Болезнь Паркинсона (БП) — медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с накоплением альфа-синуклеина и формированием интранейрональных телец Леви, двигательными расстройствами в виде гипокинезии, ригидности мышц, тремора покоя и постуральных нарушений [1]. БП значительно ограничивает повседневную активность пациентов, снижает качество жизни, а на поздних стадиях резко снижает социальную адаптацию больного в целом [2].

Цель исследования — разработать и внедрить в практическое здравоохранение тактику дифференцированного комплексного (медикаментозного в сочетании с хирургическим) лечения быстропрогрессирующей и ассоциированной с дискинезиями форм БП с учетом выраженности атрофических изменений головного мозга.

Материал и методы

В настоящее исследование нами были включены 40 пациентов с БП, ассоциированной с дискинезиями и моторными флюктуациями (АДФ).

Критериями включения в исследование были длительность заболевания не менее 5 лет, отчетливый клинический ответ на препараты леводопы, наличие дискинезий и/или флюктуаций, наличие формы БП с превалированием в клинической картине тремора и/или ригидности. Выраженные депрессивные расстройства являлись критерием невключения (тяжелая и очень тяжелая депрессия >30 баллов по шкале Бека).

Диагноз БП устанавливался на основании клинико-диагностических критериев W. Gibb и A. Lees [3], а также A. Hughes и соавт. [4]. Состояние каждого пациента оценивалось по шкале Хен и Яра [5], Унифицированной шкале проявлений болезни Паркинсона (УШПБП) [6], опроснику качества жизни PDQ-39 [7], шкале депрессии Бека [8].

Части пациентов проводилась комплексная терапия (хирургическое и медикаментозное лечение) (исследуемая группа (АДФ(и)), n=23), части — только медикаментозное лечение (группа сравнения (АДФ(с)), n=17). Всем пациентам было предложено комплексное лечение, однако часть из них по разным причинам от такового отказались. Из них была сформирована группа АДФ(с). Средний возраст пациентов АДФ(и) составил 59,1±7 лет, АДФ(с) — 58,2±6 лет. Женщин было в АДФ(и) 47%, мужчин — 53%, в АДФ(с) — 41 и 59% соответственно. Группы АДФ(и) и АДФ(с) были сравнены по значениям описательных статистик (среднее, мода, медиана, минимальные, максимальные значения, стандартное отклонение) для всех исследуемых критериев (шкала Хен и Яра, УШПБП, шкала депрессии Бека, PDQ-39, значения предлагаемых индексов атрофии). Значимых отличий получено не было.

Хирургическая компонента лечения была представлена стереотаксической деструкцией одной из стандартных анатомических мишеней, используемых в лечении БП (субталамическое ядро, вентропромежуточное ядро таламуса, внутренний членик бледного шара). Выбор мишени осуществлялся также по стандартной общепринятой методике и зависел от превалирующих симптомов заболевания. Оценка результатов лечения и динамики состояния каждого из пациентов проводилась через 3, 6, 12, 18 мес.

В ходе исследования группа АДФ(и) по результатам клинических наблюдений была разделена на две подгруппы: АДФ(и)-1 (хороший и отличный результаты комплексного лечения, сохранявшиеся на протяжении всего исследования) и АДФ(и)-2 (удовлетворительный и/или кратковременный результаты).

Каждому пациенту перед началом исследования была проведена (1,5 Тл) МРТ головного мозга в Т1-изотропном и Т2-режимах с толщиной срезов 1 мм. Данные МРТ были оценены по 3 предлагаемым нами индексам атрофии (AI-1, AI-2, AI-3).

AI-1 = FCVL + FCVR + CSASL + CSASR / D, (1)

где AI-1 — индекс атрофии-1; FCV — ширина переднего рога бокового желудочка на уровне верхней границы скорлупы и середины переднезаднего размера головки хвостатого ядра (L и R — слева и справа); CSAS — ширина конвекситального субарахноидального пространства на уровне измерения FCV (переднезаднем и верхненижнем) (L и R — слева и справа); D — битемпоральный диаметр черепа между внутренними кортикальными пластинками на уровне измерения FCV.

AI-2 = ThV + CSASL+CSASR + SFL+SFR / D, (2)

где AI-2 — индекс атрофии-2; ThV — ширина III желудочка на уровне середины межкомиссуральной линии; CSAS — ширина конвекситального субарахноидального пространства на уровне измерения ThV (L и R — слева и справа); SF — Сильвиева щель; D — битемпоральный диаметр черепа между внутренними кортикальными пластинками на уровне измерения ThV.

