Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), или синдром Стила—Ричардсона—Ольшевского, — это нейродегенеративное заболеване, характеристика которого включает сочетание прогрессирующего акинетико-ригидного синдрома, постуральной неустойчивости с частыми падениями, надъядерной офтальмоплегией, псевдобульбарным синдромом и деменцией лобного типа [1, 2]. ПНП как синдром был впервые описан J. Steele и соавт. в 1963 г. в Торонто [3, 4]. После описания нового клинического наблюдения последовали многочисленные сообщения о случаях со всего мира [5]. В России (СССР) первое описание ПНП было представлено в 1980 г. клиникой нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова на примере 2 пациентов, проходивших лечение в условиях данного лечебного учреждения [2]. Распространенность ПНП составляет от 5,8 до 6,5 на 100 000 населения [6—8]. По данным исследований, ежегодная заболеваемость ПНП увеличивается с возрастом с 1,7 случаев на 100 000 населения в возрасте от 50 до 59 лет и до 14,7 на 100 000 населения в возрасте от 80 до 89 лет [9]. Гендерных различий при ПНП не наблюдается [10, 11].

ПНП относится к группе 4R-таупатий с избыточным накоплением изоформы гиперфосфорилированного тау-белка с 4 повторами в доменах микротрубочек нейронов и глиоцитов с образованием в них патологических внутриклеточных включений — нейрофибриллярных клубков и нейропилевых нитей [12]. Область поражения при ПНП затрагивает мост, черное вещество, субталамическое ядро, бледный шар, а также неокортекс [13]. До 2017 г. в диагностике ПНП использовались клинические критерии Национального института неврологических расстройств и инсульта, а также общества по изучению ПНП [14]. Международное общество по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам совместно с группой ученых по изучению ПНП в 2017 г. опубликовали новые критерии диагностики ПНП [15], включающие спектр клинических фенотипов, связанный с ПНП. Согласно новым диагностическим критериям, диагноз ПНП выставляется при развитии заболевания в возрасте 40 лет и старше, сопровождающегося глазодвигательными нарушениями, постуральной неустойчивостью, акинезией и когнитивными нарушениями, также заболевание имеет прогрессирующее течение. Необходимо отметить, что, помимо пареза вертикального взора и замедления вертикальных саккад, одним из характерных для ПНП симптомов является апраксия открывания глаз. Самостоятельные клинические формы с учетом фенотипического полиморфизма ПНП включают классический вариант (синдром Ричардсона), паркинсонический тип, прогрессирующее застывание при ходьбе, кортикобазальный синдром с преобладанием лобной симптоматики и речевыми нарушениями. В отдельные варианты ПНП также выделены фенотипы с превалированием глазодвигательных нарушений и постуральной неустойчивостью (табл. 1) [16].

Таблица 1. Клинические фенотипы ПНП

Дифференциальную диагностику ПНП проводят с БП (табл. 2), кортикобазальной ганглионарной дегенерацией, мультисистемной атрофией паркинсонического типа и болезнью Пика. Схожие симптомы могут быть при сосудистых заболеваниях ствола головного мозга, объемных образованиях в области среднего мозга, болезни Уиппла, митохондриальных миопатиях, болезни Вильсона и болезни Ниманна—Пика у взрослых. При развитии бульбарной симптоматики необходимо исключить миастению и боковой амиотрофический склероз [17, 18].

