В связи с тенденцией к постарению населения распространенность цереброваскулярных заболеваний неуклонно растет. Хроническая ишемия мозга по-прежнему сохраняет свою актуальность в общетерапевтической практике, поскольку у пациентов старших возрастных групп является одним из самых распространенных заболеваний, способствующих нарушению привычного уклада жизнедеятельности. Наиболее часто жалобы, с которыми обращаются к врачу пожилые пациенты, связаны с проявлениями цереброваскулярных заболеваний (нарушение сна, сниженный фон настроения, нарушения памяти и внимания), обострением хронических соматических заболеваний, побочными явлениями частого и порой неконтролируемого использования лекарственных препаратов.

Нарушение когнитивных функций (дефицит внимания, его концентрации, нарушение способности ориентации в меняющейся обстановке; снижение памяти, особенно на текущие события; замедленность мышления, быстрая истощаемость при напряженной умственной работе, сужение круга интересов) — одно из наиболее часто встречающихся проявлений цереброваскулярных заболеваний. Когнитивные нарушения (КН) являются ключевым проявлением хронической ишемии мозга, которые во многом определяют тяжесть состояния больного.

КН развиваются не только при структурном поражении ЦНС, но и при энцефалопатиях дисметаболической и дефицитарной этиологии [1]. В последнее время особое значение в возникновении КН придается дефициту витамина B₁₂ (кобаламина), витамина B₉ (фолиевой кислоты (ФК)), а также повышению уровня гомоцистеина (ГЦ) [2]. Распространенность дефицита витамина B₁₂ увеличивается с возрастом. Дефицит витамина B₁₂ или ФК обнаруживается у 10—30% людей старше 75 лет и часто связан с деменцией [3, 4]. У пожилых людей, живущих в домах престарелых, дефицит витамина B₁₂ встречается до 40% случаев [5]. Понятие «кобаламин (витамин B₁₂)» включает в себя обозначение сразу нескольких сходных по строению веществ — кобаламинов [6]. Пожилые люди подвержены риску развития дефицита витамина B₁₂ из-за ряда распространенных заболеваний (таких как мальабсорбция) или последствий нежелательных лекарственных реакций (например, на фоне приема антацидов, метформина), которые могут изменить всасывание витамина B₁₂ и дальнейшую утилизацию.

Следует отметить, что настороженность в отношении дефицита витамина B₁₂ у лиц пожилого возраста обусловлена неспецифичностью признаков и симптомов проявления, начиная от макроцитоза (с анемией или без) и заканчивая нервно-психическими заболеваниями, которые характеризуют ряд других связанных со старением расстройств, таких как гематологические злокачественные новообразования, диабет, гипотиреоз или васкулопатия [7]. К тому же оценка показателей низкого уровня сывороточного витамина B₁₂ недостаточно специфична и чувствительна. Другие же биомаркеры (сывороточный ГЦ, метилмалоновая кислота (ММК)) реже используются в рутинной практике, так как являются дорогостоящими, зависят от ряда факторов, таких как дефицит ФК или наличие хронической почечной недостаточности [7]. Для диагностики дефицита B₁₂ в большинстве исследований обычно используются 4 биомаркера: витамин B₁₂ в плазме, голотранскобаламин (ГТК), ММК и ГЦ.

Биохимические эффекты кобаламина

Внутриклеточные биохимические пути, включающие витамин B₁₂, представлены следующим образом: в митохондриях кобаламин метаболизируется до аденозилкобаламина, кофермента, участвующего в превращении L-метл-малонил-КоА в сукцинил-КоА; в цитоплазме метилированный кобаламин (метилкобаламин) действует как кофермент метионинсинтазы; дефицит кобаламина приводит к накоплению ГЦ и ММК [8].