AI-3=CSASR+CSASL/FlR+FlL, (3)

где AI-3 — индекс атрофии-3; Fl — расстояние от передней границы переднего рога бокового желудочка до внутренней кортикальной пластинки лобной кости на уровне верхней границы скорлупы (L и R — слева и справа); CSAS — ширина конвекситального субарахноидального пространства на уровне измерения Fl (верхненижнем, латеральном) (L и R — слева и справа).

Исследование было одобрено на заседании комитета по этике научных исследований при ИГМАПО — филиале РМАНПО в 2014 г., протокол №9. От каждого пациента было получено добровольное информированное согласие на проведение обследования и лечения, обработку статистических данных с соблюдением врачебной тайны.

Для обработки всех статистических данных использовали программный пакет Statistica 10. Использовали непараметрический критерий Вилкоксона для двух зависимых выборок. Для оценки динамики в состоянии пациентов использовали функции дискриминантного анализа, квадраты расстояния Махаланобиса.

Результаты и обсуждение

Первые результаты оценивались через 3 мес после стереотаксического вмешательства. В АДФ(с) за это время значимых отличий по большинству признаков не было, тогда как в АДФ(и) было отмечено статистически значимое улучшение состояния пациентов (p<0,05). Изменения преимущественно касались, как и предполагалось, двигательных симптомов — по блоку УШПБП-III оценка стала меньше на 4—17 баллов, в среднем на 9,3 балла. По блоку УШПБП-II — на 3—9 баллов (в среднем 4,1). Также значимо отличалось состояние пациентов в АДФ(и) по шкале PDQ-39: на 6—10 баллов.

Оценивая квадраты расстояния Махаланобиса, обнаружили, что максимальными в исследуемых группах они были, как и предполагалось, между показателями исходно и через 3 мес, поскольку включение в комплексное лечение инвазивных методик воздействия на базальные ядра позволяет одномоментно и значимо уменьшить выраженность двигательных симптомов БП. Последующие осмотры пациентов в группе АДФ(и) через 6, 12, 18 мес позволили выделить тех, у кого динамики в состоянии практически не было, достигнутый эффект лечения сохранялся (15 пациентов, АДФ(и)-1), и тех, у кого отмечалось нарастание симптоматики уже через полгода (8 пациентов, АДФ(и)-2). Квадраты расстояния Махаланобиса в АДФ(и)-1 практически не менялись, оставаясь минимальными. Для группы же АДФ(и)-2 они начинали увеличиваться уже через 6 мес, что говорило о нарастании симптомов заболевания.

При анализе матрицы классификации было отмечено, что перераспределение пациентов между предсказанными и наблюдаемыми классами всегда соответствовало группам, сформированным на основе клинических данных (АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2), за исключением 1 случая. Это, на наш взгляд, косвенно подтверждает, что наблюдаемые тенденции в изменении клинического статуса пациентов в группах АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2 являются действительно отличными друг от друга.

Общая тенденция для АДФ(с), где проводилась только медикаментозная коррекция, включала неуклонное прогрессирование заболевания, ухудшение состояния пациента в течение всего срока наблюдения. Эта тенденция также подтверждена нами при помощи дискриминантного анализа.

Кроме этого, мы провели оценку динамики выраженности дискинезий и флюктуаций. Для этой цели также проанализировали квадраты расстояния Махаланобиса, но уже в блоке УШПБП-IV. При этом на фоне снижения дозировки леводопасодержащих препаратов ожидаемо снизился и уровень дискинезий. Максимальными квадраты расстояния были между инициальным осмотром и через 3 мес. В группе АДФ(и)-1 данный эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения, между осмотрами значимых отличий данного показателя отмечено не было, что также подтверждалось величиной квадратов расстояния Махаланобиса. Средний балл в блоке УШПБП-IV до стереотаксического вмешательства был 19,4, при осмотрах через 3—18 мес показатель оставался в пределах 16,1—16,85. Данные различия до и после инвазивного вмешательства на базальных ядрах оказались статистически значимыми (p<0,05). В группе АДФ(и)-2, начиная с 6 мес, отмечалось статистически значимое нарастание выраженности дискинезий. Для АДФ(с) статистически значимых отличий по данному блоку за период наблюдения выявлено не было.

Всем пациентам предлагалось оценить качество жизни до включения в исследование и в течение всего срока наблюдения с использованием опросника PDQ-39. С помощью того же математического аппарата было установлено, что наибольшие отличия — между результатами инициального осмотра и через 3 мес. Так, средний балл для группы АДФ(и) непосредственно до операции был 94,8, через 3 мес — 83,6, различия были статистически достоверны (p<0,05). В группе АДФ(и)-1 значения колебались минимально. В то время как в группе АДФ(и)-2 отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения интенсивности симптомов и, как следствие, снижение качества жизни (в среднем до 86,2 балла). В АДФ(с) отмечалась статистически незначимая тенденция к ухудшению качества жизни, снижению двигательной активности пациентов.