Таблица 2. Клинические особенности болезни Паркинсона (БП) и ПНП

Нейровизуализационные изменения в постановке диагноза ПНП

Нейровизуализационные исследования, такие как МРТ, функциональная МРТ головного мозга, не являются полностью специфическими для ПНП. Однако при оценке МРТ-снимков пациентов с ПНП можно выделить некоторые особенности: 1) атрофия среднего мозга: уменьшенное соотношение площадей в сагиттальной плоскости по средней линии до 0,12 (в норме ~0,24) [19]; 2) признак «колибри», также известный как признак «пингвина» — сплющенный или вогнутый контур верхней части среднего мозга, который должен быть выпуклым вверх [20, 21]; 3) симптом Микки Мауса на аксиальных срезах МРТ в виде атрофии среднего мозга — уменьшение переднезаднего срединного диаметра среднего мозга на уровне верхних двухолмий при осевой визуализации от межножковой ямки до междвухолмной бороздки: <12 мм) [21, 22]; 4) признак «утренней славы»: потеря латерально-выпуклого края сегмента среднего мозга [23]. В T2-взвешенном изображении характерны диффузные высокосигнальные поражения: в покрышках мозга, крыше среднего мозга, нижнем оливарном ядре. По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием фтородезоксиглюкозы, фронто-подкорковый гипометаболизм является типичным признаком ПНП. Метод однофотонной эмиссионной КТ с использованием меченых радиоактивных изотопов для молекулярной визуализации метаболических процессов (Датскан) показывает снижение поглощения радиофармацевтического препарата в зоне полосатого тела. Это исследование позволяет отличить ПНП от таких заболеваний, как нормотензивная гидроцефалия и цереброваскулярные заболевания [24]. Однако исследование с Датсканом не может помочь в дифференциальной диагностике БП от ПНП, так как при обоих заболеваниях фиксируется пониженное поглощение радиофармвещества в стриатуме. В настоящее время ПЭТ-визуализация с использованием тау-лиганда является перспективным нейровизуализационным инструментом для диагностики ПНП [25].

Тактика ведения пациентов с ПНП основывается на принципе мультидисциплинарной бригады, в которую вовлечены как неврологи, так и врачи смежных специальностей: логопеды, реабилитологи, физиотерапевты, клинические фармакологи и т.д. Медикаментозное лечение при ПНП является симптоматическим. При двигательных нарушениях, связанных с экстрапирамидными нарушениями, применяют препараты леводопы в сочетании с ингибитором дофа-декарбоксилазы (например, карбидопа), которые эффективны при паркинсоническом фенотипе ПНП (ПНП-П). В остальных случаях эффективность леводопы низкая. Однако, учитывая ограниченные терапевтические возможности, леводопу применяют в дозах до 1000 мг/сут. Ученые из университета Оттавы C. Barclay и A. Lang [26] изучили документы и видеозаписи всех пациентов с ПНП с 1983 по 1993 г., учитывая дистонические симптомы. Из 83 случаев у 38 зафиксированы дистонические проявления: 20 (24%) пациентов страдали блефароспазмом (один случай спровоцирован леводопой), 22 (27%) — дистонией в конечностях (один случай был вызван противоэпилептической терапией, второй — приемом леводопы), 14 (17%) — аксиальной дистонией, один — оромандибулярной дистонией, вызванной приемом леводопы, а у 2 — наблюдались краниальные дистонии. В своем наблюдении авторы также описывают 6 пациентов, у которых дистония в конечностях проявилась одним из первых симптомов заболевания, что затруднило диагностику корково-базальной ганглионарной дегенерации. Таким образом, при возникновении у пациентов с ПНП дистонии дозировку дофаминергических препаратов следует уменьшить или отменить, чтобы исключить возможность побочного действия препарата. Считается, что этиология леводопа-индуцированной дистонии по механизму развития схожа с таковой при паркинсонизме, сочетание же ее с оромандибулярной дистонией связано с особенностью многоуровневого поражения нигростриальной и стриопалидарной систем и процессов нейропластичности в них при ПНП. В лечении фокальной дистонии при ПНП, включая апраксию открытия века, можно использовать инъекции ботулинического токсина [27]. Описан опыт лечения пациентов с ПНП с использованием глубокой стимуляции головного мозга (ГСГМ). В рандомизированном контролируемом исследовании с односторонней глубокой стимуляцией ножкомостового ядра покрышки головного мозга приняли участие 8 больных с ПНП Ричардсона (ПНП-Р) и отметили улучшение постуральных функций, однако при сравнении результатов через 6 и 12 мес в режиме стимуляции ВКЛ и ВЫКЛ метод не показал эффективности [28]. ГСГМ в настоящее время не рекомендуется в лечении ПНП [27].