Метионинсинтаза катализирует превращение метилтетрагидрофолата и ГЦ в тетрагидрофолат и метионин — первый шаг синтеза ДНК [9]. Дисфункция метионинсинтазы ответственна за асинхронность созревания ядра и цитоплазмы, приводит к повреждению клеток с повышенной скоростью регенерации, преимущественно — гемопоэтические предшественники (приводящие к развитию мегалобластной анемии), а также эпителиальные и слизистые клетки (развивается глоссит). Кроме того, вызывает снижение содержания производного метионина, метаболита S-аденозилметионина, необходимого для синтеза нейромедиаторов и фосфолипидов, что в конечном итоге ведет к нарушению структуры и текучести клеточных мембран, образованию миелина и нейротрансмиссии [10].

Фармакологические эффекты кобаламина

Витамин B₁₂ относится к группе водорастворимых витаминов. Необходим для гемопоэза (способствует созреванию эритроцитов), активирует свертывающую систему крови, а в высоких дозах вызывает повышение активности тромбопластина и протромбина [11]. Участвует в процессах трансметилирования, переноса водорода, образования метионина, холина, креатина, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию ФК. Витамин B₁₂ участвует в синтезе миелиновой оболочки, опосредованно оказывая анальгетическое действие, уменьшая болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы. Коферментные формы цианокобаламина (метилкобаламин, аденозилкобаламин) необходимы для репликации и роста клеток. Метаболизируется в тканях, превращаясь в коферментную форму — аденозилкобаламин, который является активной формой цианокобаламина.

Факторы риска развития дефицита витамина B₁₂

Основными источниками витамина B₁₂ для человека являются мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца. Суточная потребность в витамине B₁₂ для взрослых от 2 до 3 мкг/сут, для детей от 0,3 до 1 мкг/сут, для беременных и кормящих женщин от 2,6 до 4 мкг/сут [12]. Причиной дефицита витамина B₁₂ у 50—70% пациентов является недостаточная секреция слизистой оболочки желудка внутреннего фактора Кастла, вызванная образованием антител к париетальным клеткам желудка, продуцирующим его, или к участку его связывания с витамином B₁₂ [12].

Среди факторов риска развития дефицита витамина B₁₂ рассматриваются такие заболевания и патологические состояния, как [13]: 1) снижение всасывания в подвздошной кишке (болезнь Крона, резекция подвздошной кишки, инвазия ленточного червя); 2) снижение внутреннего фактора Кастла (атрофический гастрит, пернициозная анемия, постгастрэктомический синдром); 3) генетические аномалии (дефицит транскобаламина II); 4) алиментарная недостаточность (злоупотребление алкоголем, возраст старше 75 лет, строгое вегетарианство); 5) длительный прием лекарственных препаратов (блокатор гистаминовых H₂-рецепторов более чем 12 мес, метформин более 4 мес, ингибиторы протонной помпы (ИПП) более 12 мес).

По данным некоторых исследователей [14], к основным клиническим проявлениям дефицита кобаламина относятся: 1) гематологические изменения, «часто» — макроцитоз, гиперсегментация нейтрофилов, арегенеративная макроцитарная анемия, медуллярный мегалобластоз; «редко» — изолированная тромбоцитопения, нейтропения, панцитопения; «очень редко» — гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия; 2) неврологические заболевания, «часто» — полинейропатия (особенно сенсорная), «традиционно» — фуникулярный миелоз; 3) заболевания желудочно-кишечного тракта, «традиционно» — глоссит Хантера, желтуха, повышение уровня лактатдегидрогеназы и билирубина; 4) другие проявления, «часто» — усталость, потеря аппетита.

По другим данным [13], клинически дефицит витамина B₁₂ проявляется в следующих органах и системах: 1) кожный покров (гиперпигментация, желтуха, витилиго); 2) желудочно-кишечный тракт (глоссит); 3) система кроветворения (анемия — макроцитарная, мегалобластная), лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз); 4) нейропсихический статус (арефлексия, КН, включая деменцию и острый психоз), нарушения ходьбы, раздражительность, утрата проприоцепции и вибрационного чувства, обонятельные нарушения, периферическая нейропатия).