Также нами был проведен ROC-анализ для групп АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2 для всех исследуемых критериев. Анализированы результаты исходно, через 3 и 18 мес. Так, при анализе полученных ROC-кривых в группе АДФ(и)-1 при сравнении результатов исходно и через 3 мес выяснили, что УШПБП-II и УШПБП-III, шкала PDQ-39 обладали наибольшей специфичностью и чувствительностью. Интервал AUC всегда оказывался >0,8, что позволяло оценивать качество модели как очень хорошее или отличное. Другими словами, с клинической точки зрения балльная оценка состояния пациента по вышеупомянутым критериям действительно значимо отлична исходно и через 3 мес (p<0,001). УШПБП-I и УШПБП-IV показывали результаты несколько хуже: интервал AUC был в пределах 0,6—0,7 при p от 0,007—0,236, что можно трактовать как среднее или неудовлетворительное качество модели, т.е. клинически пациенты по этим признакам действительно значимо не различались. При проведении в группе АДФ(и)-1 таких вычислений для осмотров через 3 и 18 мес все критерии оценки не дали удовлетворительных результатов, интервал AUC был в пределах 0,5—0,6, ни по одному из признаков нельзя было с достаточным уровнем чувствительности и специфичности разделить эти данные (3 и 18 мес). С точки зрения клинической оценки это говорит о том, что за время наблюдения состояние пациентов значимо не изменилось.

Проанализированы ROC-кривые и в группе АДФ(и)-2. Исходно и через 3 мес результаты оказались близкими к таковым в группе АДФ(и)-1. Но при оценке результатов через 3 и 18 мес было обнаружено, что интервал AUC для УШПБП-II и УШПБП-III, шкалы PDQ-39 находится в пределах 0,7—0,9 при p<0,001. Таким образом, по данным критериям с высокой чувствительностью и специфичностью можно разделить анализируемые группы. Экстраполируя полученные результаты на изменения в клиническом статусе больных, можно сделать вывод, что их состояние значимо изменилось, но в данном случае в худшую сторону. По прошествии 1,5 лет выраженность симптомов, уменьшившаяся после операции, вновь возросла.

Для того, чтобы доказать, что группы АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2 действительно различны, а пациенты имеют действительно разный характер течения заболевания после инвазивного воздействия на базальные ядра, были построены ROC-кривые для двух разностей: 1) результат осмотра в баллах по всем признакам через 3 мес вычитался из аналогичного результата при инициальном осмотре (для групп АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2); 2) результат осмотра по всем признакам через 18 мес вычитался из результата через 3 мес (также для групп АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2). В первом случае модель оказалась ожидаемо неинформативной, так как пациенты и в АДФ(и)-1, и в АДФ(и)-2 имели сразу после операции близкие, хорошие или отличные, результаты. А во втором случае для критериев УШПБП-II, УШПБП-III и PDQ-39 качество модели оказалось очень хорошим (AUX в пределах 0,8—0,9): интервал AUX =0,882 при специфичности =86,7, чувствительности =80,0, p<0,001. Таким образом, динамика состояния пациентов за период наблюдения в группах АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2 действительно значимо различается.

Нами были проанализированы индексы атрофии (IA1, IA2, IA3) у всех пациентов в группах АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2 с целью создания модели пациента для оценки прогноза комплексного лечения. В результате наибольшая чувствительность и специфичность оказались у IA1: 83,1 и 86,2 соответственно при p<0,007, площадь AUX 0,839, для IA2 аналогичные показатели были: 76,1 и 81,2 соответственно при p<0,05, площадь AUX 0,784, для IA3 — 69,1 и 78,2 соответственно при p<0,007. Таким образом, данные индексы атрофии действительно позволяют с высокой точностью отнести пациента либо к группе АДФ(и)-1 и получить отличный или хороший результат комплексной терапии, либо к группе АДФ(и)-2, где целесообразность включения в комплексное лечение инвазивных методик сомнительна.

Далее был определен так называемый порог отсечения, т.е. то значение IA, которое является пограничным для АДФ(и)-1 и АДФ(и)-2 с оптимальным соотношением чувствительность/специфичность. Для IA-1 — это точка ROC-кривой, соответствующая значению 0,151, для IA-2 — 0,119, для IA-3 — 0,61.

