Эпилепсия представляет собой хроническое полиэтиологическое заболевание, проявляющееся повторными неспровоцированными судорожными или другими приступами, нарушением сознания и изменениями личности [1, 2]. В последнее время достигнут определенный прогресс в лечении эпилепсии [3], и наряду с достижением ремиссии важной становится коррекция несудорожных проявлений заболевания, к которым относятся изменения функций высшей нервной деятельности (ВНД) [4]. Среди них выделяют когнитивные нарушения, эпилептические психозы, изменения эмоционально-аффективной сферы, обсессивно-компульсивные расстройства, тревожные и панические состояния [4—7].

Характерные изменения гиппокампа, названные В. Зоммером (1880) гиппокампальным склерозом, начали ассоциировать с развитием деменции при эпилепсии. Первые психодиагностические исследования были выполнены в конце XIX — начале XX в. и связаны с именами В.М. Бехтерева, Э. Крепелина, А.Н. Бернштейна и других ученых [5]. Исследователи подчеркивали особый тип расстройств ВНД при эпилепсии, отмечая ослабление памяти, внимания, замедленность мыслительных процессов, нарушения речи и изменения личности. После появления работ У. Пенфилда и Б. Милнер [1—3] большая роль отводилась нейропсихологической диагностике состояния высших психических функций с уточнением роли эпилептического очага [6]. Некоторые авторы указывают на нарушение взаимосвязи коры больших полушарий с лимбическими и стволовыми структурами как на значимый фактор нарушений ВНД при эпилепсии [8].

Возраст появления эпилептических приступов также может быть одним из важных факторов в дальнейшем развитии когнитивных нарушений. Наиболее опасным является начало эпилепсии в детском возрасте, когда идет созревание головного мозга [8, 9]. Исследователи отмечают, что раннее начало эпилепсии может обусловливать низкие интеллектуальные способности. D. O’Leary и соавт. [10] отмечали более выраженные отклонения в психической сфере у детей с дебютом заболевания в возрасте до 5 лет и дальнейшие изменения связывали с полиформностью приступов и появлением их новых типов в течение заболевания. При дебюте болезни в 14—15 лет и после 18 лет ассоциации с когнитивными нарушениями не выявлено [12, 13].

Была выявлена связь между продолжительностью заболевания и когнитивными нарушениями при височной эпилепсии [14]. В некоторых случаях при генерализованной эпилепсии когнитивные нарушения связаны с длительностью заболевания, однако корреляция наблюдается у детей в возрасте до 11 лет [15].

Некоторые исследователи связывают худшие когнитивные способности с частотой приступов [13, 15], что было подтверждено при исследовании монозиготных близнецов с одинаковыми формами эпилепсии, но разной частотой приступов [18].

Характерные различия в когнитивном статусе связывают и с формой эпилепсии [1—16]. Среди фокальных структурных эпилепсий большая доля приходится на височную эпилепсию, при которой чаще всего страдают консолидация памяти, хранение и воспроизведение информации. При левостороннем височном фокусе нарушается вербальная память, возможно развитие сенсорной афазии, тогда как при правостороннем височном фокусе отмечается нарушение пространственной и зрительной памяти. Нередко у пациентов с височной эпилепсией возникают речевые нарушения, но афазия наблюдается нечасто, в основном преобладают бедный лексический запас, трудности с подбором слов. При лобной эпилепсии, как правило, отсутствуют тяжелые нарушения памяти, которые наблюдаются у пациентов с височной эпилепсией [1—7].

Рядом исследователей показано, что атрофия левого гиппокампа сочетается со снижением уровня вербального обучения и памяти, а правого гиппокампа — с дефицитом невербального обучения и памяти [16]. Был сделан вывод, что изменения памяти более выражены при атрофии левого гиппокампа. По современным представлениям [17], изменение нейрональной пластичности в гиппокампе способствует длительному поддержанию судорожной активности с последующей генерацией приступов. Эти процессы происходят в структурах мозга, отвечающих за выполнение интегративных и мнемонических функций, и влияют на когнитивные процессы.

Особые изменения когнитивной сферы происходят при ювенильной миоклонической эпилепсии (ЮМЭ), что, возможно, связано с лобной дисфункцией. По сравнению со здоровыми, у пациентов с ЮМЭ обнаружены нарушения планирования и организации, снижение скорости мышления. В исследовании M. Koepp и соавт. [18] при ЮМЭ объем лобных долей не коррелировал с нарушением исполнительных функций, однако дефицит этих функций коррелировал с атрофией таламуса и хвостатого ядра.