С целью выявления субклинического дефицита витамина B₁₂ были взяты образцы крови для одновременного измерения уровня B₁₂, ГТК, ММК и ГЦ в большой смешанной популяции [15]. Большую часть (58,8%) выборки составляли женщины, средний возраст которых — 56 лет. Исследование проводилось в период с 1 декабря 2006 г. по 19 октября 2018 г., и были проанализированы 887 871 образцов крови у 11 833 пациентов. Полученные результаты образцов крови разделились на следующие группы: вероятный дефицит витамина B₁₂ (n=7), возможный дефицит (n=51), низкий уровень (n=967), адекватный уровень (n=10701), повышенный уровень (n=107). Клинические признаки дефицита B₁₂ сопровождались снижением концентрации гемоглобина, когнитивных функций и периферической нервной проводимости. Авторы исследования определили уровень ГТК как наилучший из 2 «прямых маркеров», а уровень ММК — как лучший из 2 «метаболических маркеров» для выявления дефицита B₁₂. ГТК имел самую высокую диагностическую точность среди 4 используемых в исследовании маркеров, что особенно ценно в когорте женщин 50 лет и старше; а у молодых женщин и мужчин, напротив, для выявления дефицита B₁₂ имели значение показатели ММК и B₁₂ в плазме, эквивалентные уровню ГТК [15]. Таким образом, в проведенном исследовании показана диагностическая ценность выявления субклинического и возможного/потенциального дефицита B₁₂.

Связь между дефицитом кобаламина и КН

Чувствительность и специфичность лабораторная тестов позволяет выявить дефицит витамина B₁₂ в сыворотке крови [13]: снижение уровня <200 пг/мл — чувствительность 95—97%, увеличение уровня ММК в сыворотке крови >95%.

Изучалось влияние комплексной терапии витамина B₁₂ на нейропсихологический статус и прогрессирование заболевания у больных с КН [16]. Из 1432 пациентов, обследованных в Бристольской клинике нарушений памяти, у 125 был выявлен низкий уровень сывороточного B₁₂, из них у 66 больных была деменция, у 22 — КН. Всем больным была назначена терапия витамином B₁₂. Для оценки динамики состояния использовали общепринятые тесты оценки КН. У больных с деменцией на фоне терапии B₁₂ значимого ответа на лечение получено не было, тогда как у пациентов с КН лечебный эффект наблюдался. В заключение авторы отмечают, что все пациенты с КН должны обследоваться на наличие дефицита B₁₂, поскольку терапия витамином B₁₂ может улучшить когнитивные функции.

Как один из факторов риска развития КН рассматривается прием ИПП, влияние которых может быть опосредовано дефицитом витамина B₁₂. В одном из обзоров представлен анализ ряда проведенных исследований, в которых отражена связь между приемом ИПП и развитием деменции [17]. С целью оценки возможного развития КН и деменции у пациентов с сопутствующими факторами риска проведен анализ физико-химических свойств различных ИПП, который позволил выделить наиболее оптимальные лекарственные препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у пациентов, имеющих высокий риск возникновения/прогрессирования КН и деменции [17]. Авторами сделан вывод, что существует непосредственная связь между приемом ИПП и риском развития деменции, который необходимо учитывать при назначении данной группы лекарственных средств у лиц с высоким риском развития КН (пожилой и старческий возраст, артериальная гипертония, сахарный диабет и др.). В крупномасштабных наблюдательных исследованиях (n=1073) и (n=1111) продемонстрировано, что длительный прием (более 6 мес) метформина ассоциирован с риском развития дефицита витамина B₁₂ и может рассматриваться как один из факторов риска развития деменции у пациентов с сахарным диабетом [18, 19].