Значения всех IA в группах АДФ(и) и АДФ(с) были сравнены и проанализированы в отношении значимости их отличий с использованием непараметрического U-критерия для сравнения двух независимых выборок Манна—Уитни. Средние значения для АДФ(и) оказались 0,161; 0,118; 0,069, для АДФ(с) — 0,156; 0,125; 0,072. Значимых отличий между этими группами ни по одному из IA выявлено не было (p>0,05). Влияние каждого из них на результаты лечения в АДФ(и) и АДФ(с) оценивались с использованием многофакторного регрессионного анализа. Были получены множественные коэффициенты корреляции в пределах 0,911—0,943 в АДФ(и), что говорит о тесной линейной зависимости между факторами влияния и откликом (разница, оцененная в баллах, по блокам УШПБП-II, УШПБП-III и PDQ-39 исходно и через 3 мес). Схожие коэффициенты были получены для отклика при оценке состояния пациентов через 6, 12, 18 мес. В АДФ(с) при аналогичном анализе коэффициенты были в пределах 0,331—0,423, что говорит о низкой и средней зависимости клинических проявлений после проведенного консервативного лечения от предложенных IA. Коэффициент детерминации оказался в пределах 0,751—0,913, что указывает на высокую степень соответствия регрессионной модели эмпирическим данным. Для всех трех коэффициентов были получены значения (0,501; 0,485; 0,297), позволяющие судить о том, что они являются значимыми для оценки состояния пациента после лечения в АДФ(и) (p<0,05 во всех случаях).

Также нами был проведен множественный регрессионный анализ для того, чтобы оценить, насколько значимо влияние каждого из IA на прогноз динамики в состоянии больного после инвазивного воздействия на базальные ядра головного мозга. Так, для УШПБП-II значимыми оказались IA1 (p=0,01) и IA2 (p=0,009), для УШПБП-III — IA1 (p=0,04) и IA3 (p=0,02), для PDQ-39 — IA1 (p=0,007) и IA3 (p=0,03). По остальным критериям значимой динамики в клиническом статусе пациентов не было. Значения множественного коэффициента корреляции в среднем было 0,9, что говорит о значительной линейной зависимости между факторами влияния (IA1,IA2,IA3) и откликом (результаты оценки по соответствующим шкалам).

Анализируя состояние пациентов исходно, через 3, 6, 12, 18 мес по шкале депрессии Бека, мы не нашли статистически значимого улучшения или ухудшения ни в одной из групп. Как правило, в первые дни после проведения инвазивного вмешательства у части пациентов наблюдалось некоторое улучшение настроения, связанное со значительным снижением интенсивности основных двигательных симптомов. При каждом последующем осмотре складывалось впечатление об уменьшении уровня депрессии, однако статистически значимых изменений зарегистрировано не было.

Всем пациентам было продолжено назначение лекарственных препаратов, при этом в АДФ(и) удалось кратно снизить суточную дозу леводопасодержащих препаратов. В АДФ(с) дозировка в течение 18 мес, как правильно, неуклонно увеличивалась. Так, средняя суточная доза леводопасодержащих препаратов в пересчете на L-ДОФА в АДФ(и) составила 950±91 мг/сут. Максимум был у 2 пациентов — 1500 мг/сут, минимум — 625 мг/сут — у 3 пациентов.

Распределение больных в зависимости от принимаемого препарата было примерно равным. Во всех случаях это были комбинированные леводопасодержащие препараты, доступные в аптечной сети. В 7 случаях из 23 это был наком (леводопа 250 мг, 25 мг ингибитора ДОФА-декарбоклсилазы (ИДДК)), в 8 случаях — мадопар 250 (200 мг деводопы, 50 мг ИДДК), в 8 случаях — синдопа (250 мг леводопы и 25 мг ИДДК). Достоверно значимой разницы в степени снижения дозировки после оперативного лечения в зависимости от наименования конкретного препарата нами получено не было (p>0,05). Так, удалось снизить дозировку с 1500 до 500 мг/сут у 2 пациентов, с 875 до 500 мг/сут у 4, с 875 до 375 мг/сут у 4, с 750 до 375 мг/сут у 8, с 625 до 375 мг/сут у 4, с 625 до 500 мг/сут у 1.

Заключение

Предлагаемые IA позволяют достаточно точно прогнозировать результат комплексного лечения у пациентов, страдающих АДФ БП, при включении инвазивных методик. Наиболее информативным является использование всех трех предложенных индексов одновременно. Данные IA не являются информативными с точки зрения прогноза для пациентов, которым проводится только консервативная терапия. С учетом предложенных IA вещества головного мозга части пациентов с АДФ БП может быть обоснованно предложено миниинвазивное стереотаксическое вмешательство в дополнение к консервативной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.