У детей большое значение имеет наличие межприступных эпилептиформных изменений. Имеется в виду наличие доброкачественных эпилептиформных разрядов детского возраста (ДЭРД) на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), которые морфологически представляют собой трехфазные электрические диполи с последующей медленной волной, регистрируемые над вовлеченным в активность регионом с постоянной активацией во сне. Эти изменения, по мнению C. Panayiotopoulos (2005) в 35% случаев регистрируются исключительно во сне, появляются с 3 лет и спонтанно регрессируют после пубертатного периода. Однако длительное наблюдение за здоровыми носителями ДЭРД продемонстрировало присоединение эпилептических приступов в 5—14% случаев, эмоционально-волевые нарушения отмечались в 33% случаев, нарушения поведения, внимания, проблемы с обучением имели до 50% детей с ДЭРД, речевые расстройства выявлялись у 27% носителей ДЭРД [19—24]. При проведении пролонгированной ЭЭГ амбулаторным пациентам с неврологической патологией без анамнеза эпилепсии на ЭЭГ у детей с экспрессивной дисфазией регистрировались ДЭРД в 37,5% случаев [22], у пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности — в 30% случаев [23]. Среди детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) 21—30% имели место эпилептиформные разряды на рутинной ЭЭГ [25—27].

Выраженные когнитивные и поведенческие нарушения в сочетании со стойкими изменениями на ЭЭГ, в том числе гипсаритмии (синдром Веста), паттерна разряд—угнетение (синдром Отахара), продолженных диффузных медленных пик-волновых разрядов с частотой <2,5 Гц (синдром Леннокса—Гасто), продолженной пик-волновой активности во время медленного сна (ПЭМС) в сочетании с ДЭПД, с резким нарастанием во сне и диффузным распространением, при наличии или отсутствии эпилептических приступов в младенческом и детском возрасте обозначаются как «эпилептическая энцефалопатия» или «энцефалопатия развития» [28]. По мнению В.А. Карлова [11], персистирующая эпилептиформная активность сама по себе может вызывать прогрессирующее ухудшение неврологических и психических функций. После начала противоэпилептической терапии наблюдалось улучшение, в частности в речевой сфере [29].

Наряду с противоэпилептической терапией широкое применение в комплексном лечении энцефалопатий различной этиологии нашли препараты церебропротективного ряда, в частности, Кортексин, эффективность которого обусловлена непосредственным влиянием препарата на метаболизм нервных клеток, нормализацией мозгового и системного кровообращения, снижением проявлений эпилептического синдрома [30, 31]. Рекомендации по лечению когнитивных нарушений у детей с эпилепсией немногочисленны и противоречивы. В разрезе коррекции когнитивных нарушений существенное место занимает адекватное противоэпилептическое лечение и назначение ноотропных средств, что положительно влияет на процессы обучения, улучшает память и умственную деятельность, а также повышает устойчивость организма к внешним воздействиям, однако многие из них неблагоприятно влияют на течение эпилепсии [30].

Цель исследования — изучить влияние Кортексина на эпилептическую активность и когнитивные нарушения у детей с эпилепсией, получающих противоэпилептическую терапию.

Материал и методы

Под наблюдением находились 86 пациентов с эпилепсией в возрасте от 3 до 17 лет. Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по возрасту и полу

Диагноз эпилепсии был верифицирован в соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов 2017 г. В нашем исследовании 29 больных страдали фокальной структурной эпилепсией, из них у 3 был установлен диагноз «туберозный склероз и структурная генетическая эпилепсия», у 8 диагностирован детский церебральный паралич (ДЦП), у 1 — аутоиммунный энцефалит. Генетическая (идиопатическая) эпилепсия была установлена у 29 пациентов. Генерализованной формой эпилепсии страдали 23 пациента, генетической фокальной эпилепсией — 6. Эпилептическая энцефалопатия была у 7 детей с сопутствующими когнитивными, речевыми и поведенческими нарушениями. Только 1 из них (ребенок с ДЦП) был со структурной эпилепсией, 5 — с продолженной эпилептической активностью во время медленного сна.

