического белка моноцитов (MCP-1) на уровне транскрипции. Дипиридамол задерживает максимальный синтез интерлейкина-8, подавляет экспрессию матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в моноцитах. Дипиридамол не блокирует транскрипцию или распределение мРНК ММП-9 в полисомах, что указывает на то, что он регулирует белка ММП-9 на постинициационной стадии трансляции. Эти результаты демонстрируют, что дипиридамол обладает противовоспалительными свойствами, которые могут расширить его эффективность при вторичной профилактике инсульта [50].

Ингибиторы ФДЭ повышают уровень вторичных мессенджеров циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) во многих тканях организма, что обусловливает способность подавлять воспалительные и аутоиммунные процессы, вызывающие или способствующие возникновению многих заболеваний и состояний. За последние два десятилетия селективные ингибиторы ФДЭ показали перспективность для лечения воспаления легких и кишечника, аденомы простаты, системного атеросклероза, псориаза и псориатического артрита. Кроме того, ингибиторы ФДЭ изучаются для лечении других воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, атопический дерматит, РС и болезнь Альцгеймера. Результаты исследований позволят предложить дополнительные методы лечения пациентов с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями. Ведущие специалисты в области изучения БЦМС считают, что профилактика и лечение БЦМС должны улучшать состояние ГЭБ, эндотелия сосудов мозга и микрососудистой функции, а в настоящее время есть несколько зарегистрированных препаратов, которые обладают такими свойствами, как некоторые доноры оксида азота и ингибиторы ФДЭ-5 [51]. Всего на сегодняшний день идентифицировано 11 изоформ ФДЭ, дипиридамол ингибирует ФДЭ-5, -6, -7, -8, -10, -11, обладая мультимодальным действием на различные органы и ткани [52,53].

Изучение дипиридамола на культуре клеток микроглии человека и мозге мышей с моделью РС и острого энцефаломиелита показало, что дипиридамол ослабляет повышение уровня некоторых цитокинов и хемокинов микроглии человека, при стимуляции Toll-подобных рецепторов нормализует характеристики активированной микроглии в культуре клеток. У мышей дипиридамол уменьшал клиническую тяжесть экспериментального острого энцефаломиелита и снижал активность микроглии и другие цитологические показатели острого энцефаломиелита. Сделан вывод о том, что дипиридамол является ингибитором активации микроглии и может играть положительную роль при РС и других неврологических заболеваниях, подавляя избыточную активность микроглии [54].

Увеличивая уровни цАМФ и цГМФ в тромбоцитах, дипиридамол обратимо ингибирует их агрегацию и может усиливать защитные эффекты эндотелиального оксида азота (NO), который увеличивает цГМФ, стимулируя растворимую гуанилилциклазу. Эндотелиальный NO является важным регулятором тонуса сосудов, кровотока и перфузии тканей. Дефицит NO в эксперименте вызывает повышение системного давления крови и обусловливает большие размеры миокардиального и церебрального инфаркта при ишемии. Другие NO/cGMP-зависимые эффекты, которые могут быть усилены дипиридамолом, включают подавление пролиферации гладких мышц сосудов и эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия. Дипиридамол повышает концентрацию аденозина и простациклина, что снижает тонус сосудов и подавляет воспаление, имеет антиоксидантные свойства, которые могут стабилизировать тромбоциты и сосудистые мембраны, предотвратить окисление липопротеинов низкой плотности [55, 56].

Все больше данных свидетельствует о том, что, помимо антиагрегантных свойств, дипиридамол может обладать плейотропным воздействием на клетки нервной ткани и сосудов. В эксперименте по защите эндотелиальных клеток головного мозга человека при воспалительных и метаболических нарушениях показано, что дипиридамол значительно снижает уровни маркеров воспаления и гибель клеток после инсульта, может защищать эндотелий головного мозга от повреждения при воспалении и/или нарушениях метаболизма [57]. Исследования продемонстрировали противовоспалительное, антиоксидантное и антипролиферативное действие дипиридамола. Эти плейотропные эффекты дипиридамола могут способствовать улучшению терапевтических результатов при использовании с аспирином для предотвращения повторного инсульта. Лечение низкими дозами дипиридамола показало эффективность в предотвращении экспериментальных сосудистых эндотелиальных и почечных нарушений, вызванных сахарным диабетом, за счет усиления эндотелиального сигналинга NO и снижения реноваскулярного окислительного стресса [58, 59].

Аденозин — мощный иммунорегуляторный нуклеозид, вырабатываемый во время воспалительных состояний для ограничения повреждения тканей. ВИЧ-инфекция связана с постоянно повышенным уровнем системного воспаления и иммунной активации, которые, как полагают, ответственны за повышенный риск хронических неВИЧ заболеваний. Пациенты, получавшие антиретровирусную терапию, были рандомизированы 1:1 на 12 нед приема дипиридамола (100 мг 4 раза в день) в сравнении с плацебо. Дипиридамол значительно повышал уровень внеклеточного аденозина и значительно снижал активацию T-клеток среди пациентов с ВИЧ-1 инфекцией. Дипиридамол, ингибируя клеточное поглощение аденозина и повышая концентрацию аденозина во внеклеточной среде, может подавлять хроническое воспаление, связанное с вирусом иммунодефицита человека 1-го типа [60].

Инфекция, вызванная коронавирусом-2 (SARS-CoV-2), может вызывать острый респираторный синдром, респираторный дистресс-синдром, гиперкоагуляцию, гипертензию и полиорганную дисфункцию. Анализ китайских авторов случайно собранной когорты из 124 пациентов с COVID-19 обнаружил, что гиперкоагуляция, на которую указывают повышенные концентрации D-димера, была ассоциирована с тяжестью заболевания. Путем изучения одобренных FDA США лекарств, авторы выбрали дипиридамол, который подавлял репликацию SARS-CoV-2 in vitro. В экспериментальном исследовании с участием 31 пациента с COVID-19 добавление дипиридамола было ассоциировано со значительным снижением концентрации D-димера (p<0,05), увеличением восстановления лимфоцитов и тромбоцитов в кровотоке и значительным улучшением клинических показателей пациентов по сравнению с контрольной группой. В частности, все 8 тяжелобольных пациентов, получавших дипиридамол имели заметное улучшение: 7 (87,5%) достигли клинического излечения и были выписаны из больницы, в то время как оставшийся 1 (12,5%) находился в клинической ремиссии [61]. Эти данные поддерживаются другими исследователями, уверенными в потенциальной эффективности дипиридамола при COVID-19 [62].

В контексте темы хотелось бы напомнить, что иммуномодулирующие свойства дипиридамола изучаются уже достаточно давно, что нашло отражение в зарегистрированных показаниях препарата: «дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона; повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям; и рекомендован для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ» [63]. Именно иммуномодуляция важна для предотвращения аутоиммунного воспаления при цереброваскулярных заболеваниях и иных патологиях центральной нервной системы.

Завершая краткий обзор о нейровоспалении как участнике любого тяжелого патологического процесс в нервной системе, хотелось бы акцентировать внимание на наличии в настоящее время в арсенале неврологов и специалистов иных специальностей дипиридамола — достаточно давно используемого препарата с плейотропным действием на систему кровообращения и нейровоспаление, что позволяет не только улучшать перфузию тканей, но и модулировать аутоиммунные процессы, являющиеся отнюдь не второстепенным звеном невропатологии.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета.

This paper has been supported by the Kazan Federal University Strategic Academic Leadership Program.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.