Проведено 5-летнее исследование по оценке взаимосвязи между маркерами дефицита витамина B₁₂, уменьшением объема головного мозга и развитием КН у лиц пожилого и старческого возраста (n=107; средний возраст 61—87 лет) [20]. Ежегодно оценивались МРТ головного мозга, когнитивный статус, биохимические маркеры (содержание витамина B₁₂ в плазме, ФК сыворотки, ММК, ГТК), общий ГЦ. В ходе исследования было выявлено, что снижение объема головного мозга более выражено при более низких показателях уровня витамина B₁₂ и ГТК и более высоких уровнях ГЦ и ММК в плазме крови на исходном уровне. Таким образом, исходно низкий уровень витамина B₁₂ является фактором риска уменьшения объема мозга у пожилых людей. ГЦ-снижающее лечение витамином B₁₂ замедляет скорость атрофии мозга при легких КН. Следовательно, уровень витамина B₁₂ в плазме крови может быть ранним маркером атрофии головного мозга и потенциально возможным фактором риска развития когнитивного расстройства у лиц пожилого возраста [20].

В ряде зарубежных публикаций представлен анализ материалов, а также результаты последовательно проведенных исследований по оценке рисков развития КН при наличии сниженного уровня витамина B₁₂ [20—22]. Анализ данных обследования пожилых лиц (n=830), имеющих высокий риск развития КН на фоне дефицита витамина B₁₂, показал, что только при сниженных показателях витамина B₁₂ в плазме крови и повышенном уровне ГТК прослеживается отчетливая связь с КН [21]. Высокие уровни ММК и ГЦ также связаны с развитием КН.

В проведенном в Норвегии популяционном исследовании пожилых лиц (n=1935; 71—74 года) изучалась возможная связь между уровнем маркеров витамина B₁₂ и КН, а также оценивались уровни депрессии и аполипопротеина Е (апоЕ) [23]. Участникам проводили ряд когнитивных тестов: краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), тест распознавания объектов Кендрика (The Kendrick Object Learning Test (KOLT), модифицированный тест цифровых символов (modified of Digit Symbol Test (m-DST), контрольный тест ассоциации устных слов (Controller Oral World Association Test, COWAT), тест построения маршрута (Trial Making Test, TMT), модифицированный тест конструкции блока (modified of Block Design (m-BD), измеряли содержание в плазме витамина B₁₂, ГТК, ММК и общего ГЦ. В ходе исследования было установлено, что значения уровня витамина B₁₂ составляли 348 пмоль/л (341—354), т.е. значения показателей витамина B₁₂ были нормальными, и только у 5,9% участников уровень витамина B₁₂ был ниже 200 пмоль/л, т.е. значения показателей витамина B₁₂ были ниже нормы. Обнаружена значимая прямая корреляционная связь между уровнем ГТК (p=0,039) и соотношением ГТК/витамин B₁₂ (p=0,013) и значимая обратная корреляционная связь между уровнем ММК (p=0,010) и уровнем апоЕ, креатинином плазмы, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипертонией и депрессией. Авторы сделали вывод, что у пожилых людей КН ассоциированы с низким уровенем витамина B₁₂, особенно у тех, кто страдает депрессией [23].

Для определения возможной причинно-следственной связи и уточнения причин развития синдрома деменции были обследованы пациенты (n=166; средний возраст 82,9±6,4 года) геронтологического стационара, лица женского пола составляли 74,1% [24]. Ретроспективно проанализировали клинические, лабораторные, нейропсихологические и нейровизуализационные данные, выполненные в течение 1 года. 61,9% (n=99) обследованных имели ранее установленный диагноз «деменция», 38,1% (n=61) больных не имели такового. Проводились тесты, оценивающие степень КН (MMSE и батарея тестов консорциума по установлению нейропсихологических критериев болезни Альцгеймера (the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease Assessment Battery, CERAD)), тесты на наличие депрессии (Geriatric Depression Scale), МРТ головного мозга. На основании данных анализа материала в группе больных с деменцией, причины КН установлены как болезнь Альцгеймера (73,7%), смешанная деменция (11,1%), сосудистая деменция (7,1%), деменция при болезни Паркинсона (7,1%); в группе больных, не имевших ранее диагноза деменция, были выявлены деменция, псевдодеменция на фоне депрессии, гипертензионная гидроцефалия. Дефицит ФК был выявлен более чем у 50%, а дефицит витамина B₁₂ — у 9,4% всех включенных в исследование пациентов.