С помощью клинико-психологического метода все дети были обследованы медицинским психологом в динамике до лечения препаратом Кортексин и после курса лечения. Для оценки интеллекта у детей от 3 до 7 лет мы использовали цветные прогрессивные матрицы Равена, у детей от 6 до 16 лет — тест Векслера для тестирования детей и подростков и прогрессивные матрицы Равена, у подростков от 16 лет — тест Векслера, предназначенный для тестирования подростков и взрослых и прогрессивные матрицы Равена (у подростков с сохранным интеллектом и когнитивными функциями). Для оценки когнитивных функций пациентов был использован альбом нейропсихологической диагностики часть 2, под ред. Е.Д. Хомской («Нейропсихологическая диагностика и коррекция в детском возрасте» А.В. Семенович). Также использовался детский тест EpiTrack, включающий пробы для оценки памяти, внимания, корректурные пробы, пробы для исследования мышления, восприятия.

Кортексин назначался в дозе 1 мг/кг (максимальная доза 10 мг) внутримышечно 1 раз в день, курсами по 10—15 инъекций на фоне противосудорожной терапии при условии стойкой ремиссии, а в случае сохранения приступов — не ранее, чем через 2 мес от последней смены противоэпилептической терапии.

Результаты и обсуждение

Из общей выборки у 72% пациентов IQ соответствовал нормативным значениям (91—110), у 24% — имела место умственная отсталость разной степени выраженности (ниже 70), у 2% — IQ был выше нормативных значений и у 2% — IQ соответствовал пограничному уровню (71—80). Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией в нашем исследовании присутствовало у 38,4% детей и подростков. В первую очередь это проявлялось проблемами в обучении, расстройствами внимания и памяти, у 30% были указания в анамнезе на нарушение развития в виде задержки речи, нарушения поведения.

Показатели IQ были выше у детей с нормальной интериктальной ЭЭГ и нормальной ЭЭГ сна и у детей, получавших терапию леветирацетамом, ламотриджином и препаратами вальпроевой кислоты.

Показатели IQ были ниже при статусном течении эпилепсии, наличии коморбидной патологии и эпилептиформных изменениях на интериктальной ЭЭГ и ЭЭГ сна (табл. 2). У этих пациентов также были отмечены нарушения поведения в виде агрессии.

Таблица 2. Соотношение показателей IQ, изменений ЭЭГ у детей и подростков с эпилепсией

Анализируя эффекты противоэпилептической терапии, было отмечено, что при приеме топирамата, карбамазепина наблюдаются снижение беглости речи, ухудшение настроения и показателей лабиринтного теста, в то время как на приеме леветирацетама и ламотриджина, вальпроевой кислоты не отмечалось ухудшения когнитивных функций.

При первичном обследовании преимущественно была зарегистрирована эпилептическая активность во время сна в виде билатерально синхронных вспышек, занимающая >85% ЭЭГ сна (см. рисунок).

ЭЭГ сна пациента до начала лечения.

Клиническое и психологическое обследование 86 пациентов с эпилепсией в динамике при применении препарата Кортексин выявило у 89% пациентов хороший клинический эффект в виде нормализации физиологических ритмов ЭЭГ, их зонального распределения и улучшения структуры физиологического сна, а также исчезновения или снижения процента интериктальной эпилептиформной активности.

Корреляции нарушения когнитивных функций с длительностью заболевания в нашем исследовании не было установлено.

На фоне лечения Кортексином у 83 (95%) пациентов рецидива эпилептических приступов не отмечалось, однако у 3 (5%) пациентов произошло учащение приступов. Это были 2 пациента с фармакорезистентной формой эпилепсии и пациент, у которого было зафиксировано нарушение режима приема противоэпилептического препарата.

Почти у ¹/₂ пациентов после лечения Кортексином улучшились показатели памяти и внимания, а также отмечена положительная динамика психомоторного и речевого развития. Через 3 мес после курса Кортексина у пациентов, обследованных с использованием детского теста EpiTrack, сохранялись достигнутые улучшения рабочей памяти и моторной скорости.

В настоящем исследовании у 29 пациентов со структурной эпилепсией применение Кортексина также было эффективным и безопасным. Ни в одном случае не произошло учащения эпилептических приступов.

Таким образом, при применении полипептидного препарата Кортексин на фоне эффективной противоэпилептической терапии у детей и подростков, страдающих эпилепсией, отмечено улучшение когнитивных функций и электроэнцефалограммы без учащения эпилептических приступов у большинства пациентов. Важно подчеркнуть, что первоочередное значение имеет своевременно подобранная адекватная противоэпилептическая терапия, так как приступы сопровождаются значительным снижением когнитивных функций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.