Согласно опубликованным исследованиям, в лечении когнитивных нарушений у пациентов с ПНП применяли ингибиторы холинэстеразы, которые улучшали когнитивные функции, однако было замечено, что у данной группы пациентов быстрее прогрессировали двигательные нарушения [28]. Необходимо отметить, что пациенты с ПНП могут страдать психоэмоциональными нарушениями, например депрессией, которая также требует применения специфической терапии, однако в литературе не было найдено конкретных рекомендаций по применению антидепрессантов при ПНП. В связи с чем можно индивидуально рассмотреть назначение антидепрессантов и рекомендовать занятие с психотерапевтом как альтернативный метод помощи пациенту.

Согласно исследованиям, физиотерапевтические реабилитационные методики уже доказали свою эффективность в лечении БП, у пациентов, страдающих ПНП, это еще предстоит выяснить, однако уже сегодня есть наблюдения, в которых отмечают положительный эффект комплексного реабилитационного лечения пациентов с ПНП [29]. В одной из работ, в которой исследовалась эффективность логопедической терапии по протоколу LSVT Ли Сильвермана у пациентов с БП и ПНП, было высказано предположение о потенциальной пользе логопедических методов лечения. По результатам исследования, увеличение максимальной продолжительности фонации и громкости голоса при чтении были одинаковыми в обеих группах, однако улучшение качества голоса и артикуляции были более значимыми в группе пациентов с БП по сравнению с группой ПНП [30]. Во избежание аспирации во время приема пищи необходимо составить специальную диету для пациента, а при развитии дисфагии рассмотреть вопрос наложения гастростомы, учитывая когнитивные нарушения.

Пациенты с ПНП страдают нарушениями координации и ходьбы, в связи с чем обучение методикам по поддержанию равновесия, а также «обучению падений» может минимизировать вероятность получения травмы. Для безопасного передвижения необходимо использование средств опоры: тростей, ходунков, при выраженных нарушениях ходьбы — инвалидной коляски.

Прогрессирование заболевания при ПНП обычно происходит довольно быстро [31]. Большинство пациентов становятся уход-зависимыми в течение 3—4 лет после дебюта заболевания, значительно снижается качество их жизни, в связи с чем важно вовремя организовать паллиативную помощь. Летальный исход в среднем наступает через 6—9 лет после постановки диагноза, однако продолжительность жизни при ПНП с акинезией и застываниями составляет около 11 лет [32—35].

В систематическом обзоре и метаанализе 2017 г. предиктором более короткой выживаемости был фенотип ПНП-Р по сравнению с фенотипом ПНП-П, при котором наблюдалось раннее начало постуральных нарушений с частыми падениями и нарушением когнитивных функций [36]. Ранний дебют дисфагии, которая наблюдается в фенотипах как ПНП-Р, так и ПНП-П, также был предиктором более короткой выживаемости.

Клинический случай

Пациентка И., 79 лет, поступила на лечение в неврологическое отделение клиники Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ) по направлению участкового невролога. При поступлении жалобы на частые падения преимущественно назад. Пациентка не может опустить взгляд вниз, чтобы прочесть записи, посмотреть в тарелку при приеме пищи, в связи с чем во время еды часто проливает жидкую пищу, замедленность движений, снижение памяти на недавние события, нарушение концентрации внимания, дополнительные движения рта с прикусом внутренних поверхностей щек, боли в шее, бессонница, которую пациентка объясняет сложностью найти удобное положение в кровати. Со слов родственников, около 3 мес они наблюдают, что пациентка часто заходит в туалетную комнату — до 20 раз в день, но при этом может не совершать в ней каких-либо действий. Пациентка объясняет свой поступок как «захотела в туалет, но приду еще раз позже». При этом нарушений функций тазовых органов не отмечается. Считает, что заболела год назад (в 78 лет), когда впервые стала отмечать нарушение координации в виде шаткости при ходьбе, неустойчивости и падений, далее присоединилась скованность движений. Оценка двигательных функций по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона составила 58 баллов. Пациентке был выставлен диагноз «болезнь Паркинсона» и назначен противопаркинсонический препарат (леводопа+карбидопа 250/25 мг) по 1 таблетке 3 раза в сутки, однако эффект от препарата ощутила только в 1-й месяц приема, в виде некоторого уменьшения брадикинезии, снижения тонуса в конечностях, улучшения походки. В ходе наблюдения и лечения участковый невролог увеличил дозу препарата до 6 приемов в сутки, но значимого эффекта более не отмечалось. В 2019 г. у пациентки участились падения назад и вперед, появились дополнительные движения рта с прикусом щек. Родственники отметили изменение мимики — «суровое» выражение лица, нарушения памяти, поведенческие расстройства, бессонницу. После проведения неврологического осмотра пациентка была направлена на стационарное обследование и лечение в клинику БГМУ.