В корейской популяции проведено когортное мультицентровое исследование (Korean Frailty and Aging Cohort Study; KFACS) с участием пожилых лиц (n=2991; средний возраст 76,4±3,9 года) для установления связи уровня витамина B₁₂ и нарушения когнитивных функций, в частности при болезни Альцгеймера [25]. Исследование длилось 2 года. Для оценки КН была разработана краткая форма корейской версии Консорциума по созданию Регистра болезни Альцгеймера (CERAD-K, MMSE-KC), а также использовались общепринятые тесты и шкалы (TMT-A). Было получено, что у 13,8% (n=414) обследуемых показатели уровня сывороточного витамина B₁₂ были снижены. У пациентов с нормальным уровнем витамина B₁₂ показатели когнитивных функций были статистически более высокими. Однако прямой корреляции между недостаточностью витамина B₁₂ в сыворотке крови и КН не наблюдалось. Авторы пришли к выводу, что хотя исследование и не указывает на то, что недостаточность витамина B₁₂ является непосредственным фактором риска развития КН, однако низкий уровень B₁₂ может являться фактором-провокатором, способствующим развитию КН [25].

Клиническая эффективность кобаламина

Нередко для коррекции симптомов деменции в схему комплексной терапии включается витамин B₁₂ [24]. В одной из работ представлен обзор статей, вышедших в печати с января 2010 г. по июль 2018 г. согласно данным PubMed, Scholar Google, Cochrane Library и ISI Web of Knowledge. Авторами предоставлена информация о пероральной и назальной терапии витамином B₁₂ пожилых пациентов [26]. Во всех исследованиях, анализируемых в обзоре, средний возраст пациентов был старше 70 лет. Настоящий обзор свидетельствует о том, что пероральное применение витамина B₁₂ (1000 мкг/сут) оказалось адекватным для лечения дефицита витамина B₁₂ с хорошим профилем безопасности. Кроме того, пероральное назначение витамина B₁₂ позволяет избежать дискомфорта и других неудобств, которые испытывают пациенты от ежемесячных внутримышечных (в/м) инъекций.

Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [27] по выявлению оптимальной минимальной дозы витамина B₁₂ для лечения пернициозной анемии у пациентов гериатрического центра (n=31; средний возраст 81,4 года). Было продемонстрировано, что назначение цианокобаламина в дозе 50 мкг (но не 10 мкг/сут) приводит к значительному увеличению содержания витамина B₁₂ в сыворотке крови, особенно у тех пациентов, которые имели субнормальную или пограничную концентрацию витамина B₁₂ в сыворотке крови, и у тех, которые получали недостаточно витамина B₁₂ с пищей.

Раннее распознавание дефицита B₁₂ и связанных с ним последствий, имеет решающее значение в терапии. Недиагностированный дефицит B₁₂ может быть важной упущенной возможностью профилактики деменции и инсульта; пациентам с дефицитом B₁₂ следует с профилактической целью рекомендовать его пероральное назначение [28].

Повышенный уровень ГЦ в плазме крови (гипергомоцистеинемия) связывают с КН. Была проведена оценка уровня ГЦ, ФК и витамина B₁₂ в плазме крови 639 человек разных возрастных групп из 2 субрегионов Индии [29]. Мониторинг уровня ГЦ, ФК и витамина B₁₂ выявил незначимую положительную корреляционную связь между уровнем ГЦ и КН. Это свидетельствует, что коррекция уровня ФК и витамина B₁₂ у людей с повышенным уровнем ГЦ может оказаться эффективной в профилактике и лечении КН. Схожие результаты были получены ранее в другом исследовании [30].