Наследственный анамнез проследить не удалось, так как пациентка росла в детском доме, однако у нее есть родная сестра, у которой не зафиксировано неврологических нарушений. Объективное исследование: пациентка нормального питания (индекс массы тела 21,1 кг/м²), рост 154 см, пропорциональное соотношение частей тела.

Неврологический статус: паралич взора, выражение лица пациентки с фиксированным взглядом вперед, приподнятыми бровями и нахмуренным лбом, положительный вестибулярный глазной рефлекс, положительные рефлексы орального автоматизма (Маринеску—Радовичи, хоботковый рефлекс), речь замедленная, «рычащая» дизартрия, мышечный тонус повышен по пластическому типу с двух сторон, преимущественно проксимально, олигобрадикинезия в конечностях. Умеренная пирамидная недостаточность с гиперрефлексией. Координаторные пробы выполняет с промахиванием с двух сторон. В пробе Ромберга неустойчива. Походка: брадибазия, постуральная неустойчивость с частыми падениями назад и вперед. Оромандибулярный гиперкинез. Ортостатическая проба отрицательная. Для исследования когнитивной сферы использованы нейропсихологические тесты: краткая шкала психического статуса — 24 балла, батарея тестов на лобную дисфункцию —7 баллов, Монреальская когнитивная шкала — 22 балла. При проведении нейропсихологического исследования выявлена умеренная степень деменции лобного типа.

Медперсоналом и родственниками зафиксировано повторяющееся поведение (пациентка так же, как и дома, ходила в туалетную комнату до 20 раз в день).

Проведенные стандартные клинико-лабораторные исследования соответствовали референтным значениям с учетом возраста пациентки.

МРТ-исследование проведено на магнитно-резонансном томографе «Siemens» с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл, с получением стандартных Т1- и Т2-взвешенных изображений (Т1-ВИ, Т2-ВИ) в фронтальной, аксиальной и сагиттальной плоскостях, с последующей оценкой визуальных изменений головного мозга (см. рисунок). Выявлены признаки атрофии среднего мозга с симптомами колибри в сагиттальной (см. рисунок, а) и Микки Мауса в аксиальной плоскостях (см. рисунок, б).

МРТ головного мозга 79-летней пациентки с ПНП.

а — Т1-взвешенное изображение, сагиттальная плоскость. Атрофия среднего мозга, сохранение объема моста и атрофия крыши среднего мозга. Симптом клюва колибри; б — Т2-взвешенное изображение на аксиальном срезе на уровне среднего мозга. Атрофия среднего мозга с формированием симптома Микки Мауса.

Учитывая прогрессирование заболевания в течение года, с постуральными нарушениями, акинетико-ригидным синдромом, параличом взора, дизартрией, умеренным когнитивным нарушением, стереотипными поведенческими нарушениями, данные МРТ головного мозга (атрофия среднего мозга), а также недавно возникший оромандибулярный гиперкинез на фоне приема противопаркинсонического препарата, выставлен диагноз «ПНП с леводопа-индуцированной дискинезией в виде оромандибулярного гиперкинеза».

Пациентке был отменен противопаркинсонический препарат, в результате чего дискинезия уменьшилась, через 2 нед и более не наблюдалась.

Пациентка дала информированное согласие на публикацию полученных результатов ее обследований и демонстрацию данных в печати.

Таким образом, ПНП является гетерогенным заболеванием с разнообразными клиническими фенотипами, диагностические критерии которых представлены Международным обществом по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам в 2017 г. и являются основным руководством для практического врача. Однако атипичные проявления ПНП могут усложнить диагностику данного заболевания. Представленный клинический случай интересен сочетанием ПНП с леводопа-индуцированной дискинезией. К сожалению, на сегодняшний день нет патогенетического лечения ПНП, однако создание безопасной среды, персонифицированный подход и выбор оптимальной тактики ведения пациента в составе мультидисциплинарной бригады способствуют поддержанию качества жизни и его безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.