Также проведено исследование по оценке повышенного уровня ГЦ как одного из факторов риска развития болезни Альцгеймера. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие пожилые пациенты (n=266) [22], которые были рандомированы на две группы: основную (n=133; 76,7±4,8 года), принимавшую витамин B₁₂ (0,5 мг) + ФК (0,8 мг) + B₆ (20 мг) и группу плацебо (n=133; 76,8±5,1 года); в обеих группах преобладали лица женского пола (63,6 и 64,6% соответственно). Наблюдение длилось 24 мес. Проводилась оценка КН с использованием общепринятых тестов и шкал: MMSE, шкала оценки эпизодической памяти (HVLT-R), CERAD. По результатам исследования сделан вывод: витамины группы B замедляют прогрессирование умеренного КН у лиц, имеющих повышенный уровень ГЦ [22].

В Нидерландах проведено рандомизированное в параллельных группах двойное слепое исследование по определению минимальной пероральной дозы цианокобаламина у пожилых лиц (n=120) старше 70 лет с умеренным дефицитом витамина B₁₂ [31]. Терапия витамином B₁₂ в разных дозировках (2,5, 100, 250, 500 и 1000 мкг цианокобаламина) проводилась в течение 16 нед. В ходе исследования было получено, что прием цианокобаламина в суточных пероральных дозах 2,5, 100, 250, 500 и 1000 мкг приводит в среднем к снижению концентрации ММК в плазме крови на 16, 16, 23, 33 и 33% соответственно. Суточные дозы цианокобаламина 647—1032 мкг/сут предположительно ассоциированы с максимальным (от 80 до 90%) снижением концентрации ММК в плазме. Самая низкая доза перорального цианокобаламина, необходимая для коррекции умеренного дефицита витамина B₁₂, составляет примерно 3 мкг/сут.

В одной из статей описано наблюдение 70-летней женщины с уростомой, у которой вскоре после рутинной пластики парастомальной грыжи развилась спутанность сознания [32]. Последующие исследования исключили нарушение мозгового кровообращения, однако у больной наблюдались симптомы быстро прогрессирующей сосудистой деменции. При обследовании больной случайно был обнаружен низкий уровень витамина B₁₂. Лечение включало назначение в/м витамина B₁₂ (1 мг/мл) в течение 12 дней для повышения его уровня. На фоне приема витамина B₁₂ состояние больной существенно улучшилось, и она вернулась к нормальной жизни. Авторы заключили [32], что именно дефицит витамина B₁₂ вызывал клинические проявления, схожие с симптомами сосудистой деменции, которые регрессировали на фоне включения в терапию витамина B₁₂.

Заключение

Особое внимание сосредоточено на возникновении КН на фоне дефицита витамина B_12, который может проявляться легкими КН на начальных стадиях нарастания дефицита B_12. Выявить дефицит витамина B₁₂ можно, проведя исследование основных биомаркеров в сыворотке крови: снижение уровня витамина B₁₂ и ГТК, повышение уровня ММК и ГЦ. Данные ряда исследований по оценке рисков развития КН при наличии сниженного уровня витамина B₁₂ продемонстрировали уменьшение объема головного мозга у лиц пожилого возраста (по данным МРТ) в сочетании с измененными параметрами тестов, оценивающими когнитивные функции.

Также в ряде работ продемонстрирована эффективность комплексной терапии КН с включением витамина B₁₂ (как при пероральном, так и при в/м назначении). Оптимальная пероральная доза витамина B₁₂ — 1000 мкг — адекватна для лечения дефицита витамина B₁₂. Таким образом, можно заключить, что терапия витамином B₁₂ улучшает когнитивные функции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.